만성 코로나19증후군 = COVID-19 장기 후유증(long COVID)이란?

정의[!^1][!^2][!^3][!^4]

코로나19 발병 후 3개월 이상 증상 및 징후가 지속되며 다른 진단으로 설명되지 않는 상태이다.

동의어: “Post COVID syndrome", "post-COVID condition", "long-term COVID", "Long COVID", “Long Haulers”
전 세계적으로 통일된 정의는 존재하지 않음
- COVID-19로부터 회복된 후 기존증상 혹은 새로운 증상이 수 주 내지 수개월 이상 지속되는 경우
- COVID-19 이후 12주 이상 지속되나 COVID-19 이외 다른 진단명으로 설명되지 않는 증상과 징후

COVID-19 감염 후 대부분의 환자는 정상 생활이 가능하지만, 급성기에서 회복 이후 몇 주 혹은 몇 개월까지 어떤 증상이 지속되기도 함
지속되는 증상뿐 아니라 새롭게 나타난 발병 후기 후유증, 증상이나 상태의 변화 등도 COVID-19의 장기 후유증으로 불리고 있음. 모든 장기에 영향을 줄 수 있음

잠깐만! Acute COVID

COVID Symptom Study group는 Acute COVID의 증상을 6가지 clusters로 묶어 제시

“Flu-like” with no fever: headache, loss of smell, muscle pains, cough, sore throat, chest pain, no fever
“Flu-like” with fever: headache, loss of smell, cough, sore throat, hoarseness, fever, loss of appetite
Gastrointestinal: headache, loss of smell, loss of appetite, diarrhea, sore throat, chest pain, no cough
Severe level one, fatigue: headache, loss of smell, cough, fever, hoarseness, chest pain, fatigue
Severe level two, confusion: headache, loss of smell, loss of appetite, cough, fever, hoarseness, sore throat, chest pain, fatigue, confusion, muscle pain
Severe level three, abdominal and respiratory: headache, loss of smell, loss of appetite, cough, fever, hoarseness, sore throat, chest pain, fatigue, confusion, muscle pain, shortness of breath, diarrhea, abdominal pain

mild SARS-CoV-2 infection: 7-10일 이내 회복

severe/critical illness: 회복에 3-6주 정도 소요

만성 코로나19증후군의 진단 기준

만성 코로나19증후군은 코로나19 발병 이후 3개월 이상 지속되며 다른 대체 진단으로 설명되지 않는 증상과 징후를 나타내는 상태를 말한다. 세계보건기구(World Health Organization, WHO)[!^5]는 이를 post-COVID-19 condition으로 정의하며 증상이 최소 2개월 이상 지속되고 급성 감염 후 3개월 이상 이어지는 경우를 포함한다.

역학

발생률
- 입원 환자: 50~70%
- 비입원 환자: 10~30%
- 백신 접종자: 10~12%로 낮아진다.
연령: 6~50세 연령대의 비중이 가장 크다.
변이별 발생률: 오미크론 변이 감염에 비해 델타 변이 감염 후 발생률이 2배 이상 높았다.

COVID-19 250,351명 생존자를 포함한 57건을 체계적으로 분석한 연구
- 54%가 1개월 이내, 55%가 2-5개월 사이, 6개월 이상에서 54%가 최소 1번의 합병증 경험
- 관련된 가장 흔한 장기: 폐, 신경, 정신 건강장애 등

주요 위험인자: 여성, 고령, 비만, 흡연력, 기저 질환 등이다.
- 여성은 남성보다 발생 위험이 2배 높으며, 특히 신경정신병 증상 발생 가능성이 크다.
- 백신영향: 백신 접종은 위험을 줄이는 요인이다. 하지만 백신 접종을 완료한 사람도 코로나19에 반복 감염될 경우 위험이 증가한다.

