항고혈압제: 투여 원칙

약을 처음 투여할 때는 부작용을 피하기 위하여 저용량으로 시작한다.
약효가 24시간 지속되어 1일 1회 복용이 가능한 약을 선택한다.
1일 1회 복용이 가능한 약을 처방할 때는 가급적 최저/최대효과 비(trough/peakratio)가 0.5 이상인 약이 좋다.(→ 환자의 순응도를 높여주며 혈압변동을 최소화하여 혈압을 안정적으로 조절하는 데 도움을 주기 때문)
하루 1회 복용하여도 혈압이 안정적으로 조절되지 않는 경우 2회 이상 나누어 복용할 수 있다.

항고혈압제: 어떤 약물을 선택할 것인가?

일차 고혈압약으로 ACE억제제, 안지오텐신차단제, 베타차단제, 칼슘차단제, 이뇨제 중에서 선택하며 1차 치료제로 사용가능한 약물은 다음과 같다.

후보 약물군	약물종류
이뇨제	Loop diuretics: Bumetanide, Furosemide, Torsemide thiazide계: hydrochlorothiazide, chlorotalidone, metolazone, indapamide aldosterone antagonists: Spironolactone, Eplerenone
CCB	amlodipine, Lacidipine, Lercanidipine, Efonidipine, cilnidipine
ACEI	Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril
ARB	Losartan, Valsartan, irbesartan, Candesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan, fimasartan, Azilsartan
BB	Bisoprolol, metoprolol CR/XL, Carvedilol, Carvedilol CR, Arotinolol, nebivolol

참조 각 약제 중 일부만 소개하였다. 각 약물군별 자세한 내용은 "Drug class review: 심혈관/신장에 주로 사용되는 약물"을 참고해주세요.

약물별 적응증 및 금기 사항, 환자의 동반 질환, 무증상장기손상 등을 고려하여 1차 치료제를 선택하면 된다.

약물에 대한 고려: 약물에 따라 투여해야 할 상황(적응증), 투여하지 말아야할 상황(금기)이 다르다.	+	환자에 대한 고려: 환자의 특성, 동반질환에 따라 선호되는 항고혈압제가 다르다.
▼
1차 치료제 선택

선택 원칙(1) 약물에 대한 고려: 약물별 적응증 및 금기

각 약물별로 적극적으로 투여해야 할 적응증과 투여하지 말아야할 할 금기증이 다르다.

고혈압약의 적응증과 금기

	적극적 적응	적응가능	주의 요망	금기
ACE억제제/ 안지오텐신차단제	심부전 당뇨병성 신증 만성콩팥병		양측성 콩팥동맥협착증 고칼륨혈증	임신 혈관부종
β-차단제	협심증 심근경색	빈맥성 부정맥	혈당 이상 증가 말초혈관질환	천식 심한 서맥
칼슘차단제	노인 고혈압 수축기단독고혈압 협심증		심부전	서맥 (non-DHP❶)
이뇨제	심부전 수축기단독고혈압		혈당이상 증가	통풍 저칼륨혈증

❶ Non-DHP: non-dihydropirydines.

선택원칙(2) 환자에 대한 고려: 환자 특성/동반 질환

환자의 특성, 동반질환에 따라 선호되는 고혈압약이 다르다.

	ACEi/ARB	β-차단제	칼슘차단제	이뇨제
심부전	O	O		O
좌심실 비대	O		O
관상동맥 질환	O	O	O
만성 콩팥병	O
뇌졸중	O		O	O
노인 수축기단독고혈압	O		O	O
심근경색 후	O	O
심방세동 예방	O
당뇨병	O	O	O	O

항고혈압제 리뷰

후보 약물군	약물종류
이뇨제	Loop diuretics: Bumetanide, Furosemide, Torsemide Thiazide계: Hydrochlorothiazide, Chlorotalidone, Metolazone, Indapamide Aldosterone antagonists: Spironolactone, Eplerenone
CCB①	Amlodipine, Lacidipine, Lercanidipine, Efonidipine, Cilnidipine
ACEI	Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril
ARB	Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan, Olmesartan, Eprosartan, Fimasartan, Azilsartan
BB①	Bisoprolol, metoprolol CR/XL, Carvedilol, Carvedilol CR, Arotinolol, Nebivolol

① CCB, BB의 경우 여기에 소개한 약제보다 종류가 훨씬 많지만 대표적인 약제 몇 가지만 소개하였다.

칼슘차단제(Calcium channel blocker, CCB)

CCB의 혈압강하효과

교과서적으로는 amlodipine 5 mg = nifedipine 30 mg이지만 실제 임상에서는 amlodipine 10 mg보다 nifedipine(adalat oros) 30 mg이 더 strong한 것 같다.

amlodipine 5 mg < amlodipine 10 mg < Nifedipine 서방형(adalat oros) 30 mg < Nifedipine 서방형(adalat oros) 60 mg인 것 같다.

