통풍의 약물요법은 크게 통풍발작 치료와 요산저하치료로 나눌 수 있다.

약물요법: 급성 통풍발작(Acute gout) 치료

주요 치료방법: 항염제(NSAIDs), 콜히친, 당질코르티코이드
치료목표: 통증/염증 조기 완화; 삶의 질 향상

일반적인 원칙

발작이 생기면 가능한 빠른 시간 이내에, 적어도 24시간 이내에 약물치료 개시할 것
평소 복용하고 있던 요산 저하제(요산 강하요법, ULT)는 그대로 유지할 것

급성 통풍발작(Gout flare)의 치료(2020 ACR)[!^1]

권고안	권고등급	근거수준
gout flare 시 first-line therapy oral colchicine, NSAIDs, glucocorticoids (oral, intraarticular, or intramuscular)(이것 선호) vs. IL-1 inhibitors or ACTH colchicine, NSAIDs, glucocorticoids 중 선택은 patient factors 및 preferences에 따라 결정 colchicine: ① low-dose colchicine vs. ② high-dose colchicine → ①이 ②와 비교할 때 similar efficacy / fewer adverse effects	Strongly recommend	High
gout flare 시 IL-1 inhibition의 투여 다른 항염증제에 대한 내약성이 불량하거나 금기인 경우 ① IL-1 inhibition vs. ② no therapy → ①보다 ② 권고	Conditionally recommend	Moderate
NPO 상태에서의 투여 ① glucocorticoids (intramuscular, intravenous, or intraarticular) vs. ② IL-1 inhibitors or ACTH → ①보다 ② 권고	Strongly recommend	High
gout flare 시 topical ice ① adjuvant treatment(topical ice) vs. ② no adjuvant treatment → ①보다 ② 권고	Conditionally recommend	Low

급성 통풍발작의 치료

급성통풍발작이 생기면 먼저 중증도 평가

중증도에 따른 치료방침[!^2]

작은 관절 하나 또는 소수의 작은 관절을 침범하였거나 큰 관절 1∼2개를 침범한 경우(경도-중등도의 통증 수반)	→	다음 중 한 가지를 단독으로 사용: NSAIDs, systemic corticosteroid, Colchicine
여러 관절을 침범하였거나 큰 관절을 여러 개 침범하여 심한 중등도를 보이는 경우(극심한 통증수반)	→	처음부터 NSAID나 systemic corticosteroid, Colchicine 등을 조합하여 사용
무릎이나 어깨같이 큰 관절을 침범한 경우	→	관절강내 주사(관절주사용 corticosteroid+리도카인)①

① 관절강내 corticosteroid 주사의 용량은 관절의 크기에 따라 정해짐

얼음팩을 환부에 대어 주는 것도 통증 완화에 도움이 됨
치료반응이 좋지 않아 통증이 지속된다면 통풍의 진단이 맞는지 다시 확인하고 한 가지 약물만 사용한 경우에는 다른 종류의 약물로 바꾸어 보거나 3가지를 한꺼번에 조합으로 사용 가능

약물의 선택

다음과 같은 상황에서는 약물의 부작용을 고려하여 해당 약물의 사용을 피할 것
1. 중등도 또는 심한 신장병: NSAID와 COX-2 선택적 억제제, Colchicine은 피할 것
2. 심부전: NSAID와 COX-2 선택적 억제제는 피할 것
3. 소화성 궤양: NSAID와 COX-2 선택적 억제제, corticosteroid는 피할 것
4. 항응고제나 항혈소판제제를 사용 중: NSAID는 피할 것
5. 당뇨병: corticosteroid는 피할 것
6. 감염성 질환에 걸린 상태 또는 감염의 위험이 높은 상태: corticosteroid는 피할 것
7. 간 질환: NSAID와 COX-2 선택적 억제제, Colchicine은 피할 것

급성 통풍발작의 약물치료[!^3][!^4]

약물		용량	비고
NSAIDs		최대 용량으로 사용하여 발작이 완전히 사라질 때까지 투여 예. Talniflumate, 370 mg tid(중증: 740mg tid, 단기간); Naproxen 500 mg bid; indomethacin 25-50mg qid; sulindac 200mg bid; ibuprofen 800mg bid; ketoprofen 75mg qid; celecoxib 800mg 1회, 이후 400mg bid	naproxen, indomethacin, sulindac, aceclofenac, ibuprofen, nabumetone, meloxicam, celecoxib 등
Colchicine		Colchicine을 이미 사용하고 있는 경우: NSAID나 glucocorticoid로 변경 Colchicine을 사용하지 않았던 경우: 처음에 1.2 mg 경구투여 -> 1 시간 후에 다시 0.6 mg 경구 투여 → 그 후 12시간이나 그 후에 발작이 사라질 때까지 계속 0.6 mg을 하루 한 번 또는 두 번씩 경구 투여	Colchicine 부작용(설사나 복통 등) 발생시 Colchicine 사용 중단
Glucocorticoid	경구	prednisolone: 5-10일간 0.5 mg/kg/day의 용량으로 경구투여하고 중단 혹은 2-5일간을 0.5 mg/kg/day의 용량으로 경구로 투여하다가 7-10일에 걸쳐 서서히 감량
	IM/IV	triamcinolone acetonide 60 mg을 근육주사로 한번 투여 → 경구용 prednisolone으로 변경 혹은 methylprednisolone 125 mg 정맥주사 → 경구용 prednisolone으로 변경
	IA	triamcinolone acetonide 20~40 mg, methylprednisolone 25~50mg	단일 또는 소수관절 침범인 경우 시행