병태생리[!^1][!^4][!^6]

만성 코로나19 증후군을 유발하는 병태생리 기전으로는 다음이 제시된다.
- 바이러스 지속 (Viral Persistence)
- 면역 이상 반응 (Immune Dysregulation)
- 장내 미생물 불균형 (Gut Microbiota Imbalance)
- 자가면역 (Autoimmunity)
- 신경전달 이상 (Neurological Dysfunction)

ACE2 receptors에 대한 영향

ACE 2(angiotensin-converting enzyme 2)를 공격하는 항체가 코로나19의 장기 후유증 ‘롱 코비드(long COVID)’를 일으킨다는 가설이 제시되어 있음
안지오텐신전환 효소(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) receptpr
- 신체의 다양한 위치에서 표현: 상피 세포, 위장 세포, 췌장 세포, 신장 세포 등
- Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)의 수용체로도 작용
- SARS-CoV-2는 ACE2를 매개로 하여 감염 발생
- SARS-CoV-2가 ACE2 receptor에 결합 → 바이러스의 spike 단백이 ACE2와 결합하여 표적 세포로 바이러스 유입 → 면역반응이 유발되어 ACE2 발현 항진 → 상피세포의 유전자적 변화에 의해 바이러스의 유입과 증식에 유리한 조건이 형성되고 T세포 자극. 이 중, IL-1β, IL-10, 및 IL-8은 중증 감염과 관련이 있는 것으로 보고되고 있음
ACE2의 과다 발현이 사이토카인 폭풍(cytokine storm)과 관련이 있을 것이라는 추측도 제기되고 있음
초기 연구: 내피세포가 ACE2를 과발현시켜 COVID-19 감염이 혈관 장벽에 변화를 가져와 응고상태에 영향을 미친다는 연구 존재
장기 후유증 환자에서도 비슷한 기전을 보여줌
사망자의 부검에서 활성화된 T세포가 발견되었고, 이는 자가 면역 질환과 비슷한 기전의 면역 체계 조절 장애가 또한 관련이 있을 수 있음을 시사

임상양상

증상 경과: 급성기 증상에서 회복되지 않고 지속되거나 급성기 이후 새로운 증상이 시작될 수 있다. 시간이 지나면서 변화하거나 재발할 수 있다.
주요 증상: 피로, 뇌안개(Brain Fog), 어지럼증, 심장 두근거림 등이며, 200여 가지 증상이 보고되었다.
장기 지속: 생존자의 약 49%가 감염 후 12개월 내 최소 하나 이상의 만성 증상을 경험하며, 국내에서도 비슷한 비율이 확인되었다.

증상에 따라 2가지 그룹으로 구분 가능[!^2]
1. People who has experienced some form of damage to lungs, heart, liver, kidneys or brain, which we do not know if permanent or if it will resolve over time. These organs may have affected their ability to work at their best
2. people who continue to experience debilitating symptoms such as exhaustion, fatigue, even after small or moderate exertion, “brain fog”, muscle and joint pain, chronic flulike symptoms, even if there is no direct evidence of organ damage, especially for lungs

Post COVID syndrome의 임상양상: 계통별[!^7]

Central nervous system	"Brain fog" Delirium Stroke Altered consciousness Polyneuropathy Headache Encephalitis Hyposmia	Psychosocial	Anxiety Depression PTSD Sleeping disturbance Chronic fatigue Panic disorder
Cardiovascular	Chest pain Myocardial inflammation CVD(예. MI, CHD) Cardiomyopathy Palpitation Arrhythmias	Pulmonary	Sore throat Dyspnea Chest pain Cough Lower exercise capacity Impaired diffusing capacity Fibrotic interstitial lung disease
Hematologic	Vessel inflammation Vessel damage Coagulopathy Microangiopathy DIC Lymphopenia Thrombocytopenia	Renal	AKI Hematuria Proteinuria
Gastrointestinal	Abdominal pain GI bleeding Vomiting, nausea, diarrhea Hepatitis AST, ALT↑ Pancreatic injury Pancreatitis