CCB의 혈압강하 효과 비교: Equivalent dose

CCB	Equivalent dose
Amlodipine	2.5 mg	5 mg	10 mg
S-amlodipine		2.5 mg	5 mg
Felodipine	2.5mg	5 mg	10 mg
Cilnidipine		10 mg	20 mg
Lercanidipine		10 mg	20 mg
Manidipine		10 mg	20 mg
Nifedipine 서방형(Adalat oros)	20 mg	30 mg	60-90 mg

참조: [메타메딕]칼슘채널차단제(Calcium channel blocker, CCB)의 혈압강하효과 비교

주요 CCB 특징

Nifedipine

nifedipine 서방정
- 고혈압에 사용되는 제제
- 30 mg, 60 mg: 60 mg 제제는 더 이상 유통되지 않음
sublingual nifedipine
- 이전에는 고혈압 응급(hypertensive emergencies)의 혈압조절을 위해 흔히 사용되었지만 지금은 더 이상 권고되지 않는다.(d/t lack of efficacy data and numerous severe adverse events such as an uncontrollable decrease in blood pressure, reflex tachycardia, and cerebral ischemia/infarction)

Amlodipine

가장 널리 사용되고 있는 CCB
다른 항고혈압제인 ARB/ACEi, 이뇨제 등과의 복합제, statin과의 복합제 등에 포함된 CCB 중 대부분을 amlopidine이 차지하고 있다.
매우 긴 반감기: 매우 낮은 대사성 청소율을 가지고 있어, 혈청 반감기가 약 35-65시간 정도로 긴 것으로 알려져 있다.
amlodipine 최대효과가 투여 4~6시간 후에 나타나 24 시간까지 작용이 유지되는 것으로 알려져 있다.
다양한 염에 의한 다양한 종류의 amlodpine이 출시되어 있다.
복합제

amlodipine을 포함하고 있는 다양한 복합제

amlodipine 종류	제품	ARB	diuretics	statin	기타
amlodipine besylate	트윈스타(twynsta)	telmisartan
	엑스포지(exforge)	valsartan
	세비카(sevikar)	olmesartan
	듀카브(dukarb)	fimasartan
	마하칸(machkhan)	candesartan
	듀카브플러스(dukarb plus)	fimasartan	HCZ
	세비카에이치씨티(sevikar HCT)	olmesartan	HCZ
	카듀엣(caduet)			atorvastatin
	로수암핀(rosuampin)			rosuvastatin
	듀카로정(dukaro)	fimasartan		rosuvastatin
	텔로스톱플러스(telostop plus)	telmisartan		rosuvastatin
amlodipine orotate	오로살탄정(orosartan tab.)	losartan
amlodipine maleate
amlodipine camsylate	아모잘탄(orosartan)	losartan
	아모잘탄큐(amosartan Q)	losartan		rosuvastatin
	아모잘탄엑스큐(amosartan XQ)	losartan		rosuvastatin	ezetimibe

HCZ: hydrochlorothiazide

S-amlodipine

'amlodipine'은 두 가지 형태가 합쳐져 있는 상태. '거울상이성질체'인 두 가지 형태이다.

Amlodipine: R-amlodipine + S-amlodipine으로 구성(racemic mixture)/ 두 개는 chiral한 관계
- Amlodipine = S-amlodipine (50%) + R-amlodipine (50%)
- S-amlodipine: CCB activity
- R-amlodipine: inactive하며 peripheral edema 이상반응과 관련
S-amlodipine은 amlodipine의 절반용량, 즉 amlodipine을 10 mg 복용한 경우
- S-amlodipine 5 mg과 R-amlodipine 5 mg이 섞여있는 상태를 복용했다는 뜻
- 실제로 약효를 나타내는 s-amlodipine은 5 mg을 복용한 것
s-amlodipine은 보통 2.5 mg qd로 start, 하루 최대용량은 5 mg
(cf. amlodipine은 보통 5 mg qd로 start, 하루 최대용량은 10 mg)

S-amlodipine은 amlodipine에 비해 말초부종이 덜하다.

Manidipine

manidipine은 L-type 및 T-type의 칼슘채널에 모두 작용해 부종, 빈맥 등 이상반응 발생에 있어서 안전하다. amlodipine보다 부종 부작용이 적은 것으로 알려져 있고 단백뇨를 줄여서 신장 보호 효과가 있다고 알려져 있다.

3세대 칼슘채널 차단제(calcium channel blocker, CCB)
L/T type CCB: L, T 칼슘채널을 차단하는 dual channel 차단제
T-type과 L-type 칼슘채널을 동시에 차단 → 수입세동맥과 수출세동맥 모두 확장 → 사구체 내압을 거의 상승시키지 않는다. → 미세알부민뇨 감소에 효과적
지속시간이 길고 교감신경 활성 증가도 나타나지 않는다.
인슐린 저항성 개선, adiponectin 상승 등 다면적 효과를 나타내는 약제
혈압강하효과
- amlodipine과 동등한 수준의 혈압강하 효과(Blood Press 2011;20:54-9).
부작용
- CCB 약제에서 가장 흔히 나타나는 이상반응인 발목부종 발생률이 적다.
- 발목부종은 압력반사 활성화(baroreflex activation)에 의한 후모세관정맥의 수축과 이에 따른 혈관정수압의 상승에 의해 발생하는데, manidipine은 압수용기 반사(baroreceptor reflex) 작용에 의한 교감신경 활성화가 나타나지 않기 때문에 모세관 수축을 방지해 발목부종을 감소시킨다.

