원인 및 감별진단[!^1][!^2]

유전질환(Inherited)

유전성 가족질환(inherited familial disorder)은 매우 드묾

후천질환(Acquired)

혈소판증가증의 대부분은 후천적이고 이차성 혹은 일차성으로 발생
1. 일차성 질환: clonal bone marrow (myeloproliferative) disorder (→ 여기에 essential thrombocythemia가 포함)
2. 이차성 질환: 반응성 질환(2차성 혈소판증가증)

혈소판증가증의 분류[!^3][!^4]

Clonal	Reactive	Spurious
본태혈소판증가증 진성적혈구증가증 일차 골수섬유증 del (5q)를 동반한 myelodysplasia Refractory anemia with ringed Post-operative Bacteria sideroblasts associated with marked thrombocytosis (RARS-T) 만성골수성백혈병 만성골수단핵구(myelomonocytis)백혈병 비전형 만성골수성백혈병 MDS/MPN-U POEMS syndrome Familial thrombocytosis	감염 염증 조직손상 비장저하증(hyposplenism) 수술 후 상태 출혈 철결핍 악성종양 용혈 약물: corticosteroids, adrenaline cytokine 주입: thrombopoietin 골수억제에 뒤따르는 반동성 상승	Microspherocytes(예. 중증화상) Cryoglobulinaemia Neoplastic cell cytoplasmic fragments Schistocytes 세균

MDS/MPN-U, myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, unclassiﬁable.

혈소판증가증의 분류: 분자학적 관점

반응성(이차성)혈소판증가증[Reactive (secondary) thrombocytosis]

일반인구에서 혈소판증가증의 가장 흔한 원인은 반응성 혹은 이차성 혈소판증가증임
내과 혹은 외과 환자 732명을 대상으로 한 연구(혈소판 수 ≥500,000/mm3)
- secondary thrombocytosis → 643 (88%)
- 가장 흔한 기저원인: tissue damage due to major surgery, infection, cancer, and chronic inflammation
280명의 입원환자를 대상으로 한 연구(혈소판수 ≥1,000,000/mm3): 231 (82%): reactive thrombocytosis; 11 (4%): thrombocytosis of uncertain cause; 38 (14%): myeloproliferative disorder

이차성(반응성) 혈소판증가증의 원인[!^2]

일시적인 상승	지속적인 상승
급성 출혈 혈소판감소증으로부터의 회복(반동성) 급성 감염/염증 운동에 따른 반응	철결핍 용혈빈혈 무비증(Asplenia) (예. 비장절제) 암 만성 염증/감염: 결합조직병, 측두동맥염, 염증성 장질환, 결핵 약물 반응: Vincristine, All trans-retinoic acid, Cytokines, Growth factors

혈소판증가증(Thrombocytosis): 진단적 접근

진단의 원칙

클론성(clonal) 혈소판증가증과 이차성(반응성) 혈소판증가증을 감별해내는 것이 키포인트
클론성(clonal) 혈소판증가증과 이차성(반응성) 혈소판증가증을 명확하게 감별할 수 있는 진단적 소견(diagnostic finding)은 현재로선 없음
- 임상소견 및 검사소견만으로 이 둘을 감별하기는 어려움
- 혈소판 수치 상승정도로는 이 둘을 명확하게 감별할 수 없음
- 이 둘 사이에는 원인, 병태생리, 임상양상이 기본적으로 다름

클론성(clonal) 및 이차성(반응성) 혈소판증가증의 감별진단[!^2]

소견	클론성 혈소판증가증	이차성(반응성)혈소판증가증
기저 질환	없음	임상적으로 명백한 경우가 흔함
뇌혈관 허혈	특징적으로 존재	존재하지 않음
대혈관(동맥/정맥) 혈전증 위험도	증가	증가하지 않음
출혈합병증 위험도	증가	증가하지 않음
비장비대증	존재(약 40%)	없음
말초혈액펴바른표본	거대 혈소판	정상
혈소판 기능	비정상인 경우 존재	정상

진단기준

혈소판증가증을 보일 수 있는 골수증식종양(myeloproliferative neoplasm)에 속하는 본태혈소판증가증(Essential thrombocytosis, ET), 진성적혈구 증가증(Polycythemia vera, PV), 일차골수섬유증(Primary myelofibrosis, PM)에는 각각 진단기준이 있음

진단기준(WHO 2016)[!^5]

	Polycythemia vera	Primary myelofibrosis	Essential thrombocythemia
Major	Hemoglobin >18.5 g/dL(남자), >16.5 g/dL(여자) or Hct >49%(남자), Hct >48%(여자) Or Red cell mass (RCM)↑ hypercellularity를 보여주는 골수생검소견 - trilineage growth (panmyelosis) (prominent erythroid/granulocytic/megakaryocytic proliferation with pleomorphic, mature megakaryocytes) Presence of JAK2 V617F or JAK2 exon 12 mutation	Presence of megakaryocytic proliferation and atypia, usually accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or, in the absence of significant reticulin fibrosis, the megakaryocytic changes must be accompanied by an increased bone marrow cellularity characterized by granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e., prefibrotic cellular-phase disease) Not meeting WHO criteria for ET, PV, BCR-ABL1 CML, MDS, or other myeloid neoplasms Presence of JAK2 V617F, CARL, MPL 515W > L/K mutation, or in the absence of these mutation, prence of another clonal marker, or absence of reactive myelofibrosis	Sustained platelet count ≥450 × 109/L Bone marrow biopsy specimen showing proliferation mainly of the megakaryocytic lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes. No significant increase or left-shift of neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis Not meeting WHO criteria for PV, PMF, CML, MDS, or other myeloid neoplasms Demonstration of JAK2 V617F, CALR or MPL gene mutation
Minor	Subnormal serum erythropoietin level	anemia attributed to a comorbid condition Leukocytosis >11 × 109/L Palpable splenomegaly LDH increased to above upper normal limit of institutional reference range Leukoerythroblastosis	Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis
진단	Major criteria 3개를 다 충족시키거나, major criteria 첫 2개와 minor criteria를 충족시키는 경우	Major criteria 3개와 minor criteria 1개 이상을 만족시키는 경우	Major criteria 4개를 다 충족시키거나, major criteria 첫 3개와 minor criteria를 충족시키는 경우

지속적인 혈소판증가증을 보이는 경우 진단흐름도[!^1][!^3]

크게 가성 혈소판증가증과 반응성 혈소판증가증을 배제하는 과정과 clonal thrombocytosis에 대한 감별진단 과정(본태성 혈소판증가증을 다른 골수증식질환 혹은 골수이형성질환과 감별)으로 나눌 수 있는데 전자는 일차진료에서 수행가능한 과정이지만 후자의 과정은 혈액 전문의(hematology)에 의뢰해야 할 듯 하다.

참고자료

Vannucchi AM, Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007;:363–70.
Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004;350(12):1211–9.
Bleeker JS, Hogan WJ. Thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic risk stratification, and risk-based management strategies. Thrombosis 2011;2011:536062.
Harrison CN, Bareford D, Butt N, et al. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol 2010;149(3):352–75.
Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, Finazzi G, Vannucchi AM, Tefferi A. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Rev 2016;30(6):453–9.

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