호흡기 합병증

호흡곤란, 운동 능력 감소, 저산소증 등
영국에서 384명의 COVID-19 환자를 2개월 동안 관찰한 결과: 지속되는 호흡곤란(53%), 기침(34%), 단 27%만 흉부 X-ray에서 호전을 보였음
6개월 후 흉부 전산화단층촬영법(CT) 검사 결과 349명 중 50%에서 이상 소견을 보였다는 연구결과도 존재
확산능(diffusion capacity) 감소: 급성 후 가장 흔히 보고되는 COVID-19 장기 후유증. 직접적으로 급성기의 중증도와 연관이 있음
영국흉부학회 권고안: 중증 폐렴 환자의 퇴원 후 첫 12주 동안의 환자 평가에 대한 알고리즘을 권장한 바 있으며, 권장안에서는 12주째 환자에 대한 임상적 평가와 흉부 X-ray, 폐기능 검사, 폐색전증에 대한 추적, 흉부 CT, 산소 포화도 평가를 위한 운동 검사, 가래검사, 심장 초음파 권고

혈액 합병증

대규모 연구가 많지는 않지만 163명을 대상으로 한 연구에서는 COVID-19 환자 퇴원 후 30일째에 2.5%에서 혈전, 3.7%에서 출혈이 누적 발생

심혈관 합병증

심장 대사 요구율 증가, 심근 섬유화, 부정맥, 빈맥, 자율 이상 등
COVID-19 이후 두근거림, 호흡곤란, 흉통 등을 호소할 수 있으며, 한 연구에서는 COVID-19 환자 60일째 추적에서 약 20%에서 흉통이 확인됨
대유행 이전과 비교하여 대유행 기간 동안 스트레스 심근병증, 심근염 증가

내분비 합병증

당뇨성 케토병증, 아급성 갑상선염 등
잠재적으로 있던 자가면역성을 증진시켜 하시모토 갑상선염, 그레이브스병이 새롭게 생기기도 함

신장 합병증

인공호흡기를 필요로 하는 COVID-19 중증 입원 환자의 20-31%, 모든 입원 환자의 5%에서 투석을 필요로 하는 중증 급성 신장 손상 발생
COVID-19 관련 신장병증(COVID-19-associated nephropathy): 국소 분할 사구체 경화증의 변형, 급성 튜브 손상, 사구체 퇴화 등으로 설명

소화기 합병증

중요한 소화기계, 간담도계 합병증은 보고된 바 없으나 인플루엔자나 다른 호흡기 바이러스 감염에서 알려진 바와 같이 COVID-19가 장관 마이크로비옴을 변화시킬 가능성이 있음

정신 신경 합병증

만성 쇠약, 우울, 불면 등
인지 장애로 집중력이나 기억력 감퇴, 언어 문제 등이 나타나기도 함

피부 합병증

탈모
- 가장 주된 피부 합병증. 약 20%에서 보고되기도 함
- 발생기전: 바이러스 감염이나 스트레스로 인한 텔로젠 유출(telogen effluvium)

참고자료

Yong SJ. Long COVID or post-COVID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments. Infect Dis (Lond) 2021;53(10):737–54.
Tirelli U, Taibi R, Chirumbolo S. Post COVID syndrome: a new challenge for medicine. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021;25(12):4422–5.
Raveendran AV, Jayadevan R, Sashidharan S. Long COVID: An overview. Diabetes Metab Syndr 2021;15(3):869–75.
Seo JW et al. Latest Insights into Long COVID Diagnosis and Treatment. Korean J Med 2025;100:45-53
Soriano JB, Murthy S, Marshall JC, Relan P, Diaz JV; WHO Clinical Case Definition Working Group on Post-COVID-19 Condition. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis 2022;22:e102-e107.
Crook H, Raza S, Nowell J, Young M, Edison P. Long covid-mechanisms, risk factors, and management. BMJ 2021;374:n1648.
Higgins V, Sohaei D, Diamandis EP, Prassas I. COVID-19: from an acute to chronic disease? Potential long-term health consequences. Crit Rev Clin Lab Sci 2021;58(5):297–310.

Long COVID(포스트 코로나증후군, Post COVID syndrome)

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