잠깐만! Dual Type Calcium Channel Blockers

cilnidipine: L/N type CCB

manidipine: L/T type CCB

efonidipine: L/T type CCB

benidipine: L/T/N type CCB

뒤에서도 언급하겠지만 Dual Type Calcium Channel Blockers은 신장보호효과가 있는 것으로 알려져 있다.

Lecarnidipine

L-type뿐만 아니라 T-type에도 작용하여 신장보호효과 존재. 사구체압을 변화시키지 않으며, 알부민뇨가 감소하는 효과
반감기
- 8~10.5 시간
- 짧은 반감기에도 지질친화성으로 24시간 지속효과를 보임
4세대 CCB 답게 부작용도 적은 편
- amlodipine, nifedipine GIST, felodipine과 비교해서 말초부종의 발생이 유의미하게 적음
- 다른 CCB들처럼 말초혈관 확장으로 인한 교감신경 활성이 유발되지 않음

Clinidipine

L/N type CCB: L, N 칼슘채널을 차단하는 dual channel 차단제
심박수 변화없이, 24시간 동안 안정적으로 혈압을 조절하며, 스트레스성 고혈압에도 효과적
부작용
- Cilnidipine은 4세대 CCB이지만 말초 부작용이 amlodipine보다 더 흔히 발생한다는 연구결과가 있다.(단, 보고마다 차이는 있는 듯하다.)
- 저혈압 유발 교감신경 활성화에서는 amlodipine보다 우수한 효과를 보임

고혈압에서 어떤 CCB를 선택할 것인가?

amlodipine이 압도적으로 가장 널리 사용되고 있다.
다음과 같은 이유인 듯하다.
1. 아무래도 고혈압 임상연구에서 가장 흔히 포함된 CCB여서 가장 많은 evidence를 확보하고 있다.
2. 복합제에 포함된 CCB의 대부분을 차지: 다른 항고혈압제인 ARB/ACEi, 이뇨제 등과의 복합제, statin과의 복합제 등에 포함된 CCB 중 대부분을 amlopidine이 차지하고 있다.
개인적으로는 amlodipine도 흔히 처방하지만 S-amlodipine도 못지않게 선호하고 있다.

Angiotension receptor blocker(ARB)

항고혈압제로 CCB와 함께 가장 많이 처방되는 제제
종류: 총 9가지

주요 ARB 특징

ARB 중 telmisartan, valsartan, losartan, candesartan 등이 evidence를 많이 확보하고 있다.

Losartan

약동학적 특성

반감기(T1/2): 2hr (6–9hr for metabolite)
T:P ratio: (SBP) 0.62

장점

다양한 복합제가 존재한다는 이점 있음(특히 한미약품의 아모잘탄패밀리)

단점

불리한 약동학적 특성
약한 potency

실전처방

좀 마일드한 혈압강하효과를 원한다면 사용 고려

Valsartan

장점

굵직한 연구에서 많이 포함된 제제
Heart failure, Myocardial infarction, Diabetes mellitus 등에서 선호되는 약제

단점

losartan과 같이 potency가 약한 축에 속함

실전처방

단일 제형 기준 용량(디오반정 기준): 40, 80, 160, 320 mg

고혈압 환자에서 valsartan의 통상적인 처방 용량은 80 mg과 160 mg이다. 만일 혈압 조절이 안 된다면 이론적으로 320 mg까지 증량할 수 있으나 ARB 중 valsartan의 효과가 그다지 크지 않기에 다른 ARB로 변경하거나 다른 계열의 약제를 추가하는 것이 일반적이다.

Olmesartan

약동학적 특성

carboxyl과 hydroxyl의 이중 결합으로 인해 angiotensin II type 1 (AT1) receptor에 단단하게 고정 결합하고 긴 반감기로 수용체에 오랫동안 작용해 AT1에 강력한 역작용제(inverse agonist) 역할을 한다.
angiotensin II를 직접 대사하는 효소인 ACE 2를 증가시키는 약물 특이적 효과가 있다(Br J Pharmacol 2007;151:952-62).

수용체 친화도가 높고 서서히 해리됨
저해상수(inhibition constant, Ki)와 억제중간값(half maximal inhibitory concentration, IC50)이 매우 작아 낮은 농도로도 강력한 수용체 차단효과를 나타낸다(Vasc Health Risk Manag 2010;6:701-9).

장점

용량마다 제제가 다양하게 나와 있음

단점

DM과 DM nephropathy에서는 ROADMAP 연구결과를 참조하여 olmesartan보다는 다른 ARB를 우선 고려할 수는 있다.

당뇨 환자에서의 Olmesartan 투여

ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) 연구(NEJM, 2011년)[!^1]
- Type 2 당뇨 환자에게 Olmesartan을 투여했을 경우 얼마나 신장손상을 지연할 수 있는지 확인하려는 목적이었으나 뜻밖에도 placebo 환자군에 비해 Olmesartan 환자군에서 심혈관 질환으로 인한 사망 위험률이 높게 나타났다.
FDA 조사 결과 발표(2014년)
- FDA는 이 연구 결과를 평가하기 위해 FDA는 다른 연구들을 추가적으로 검토
- 기존의 연구 결과에 대한 명확한 증거 자료를 찾지 못했다고 안전성 검토 결과를 발표. 혈압이 높은 환자들에게 있어서 Olmesartan을 복용함으로서 얻을 수 있는 이점이 잠재적 위험을 상회하는 것으로 발표
  "FDA Review Finds Cardiovascular Risks for Diabetics Not Conclusive"

Candesartan

약동학적 특성

반감기(T1/2): 9hr
T:P ratio: (SBP) 0.82
losartan, valsartan에 비해 AT1 receptor에 더 단단히 결합하고 오래 붙어있는 경향을 보인다.