Limitation	NSAIDs	Colchicine	Steroids
Gastropathy	○	○
Renal dysfunction	○	△ (GFR< 30mg/min)
CNS dysfunction	○
Fluid retention	○		○
Platelet inhibition	○
Impaired wound healing			○
Hyperglycemia			○
Flares after discontinuing			○

급성 통풍발작을 예방하기 위한 약물치료(발작 예방치료)

급성 통풍발작이 잘 치료된 경우
- 환자교육
- 식이요법과 생활습관 개선
- 통풍에서 증가된 요산이 일으키는 증상과 통풍의 치료목표에 대한 내용
- 급성 통풍발작이 생긴 경우에 신속한 자가치료의 방법 등
ULT를 시작하거나 현재 시행하고 있는 ULT를 변경할 생각을 해야 한다.

예방치료 목적

ULT를 하면서 발생될 수 있는 요산의 이동발작(mobilization flare) 예방

예방치료 방법

통풍발작을 예방하는 치료는 ULT 시작과 동시에 시작하거나 ULT 시작 직전에 시작

1차 예방치료제

저용량 콜히친 (0.6 mg 알약을 하루 한 번 또는 두 번 복용) 혹은 저용량 NSAID
위장관계 부작용을 고려하여 양자펌프억제제와 함께 사용

2차 예방치료제

1차 예방치료제인 콜히친이나 NSAID에 부작용이 발생되거나 효과가 없거나 다른 이유로 사용하기 힘든 상황인 경우: 저용량의 프레드니솔론 하루 10 mg 이하

예방 치료 기간

예방치료에도 불구하고 통풍의 증상이나 징후가 지속적으로 나타나는 경우 → 통풍발작 예방치료 지속
통풍의 증상이나 징후가 없는 경우
- 적어도 6개월간 예방치료 시행
- 통풍 결절이 없는 경우: 3개월 정도만 유지해도 무방

Colchicine

개요

과거로부터 사용되어왔던 약물로 비교적 통풍에 특이적으로 작용하여 통풍 진단이 확실하지 않은 경우 진단 겸 치료 목적으로 많이 사용됨

투여원칙

Colchicine을 이미 사용하고 있는 환자들에게 발작이 생긴 경우에는 NSAID나 corticosteroid로 변경 투여
Colchicine을 사용하지 않았던 환자에게 발작이 생긴 경우
- 처음에 1.2 mg을 경구 투여하고 한 시간 후에 다시 0.6 mg을 경구투여
- 그 후 12시간이나그 후에 발작이 사라질 때 까지 계속 0.6 mg을 하루 한 번 또는 두 번씩 경구투여
Colchicine 부작용(설사, 복통 등)이 발생되면 Colchicine 사용을 중단해야 함

10년 전만 하더라도, Colchicine을 고용량 사용하였으나 현재는 통풍 발작 직후 1.2 mg을, 1시간 후에 0.6 mg을 추가로 복용하고 이후 12시간 지나, 통풍 예방 용량인 0.6 mg을 1일 1-2회 복용한다.

부작용

위장관계 부작용: 구역, 구토, 설사, 복통 등
골수독성: 무과립구증, 백혈구감소증, 재생불량 빈혈, 혈소판감소증 등
근육병증: 근육통, 무력감, 횡문근융해증 등
말초신경병증

가장 흔한 부작용은 설사로, 한 연구에 따르면 23% 정도의 환자에서 발생하였다. 따라서 투약 전 환자에게 설사가 발생할 수 있음을 설명하여야 한다.

이러한 부작용은 투여 용량에 비례해서 나타나므로 주의해서 사용할 것

주의

투여 후 묽은 변이 나타나자마자 즉시 중단하여야 하며 설사에 대한 대증적 치료 시행
최대용량(10회 복용)을 복용할 때까지 증상 호전이 없다면 통풍진단을 의심해 볼 것
부작용 빈도가 높아 다른 약을 사용할 수 있고 진단이 확실한 경우 우선 사용하지는 않음
특히 신기능저하가 동반된 경우 스타틴 계통 약물과 병용한 경우 근독성 증가에 주의할 것!