세포막에 존재하는 7-막관통수용체(transmembrane receptor)인 AT1 수용체에 대한 ARB의 결합 부위는 losartan, valsartan, candesartan이 각각 2, 3, 4개이며 이러한 차이가 경쟁적 또는 비경쟁적 효과에 중요한 영향을 미치는 것으로 추정된다.

약동학적 특성이 유리한 편으로 약제 반감기, 단백질 결합 등의 약동학적 측면과 수용체 결합 친화력 측면 모두에서 특장점을 가진 약제로 판단된다.

장점

혈압강하효과가 우수한 편
알약이 작은 편
HF때 mortality 개선에 도움되는 ARB 중에 하나라서 심장 보호 효과를 기대해볼 수 있음
대학병원 심혈관 내과 심장 교수들이 많이 사용하는 약제

cf. HF 때 선호되는 ARB(3가지): losartan, candesartan, valsartan

losartan: HF에서 효과 있기위해서 150 mg 이상 써야해서 활용도는 떨어진다.
valsartan: BID 이상 써야 의미 있다.

Telmisartan

약동학적 특성

반감기(T1/2): ~24hr
T:P ratio 0.92

반감기가 가장 긴 ARB에 해당한다. 아울러 T:P ratio도 ARB 제제 중에 가장 우수한 축에 속한다. 이런 점으로 인해 24시간 동안 안정적인 혈압 강하 효과를 기대할 수 있는 약제이다.

장점

대규모 ONTARGET 연구를 통해 좋은 evidence 확보
유리한 약동학적 특성
다양한 성분의 복합제 존재

단점

흡습성 이슈
- 실온에 놔두면(특히 여름철) 녹아버리는 문제 존재
- 흡습성 때문에 개별 PTP 포장으로 되어 있기에 다른 약과 같이 봉지 포장 불가 → 순응도 저하 우려
- 흡습성 개선 제품 일부 존재: telmisartan+amlodipine 복합제: 텔미듀오정(제일약품) / telmisartan+S-amlodipine 복합제: 텔미누보정(종근당) 등 → 다른 약과 함께 포장 가능
- telmisartan 단독 제형 중에서는 같이 포장을 할만큼 흡습성을 개선한 제품이 아직 없음

실전처방

흡습성이라는 큰 단점을 극복할 만큼의 좋은 장점이 많은 약제로 가장 널리 사용되고 있는 ARB 제제 중 하나

Fimasartan

국내에서 최초로 개발된 ARB 제제
ARB 단일제 시장 5년 연속 매출 1위 달성(2021년 기준)
혈압강하 효과가 가장 강력한 축에 속하는 ARB
losartan의 imidazole 부분을 pyrimidin-4(3H)-one으로 치환하여 안지오텐신 수용체 타입 1 (angiotensin II receptor type 1, AT1)만 선택적으로 차단하는 효과를 극대화해 강력한 혈압 강하 효과 발휘

약동학적 특성

반감기(T1/2): 14시간 정도
T:P ratio: (global) 최소 0.75

cf. ARB 제제의 반감기는 valsartan이 6~7시간으로 가장 짧고 telmisartan이 24시간으로 가장 길다.

반감기도 긴 편에 속하고 T:P ratio도 ARB 제제중도 좋은 편에 속한다.

AT1R과의 결합 친화력(수용체 친화력)(binding affinity)
- Fimasartan이 개발되기 전에는 ARB 제제 중 azilsartan이 수용체 친화력이 가장 높았지만 fimasartan은 azilsartan에 비해 20배 높은 수용체 친화력을 나타낸다.
결합 지속성
- ARB 제제 중 AT1R과의 결합률(association rate)이 가장 빠르고 해리율(dissociation rate)은 가장 느린 특징을 가진다.
- In vitro 연구에서 ARB 제제와 수용체를 결합시키고 씻어내는 과정을 통해 ARB 제제간 결합 지속성을 비교한 결과, 대부분의 ARB 제제들은 씻어내기 전후의 농도 차이가 컸으나 fimasartan은 거의 유사해 수용체와의 결합이 매우 안정적인 것을 확인할 수 있었다.

Angiotensin II 수용체와 ARB 제제는 결합과 해리를 반복함으로써 혈압 변동성을 유발하는데 결합 지속성이 강한 제제는 혈압 변동성을 최소화할 수 있다. Fimasartan은 losartan의 기본 구조를 변형해서 수용체 친화력을 증대시킨 약제로, losartan의 3배, valsartan의 10배 정도 크고, 해리 상수는 작기 때문에 수용체와 강하게 결합하고 잘 떨어지지 않는 장점을 갖고 있다.

장점

ARB 중 potency가 가장 강력한 축에 속함
다양한 성분의 복합제 존재

Azilsartan

약동학적 특성

반감기(T1/2): 11hr
T:P ratio: 0.95
AT1R과의 결합 친화력(수용체 친화력)(binding affinity)
- ARB 제제 중 수용체 친화력이 가장 높은 축에 속하는 제제

AT1 수용체에 강하게 결합하고, 늦게 분리되는 기전상 특성으로 인해 강력하고 지속적인 혈압조절이 가능하다.

Azilsartan의 T/P ratio는 0.95로 ARB 제제 중에 가장 우수한 수치를 보인다.

장점

ARB 중 potency가 가장 강력

고혈압에서 어떤 ARB를 선택할 것인가?

ARB 제제 선택 시 고려해야 할 요소
1. 효과
2. 작용지속시간(반감기)
3. 심혈관질환 예방효과(Evidence)

효과

약한 효과: losartan, valsartan
중간 정도의 효과: telmisartan, candesartan, irbesartan, olmesartan 등
강한 효과: fimasartan, azilsartan(가장 강력)

참조: [메타메딕] Angiotension Receptor blocker(ARB)의 혈압강하효과 비교

반감기

반감기, T:P ratio가 우수한 약이 보다 유리: 하루 내내 혈압을 안정적으로 유지할 수 있다는 측면
telmisartan: ARB 중 반감기가 가장 길다.(24시간 정도)
azilsartan: 반감기와 함께 중요한 평가 지표인 T:P ratio가 가장 우수
losartan이나 valsartan은 반감기가 비교적 짧은 편

ARB의 Pharmacokinetic properties

	Tmax(h)	Bioavailability(%)	T1/2(h)	Vd(L)	Interaction with food	Hepatic elimination(%)
Candesartan	3.0-5.0	42	9-13	0.13 (L/kg)	No	67
Eprosartan	2.0-6.0	13	5-7	308	No	90
Irbesartan	1.0-2.0	60-80	12-20	53-93	No	80
Losartan	1.0 (3.0-4.0)①	33	2(4-6)①	34(12)①	No	60
Olmesartan	1.4-2.8	26②	11.8-14.7	15-20	No	51-66③
Telmisartan	1	43	24	500	No	> 98④
Valsartan	2	23	7	17	No	83
Azilsartan	1.5-3.0	60	11	16	No	55

Abbreviations: ARB = angiotensin II receptor blocker; t1/2 = terminal elimination half-life; tmax = time to maximum plasma concentration; Vd = volume of distribution

① Values in parentheses are for the active metabolite of losartan

② For olmesartan medoxomil

③ Based on urinary recovery rate for intravenous olmesartan

④ Faecal recovery for telmisartan

Evidence

ARB 중 telmisartan, valsartan, losartan, candesartan 등이 evidence를 많이 확보하고 있다.
valsartan: 굵직한 연구에서 많이 포함된 제제
telmisartan: 대규모 ONTARGET 연구를 통해 좋은 evidence 확보
ARB 제제마다 evidence 측면에서 선호되는 제제가 다르다. 물론 다른 ARB의 class effect라는 게 있기 때문에 해당 적응증에서 명시된 성분 외에는 쓸 수 없다는 의미는 아니다. 그래도 가급적 evidence를 가지고 있는 약을 선택할 필요는 있다.
다음 논문에 잘 정리되어 있다.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4947116/

임상상황별 ARB의 선택

When?	Which one to give?		Which one to avoid?
Clinical condition of concern	First ARBs of choice	ARBs with potentially beneficial effects	ARBs with potentially negative effect
Cardiovascular prevention	Telmisartan	Losartan
Heart failure	Valsartan Candesartan Losartan
Myocardial infarction	Valsartan	Telmisartan
Stroke	Losartan	Telmisartan Candesartan Eprosartan
Atrial fibrillation	Telmisartan	Losartan Candesartan Valsartan
Diabetes mellitus	Telmisartan Valsartan	Losartan Irbesartan Candesartan	Olmesartan
Diabetic nephropathy	Losartan Irbesartan	Telmisartan Valsartan Candesartan	Olmesartan
Metabolic syndrome	Telmisartan	Valsartan
Hyperuricemia	Losartan	Irbesartan	Candesartan
Erectile dysfunction	Valsartan Losartan Irbesartan
Cognitive decline		Candesartan Irbesartan Losartan Valsartan Eprosartan Telmisartan

적응증마다 선호되는 ARB가 다르다는 점을 참고할 필요가 있다. 임상상황별로 보다 더 권고되는 ARB가 있기 때문에 ARB 선택 시 이를 고려할 필요가 있다.
1. 심부전: valsartan, candesartan, losartan이 evidence가 있어서 실제 ACEi가 아닌 ARB를 처방한다면 이 약제 중에서 선택
2. 당뇨: telmisartan과 valsartan이 좋은 evidence를 갖고 있지만 다른 ARB를 선택하지 않을 이유는 없다. ARB가 대사적인 측면에서 유리한 것은 특정 ARB의 특성이라기보다는 ARB 전체의 class effect로 보는 게 일반적이다.
위 표에서 보듯 telmisartan이 다양한 상황에서 선호되는 약제로 언급되고 있음을 알 수 있다.