Colchicine은 cytochrome P450 3A4에 의해 분해되고, P-glycoprotein 전달체를 통해 배출됨
- cytochrome P450 3A4 억제제: atorvastatin, clarithromycin, diltiazem, verapamil, 항진균제 등
- P-glycoprotein 억제제: cyclosporine, tacrolimus, ketoconazole 등

위와 같은 약제를 복용 중인 환자들은 Colchicine은 용량을 감량해야 할 수도 있다.

Colchicine과 스타틴제제를 같이 복용할 경우 횡문근융해증과 같은 근병증을 유발할 가능성이 높아질 수 있어 주의를 요한다.

투여법

경구투여

방법 ①: 한 알(0.6 mg)을 매시간 마다 투여하며, 증상이 호전되거나 소화관 독성이 나타날 때까지 투여하며, 환자의 상태나 나이에 따라 총 투여 량이 네 알 또는 여덟 알이 될 때까지 투여
방법 ②: 한 두 알을 6~8시간 간격으로 투여하다가 감량
환자들은 방법 ①보다 방법 ②를 더 잘 견딤

정맥투여

①

정맥 내 Colchicine 투여가 간혹 또는 드물게 사용됨
정맥 내 1~2 mg의 Colchicine 투여는 환자가 약을 경구로 복용할 수 없는 수술 전후에 예방적으로 사용할 수 있는 방법
하루에 4 mg 이상 정맥으로 투여하는 경우에 생명을 위협하는 Colchicine의 독작용과 급사가 보고되었다.→ 경구로 Colchicine을 투여 할 수 없을 때만 정맥 점적 주사하여야 한다.
급성통풍관절염에서의 Colchicine 정맥투여 용량은 1~2 mg을 천천히 확보된 정맥 루트에 정맥 수액 세트를 통해 10분 이상에 걸쳐 서서히 주입하며, 1 mg 씩의 추가 용량이 6시간 간격으로 투여될 수 있으나 하루 전체 용량은 4mg을 초과하지 말 것

① 소화관 부작용을 줄일 수는 있지만 완전히 없는 것은 아님

NSAIDs

개요

동반된 합병질환이 없는 환자의 경우에는 가장 많이 사용되는 약제
종류
- Naproxen, indomethacin, sulindac: FDA approval for gout
- 다른 종류의 NSAIDs도 효과적
- Cox-2 inhibitor도 사용 가능
- Rheumatology 교과서(2018년 발행): Terkeltaub은 naproxen을 선호한다고 기술

약제 간의 특이할 만한 효과 차이는 보이지 않을 것으로 추정한다.

약제 사용기간
- 위의 약중 하나를 최대 용량으로 사용하여 발작이 완전히 사라질 때까지(증상과 염증이 완전히 사라질 때까지) 투여
- 단, 부작용을 고려하여 가능한 짧게 사용하되, 너무 일찍 중단하면 발작이 재발할 수 있음을 유의할 것

투여법

투여방법
- 우선 초기에 항염제를 항염최대용량으로 투여하는 것이 좋으며, 그러면 90%의 환자에서 유효하며 징후 및 증상의 해결은 대개 5~8일 경과가 필요하다.
- 급성의 염증이 호전되면 서서히 용량을 줄인다.
어느 항염제를 사용할 것인가?
- 최대용량으로 사용하면 종류에 관계없이 치료효과는 비슷하다.
- 어느 항염제의 효과가 더 우수한가? 알려진 바 없다.
- 대개 가장 효과적인 약은 짧은 반감기를 가진 것들이다.
  - 예. indomethacin 25~50 mg tid, ibuprofen 800 mg tid, diclofenac 50 mg tid

주의

신기능 장애, 소화성 궤양, 심기능 저하 등 동반 질환이 있을 때 위험이 증가하므로 사용에 주의할 것
이런 경우가 아니라면 NSAIDs는 통풍발작 치료에 처음 선택되는 치료제이다.