복합제

2023년 ESH가이드라인에서와 같이 초치료로 single pill combination이 권고되는 상황에서 다양한 복합제가 존재하는 제제, 즉 CCB, 이뇨제(HCZ, chlorthalidone)와의 복합제가 다양하게 존재하는 제제가 유리할 수밖에 없다.
복합제 현황을 살펴보면 어떤 ARB 제제가 선호되는지, 흔히 사용되는지 알 수 있다.
losartan, valsartan, olmesartan, telmisartan, fimasartan 등이 다양한 복합제가 존재한다. 보통 이 5가지 중에 선택을 하는 것 같다.

최근 주목받고 있는 3제 복합제에 한정해서 보면 telmisartan, losartan, olmesartan, valsartan, fimasartan이 포함되어 있음을 관심있게 볼 필요가 있다.
특히 telmisartan의 경우 telmisartan+amlodipine 2제 복합제, telmisartan+amlodipine+이뇨제(HCTZ or chlorthalidone) 3제 복합제, telmisartan+rosuvastatin 2제 복합제, telmisartan+amlodipine+rosuvastatin 3제 복합제 등이 다양하게 출시되어 있어 여러모로 활용도가 높다.

ARB 포함 복합제의 구성성분 분석표

ARB/ACEi		CCB	이뇨제	Statin	기타
Losartan	코자플러스정(Cozaar plus tab.) 코자플러스에프정(Cozaar plus F tab.)		HCZ
	아모잘탄정(Amosartan tab.)	Amlodipine
	아모잘탄큐정(Amosartan Q tab.)	Amlodipine		Rosuvastatin
	아모잘탄엑스큐정(Amosartan XQ tab.)	Amlodipine		Rosuvastatin	Ezetimide
	아모잘탄플러스정(Amosartan plus tab.)	Amlodipine	Chlorthalidone
Valsartan	엑스포지정(Exforge tab.)	Amlodipine
	레보살탄정(Levosartan tab.)	S-amlodipine
	레바캄정(Levacalm tab.)	Lercanidipine
	코디오반정(Codiovan tab.)		HCZ
	로바티탄정(Rovatitan tab.)			Rosuvastatin
	리바로브이정(Livalo V tab.)			Pitavastatin
Eprosartan	테베텐플러스정(Teveten plus tab.)		HCZ
Candesartan	마하칸정(Machkhan tab.)	Amlodipine
	아타칸플러스정(Atacand plus tab.)		HCZ
	칸타벨에이정(Cantabell A tab.)	Amlodipine		Atorvastatin
	로칸듀오정(Rocan duo tab.)			Rosuvastatin
Olmesartan	세비카정(Sevikar tab.)	Amlodipine
	올메텍플러스정(Olmetec plus tab.)	HCZ
	세비카에이치씨티정(Sevikar HCT tab.)	Amlodipine	HCZ
	올로스타정(Olostar tab.)			Rosuvastatin
Telmisartan	트윈스타정(Twynsta tab.)	Amlodipine
	텔미누보정(Telminuva tab.)	S-amlodipine
	프리토플러스정(Pritor plus tab.) 미카르디스플러스정(Micardis plus tab.)	HCZ
	투탑스플러스정(Twotops plus tab.)	Amlodipine	HCZ
	트루셋정(Truset tab.)	Amlodipine	Chlorthalidone
	텔로스톱플러스정(Telostop plus tab.)	Amlodipine		Rosuvastatin
	듀오웰정(Duowell tab.)			Rosuvastatin
	듀오웰플러스정(Duowell plus tab.)			Rosuvastatin	Ezetimibe
Irbesartan	코아프로벨정(Coaprovel tab.)		HCZ
Irbesartan	로벨리토정(Rovelito tab.)			Atorvastatin
Fimasartan	듀카브정(Dukarb tab.)	Amlodipine
	듀카브플러스정(Dukarb plus tab.)	Amlodipine	HCZ
	듀카로정(Dukaro tab.)	Amlodipine		Rosuvastatin

기타: 순응도

환자가 약을 빠뜨리지 않고 꾸준히 복용하게 하는 점도 매우 중요하다.
순응도에 영향을 미치는 요인
1. 약 복용횟수: 혈압약의 경우 대부분 qd이긴 하다.
2. 약 개수: 복합제 활용하여 약 개수 최소화
3. 약 크기: 작은 것 선호
4. 복용시간: 다른 약과 복용시간을 되도록 맞춘다(아침 식후 또는 저녁 식후).

개인적인 선택

개인적으로는 telmisartan, fimasartan 등을 선호한다.

telmisartan을 선호하는 이유
1. Telmisartan이 다양한 상황에서 선호되는 약제로 언급되고 있다.
2. 우수한 약동학적 특성
3. 다양한 복합제가 존재한다.

fimasartan을 선호하는 이유
1. potency가 강력
2. 국산 신약이라는 점: 국뽕에 주의

Beta blocker (BB)

대부분의 가이드라인에서 ACEi/ARB(A), CCB(C), Diuretics(D)는 1차 치료제로 권고되는 반면 Beta blocker(B)는 포함되지 않는 가이드라인도 존재한다. 미국/일본/영국에서는 B는 제외되는 경향이 있고 우리나라/유럽에서는 B를 1차 치료제로 포함시키고 있다.

	1차 항고혈압제
2003	A, B, C, D
2011 NICE	A, C
2013 KSH	A, B, C, D
2014 JNC 8	A, C, D
2014 JSH	A, C, D
2017 ACC/AHA	A, C, D
2018 ESH/ESC	A, B, C, D
2022/2018 KSH	A, B, C, D
2023 ESH	A, B, C, D

유럽 가이드라인

2023 ESH 가이드리인에서는 베타차단제 입지에 큰 변화가 생겼다. 베타차단제를 주요 항고혈압제로서 치료 알고리즘 모든 단계에 사용할 수 있도록 전면 배치하였다.

Confirmation of preferred use of RAS blockers, CCBs and Thiazide/Thiazide-like diuretics, and their various combinations for BP-lowering treatment. Inclusion of BBs among the major antihypertensive drugs

cf. ESH 가이드라인(2018)

베타차단제는 협심증, 심근경색, 박출률 감소 심부전 또는 부정맥 시 심박수 조절 등 특정 적응증에 해당되는 경우에만 권장했다.
그러나 실제 진료현장에서는 베타차단제로 혜택을 얻을 수 있다는 근거 기반 적응증이 있거나 효과적일 것으로 예상되는 많은 환자가 베타차단제를 복용하고 있다.
이에 베타차단제는 가이드라인에서 제시하는 적응증에 해당되거나 치료에 혜택이 있을 것으로 예상된다면 고혈압 치료 알고리즘의 모든 단계에서 사용할 수 있도록 제시

A simplified drug treatment algorithm. We have simplified the treatment strategy so that patients with uncomplicated hypertension and many patients with a variety of comorbidities (예. HMOD, diabetes, PAD, or cerebrovascular disease) receive similar medication.We recommend a combination of an ACE inhibitor or ARB with a CCB or thiazide/thiazide-like diuretic as initial therapy for most patients. For those requiring three drugs, we recommend a combination of an ACE inhibitor or ARB with a CCB and a thiazide/thiazide-like diuretic. We recommend that beta-blockers be used when there is a specific indication for their use (예. angina, post-myocardial infarction, HFrEF, or when heart rate control is required).

BB가 유용한 경우

BB는 다음과 같은 경우 고려
1. 젊은 환자: diastolic HTN, sinus tachycardia 등이 있는 경우
2. 노인 환자: AF 등으로 arrhythmic control도 필요한 경우

고혈압 환자에서 베타차단제 사용이 도움이 될 수 있는 질환군/임상상황

베타차단제 사용이 추천되는 질병군

베타차단제 사용이 도움이 될 수 있는 임상상황

만성관상동맥증후군, 허혈심질환
심근경색 후: 부정맥, 협심증, 불완전 재관류, 심부전
급성 관상동맥 증후군
수축기능 저하 심부전, 협심증/빈맥이 동반된 수축기능 보존 심부전
심방세동: 예방, 리듬제어, 심박 조절
가임기 여성, 임신을 계획 중인 여성
임신 중의 고혈압 질환

안정 심박수 > 80회/분인 고혈압
고혈압 응급, 긴박에서 경정맥 약제 투여
수술 전 고혈압
주요 비심장 수술
운동 및 스트레스에 대한 과도한 혈압 상승 반응
체위/기립 빈맥 증후군
기립 고혈압
수면 무호흡증
하지 파행을 동반한 말초동맥질환
만성 폐쇄 폐질환
문맥 고혈압, 간경변과 재발 정맥류 출혈
녹내장
갑상선 중독증, 갑상선기능항진증
요독증에 동반된 부갑상선기능항진증
편두통
본태 떨림
불안장애
정신질환(외상 후 스트레스 장애)

경험 및 문헌상 BP저하 효과로는 atenolol 50> nebivolol 5> bisoprolol 5 > carvedilol 12.5 mg bid인 것 같지만 환자에 따라 tachycardia 때문에 BP가 오르는 경우는 bisoprolol도 아주 혈압조절이 잘되는 경우도 있다.

고혈압에서 어떤 BB를 선택할 것인가?[!^2]

2022 대한고혈압학회 가이드라인: 협심증, 심근경색증, 빈맥성 부정맥을 동반한 경우에 심장 선택성이 높은 베타-1 선택성 베타차단제가 추천된다. 또한 심박수가 높고 비교적 젊은 환자에서도 효과적이다.
2022년(2018년) 대한고혈압학회 가이드라인
- "atenolol은 뇌졸중 예방효과가 다른 고혈압약에 비해 열등하므로 노인에게 일차약으로는 추천되지 않는다."라고 못박고 있다.
- 베타차단제 중 혈관 확장 작용 등 베타차단 이외의 작용을 가지는 약은 atenolol과 다른 효과를 나타낼 가능성이 있으나, 아직 직접 비교하여 심혈관 합병증을 관찰한 연구는 없다.
이상을 종합해보면 고혈압에서 BB를 투여할 경우
1. 심장 선택성이 높은 베타-1 선택성 베타차단제
2. 혈관 확장 작용 등 베타차단 이외의 작용을 가지는 제제

이뇨제

고혈압에서의 이뇨제 투여

단독요법에서는 이뇨제가 선택되는 경우가 드물지만 2제 이상의 병용요법에서는 이뇨제가 중요한 역할을 차지한다.
ARB+CCB 이후 3제 처방 시 이뇨제를 선택하는 경우가 많고 경우에 따라서는 2제 처방 시 ARB+이뇨제로 처방하기도 한다.
2022년 대한고혈압학회 팩트시트에서 국내 20세 이상 고혈압 환자의 약제 조합 구성에 대한 보고에 따르면, 이뇨제의 경우 2제 요법 시 사용 비율은 22.4%, 3제 요법 시 사용 비율은 69.6%에 달한다. 단독요법 시 이뇨제의 사용 비율이 2.4%라는 점을 감안할 때, 이뇨제가 고혈압 환자의 병용요법에서 중요한 역할을 하고 있는 약제라는 것을 알 수 있다.

주요 이뇨제 특징: Thiazide 이뇨제

고혈압치료에 가장 흔히 사용되는 이뇨제
thiazide-type 이뇨제와 thiazide-like 이뇨제로 나뉨

thiazide-type 이뇨제	vs.	thiazide-like 이뇨제
Chlorothiazide Hydrochlorothiazide Methylchlothiazide Polythiazide Bendroflumethiazide		Chlorthalidone Metolazone Indapamide

thiazide-like 이뇨제의 특징: thiazide-type 이뇨제와의 비교
1. 우수한 혈압 강하효과(More potent) Chlorthalidone 25 mg > Chlorthalidone 12.5 mg ≒ Hydrochlorothiazide 25 mg > Hydrochlorothiazide 12.5 mg
2. 긴 반감기(longer duration) chlorthalidone > indapamide >> Hydrochlorothiazide
  Hydrochlorothiazide: 지속시간이 24시간 미만으로 아침 고혈압 위험성 존재
3. 심혈관계 위험성(CV risk) 감소에 대한 evidence를 더 많이 확보

thiazide-like 이뇨제는 thiazide-type 이뇨제에 비해 효과가 우수하고 심혈관계 위험성(CV risk) 감소에 대한 evidence가 더 많다. 이런 이유로 미국, 유럽, 한국 등의 가이드라인에서 이뇨제 선택 시 thiazide type 이뇨제인 Hydrochlorothiazide보다 thiazide-like 이뇨제인 chlorthalidone이나 indapamide를 우선 선택하라고 권고

주요 가이드라인에서의 이뇨제 권고

유럽고혈압학회(2023): The thiazide-like diuretics, chlorthalidone and indapamide, are more potent and have a longer duration of action compared with hydrochlorothiazide, but a greater incidence of side effects has been reported for chlortalidone in some studies
→ 상기와 같이 기술되어 있지만 thiazide-like diuretics, thiazide-type diuretics 사이의 우열이나 선호도에 대해서는 따라 언급되어 있지는 않다.

대한고혈압학회 2022년 진료지침: 1차 고혈압약으로서 티아지드(thiazide) 유사 이뇨제를 선호해 고려할 것을 권고(권고등급 IIa, 근거수준 B)
세계고혈압학회(International Society of Hypertension) 2020년 가이드라인: 이뇨제를 선택할 때 chlorthalidone과 같은 티아지드 유사 이뇨제의 우선 사용 권고
2017년 미국심장학회(The American College of Cardiology) 및 미국심장협회(The American Heart Association) 가이드라인: 긴 반감기와 입증된 심혈관보호 효과에 근거해 chlorthalidone 우선 권고

부작용 측면
- chlorthalidone: hydrochlorothiazide보다는 저칼륨혈증 빈도가 높은 경향

이전에 저칼륨혈증 빈도가 높게 보고되어 chlorthalidone의 사용이 줄어들고 thiazide의 사용이 대세가 된 적이 있음

indapamide: 대사 또는 전해질 관련 부작용은 indapamide가 가장 안전

어떤 이뇨제를 선택할 것인가?

실전 지침
- 젊고 혈압이 크게 높다면 chlorthalidone 12.5 mg부터 사용
- 고령, 신기능 저하 환자 등 부작용 위험이 높은 경우에는 Hydrochlorothiazide 12.5 mg부터 시작하고 필요하다면 서서히 증량하는 것이 안전
ARB에서와 같이 주기적인 lab f/u - Cr (eGFR), electrolyte (Na/K) f/u이 필요
고혈압약 복합제에 포함된 이뇨제는 주로 hydrochlorothiazide였지만 최근에는 chlorthalidone을 포함한 복합제(losartan/chlorthalidone, amlodipine/losartan/chlorthalidone)도 다양하게 출시되고 있는 추세이다. 실전에서 chlorthalidone 병용요법에 쉽게 접근할 수 있을 것으로 생각된다.

참고자료

Haller H, Ito S, Izzo JL, et al. Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2011;364(10):907–17.
Mancia G, Kjeldsen SE, Kreutz R, Pathak A, Grassi G, Esler M. Individualized Beta-Blocker Treatment for High Blood Pressure Dictated by Medical Comorbidities: Indications Beyond the 2018 European Society of Cardiology/European Society of Hypertension Guidelines. Hypertension 2022;79(6):1153–66.

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