스테로이드(glucocorticoid)

개요

콩팥, 심장, 간, 위장관 질환을 동반한 환자에게 가장 적절한 치료 선택
- 초고령의 환자에서나, 궤양성 위장질환, 신기능저하나, 심부전 환자에서 항염제나 Colchicine 투여가 부작용 위험빈도↑
2016년 발표된 대규모의 다기관 무작위 이중맹검 연구: 하루 한 번 prednisolone 30 mg, 총 5일간 투여는 NSAIDs와 효과 비슷

투여법

경구투여

2016년 유럽류마티스학회 지침: 통풍 발작의 일차 치료로 prednisolone 30-35 mg, 동일 용량의 glucocorticoid를 3-5일간 사용할 것을 권고
Prednisolone
- 5∼10일간 0.5 mg/kg/day의 용량으로 경구투여하고 중단 혹은
- 2∼5일간을 0.5 mg/kg/day의 용량으로 경구투여하다가 7∼10일에 걸쳐 서서히 감량
스테로이드를 갑자기 끊었을 때 통풍발작이 다시 악화되기도 하므로 예방적으로 저용량 Colchicine(0.6~1.2 mg/day)을 함께 사용하기도 함
권고 기간이 지나더라도 염증이 가라앉을 때까지 비스테로이드항염제를 같이 사용

주사투여

triamcinolone acetonide 60 mg IM 1회 투여 → 경구용 Prednisolone으로 변경
methylprednisolone 125 mg IV → 경구용 Prednisolone으로 변경

관절내 투여

약을 먹을 수 없는 환자나 신기능저하, 소화성궤양이 있는 경우 스테로이드를 비경구적으로 주는 것이 유용하다.
단일 또는 소수관절 침범인 경우: Triamcinolone acetonide 20~40 mg이나 methylprednisolone 25~50 mg 등의 관절 내 주사 투여하는 요법이 효과는 동등

주의

고용량의 glucocorticoid는 감염, 체액 과다, 당뇨 등이 동반된 경우에는 가급적 사용하지 말 것

약물요법: 요산저하 치료(Urate-lowering therapy, ULT)

개요

요산 저하 치료는 왜 필요한가?

* 급성 통풍성 관절염의 예방(재발방지)

* 이미 생긴 통풍 결절(tophi)의 크기 감소 가능

참고: 통풍 발작 예방을 위한 약물치료

요산저하치료를 시작할 때 흔히 통풍 발작을 경험하는데, 저용량의 항염증제의 사용으로 발작의 빈도를 낮출 수 있음

통풍 발작 예방 치료를 하지 않은 군은 발작 빈도가 36%였고, 저용량의 콜히친을 복용한 군은 19%로 낮았다. 따라서 환자들에게 통풍 치료를 시작해도 통풍 발작은 재발할 수 있으며, 이를 줄이기 위해서 예방 약제가 필요함을 설명해야 한다.

Colchicine
- 예방을 위한 Colchicine의 적정 용량은 하루 0.6 mg 1-2회
- 혈청 요산농도가 목표치에 도달하고 통풍 발작이 사라질 때까지 적어도 3-6개월 동안 복용
NSAIDs
- 무작위 대조연구는 없으나, 임상에서 Colchicine을 사용하기 어려울 때 흔히 사용함

요산저하 치료(Urate-lowering therapy, ULT)의 적응증

ACR(2020)

Initiating ULT is strongly recommended for gout patients with any of the following
1. ≥1 subcutaneous tophi
2. evidence of radiographic damage (any modality) attributable to gout
3. OR frequent gout flares, with frequent being defined as ≥2 annually.
Initiating ULT is conditionally recommended for patients who have previously experienced >1 flare but have infrequent flares (<2/year).
Initiating ULT is conditionally recommended against in patients with gout experiencing their first gout flare. However, initiating ULT is conditionally recommended for patients with comorbid moderateto-severe CKD (stage ≥3), SU concentration >9 mg/ dl, or urolithiasis.

urate-lowering therapy (ULT) 적응증(2020 ACR)

권고안	권고등급	근거수준
1 or more subcutaneous tophi: ① ULT 개시 vs. ② no ULT → ① 권고	Strongly recommend	High
gout에 기인한 radiographic damage (any modality): ① ULT 개시 vs. ② no ULT → ① 권고하지 않음	Strongly recommend againt	Moderate
frequent gout flares (>2/year): ① ULT 개시 vs. ② no ULT → ① 권고	Strongly recommend	High
이전 통풍병력 >1 flare 그러나 드문 flares (<2/year): ① ULT 개시 vs. ② no ULT → ① 권고	Conditionally recommend	Moderate
1st flare: ① ULT 개시 vs. ② no ULT → ② 권고 (아래와 같은 예외 존재)	Conditionally recommend against	Moderate
1st flare + CKD stage >3 or SU >9 mg/dl or urolithiasis → ULT 개시 권고	Conditionally recommend	Very low
asymptomatic hyperuricemia (SU >6.8 mg/dl with no prior gout flares or subcutaneous tophi): ① pharmacologic ULT (allopurinol, febuxostat, probenecid) 개시 vs. ② no pharmacologic ULT → ① 권고하지 않음	Conditionally recommend against	High

잠깐만!

2020년 미국류마티스학회 지침

통풍 발작으로 내원한 환자에게 통풍 발작 치료와 동시에 요산저하제 처방을 권고
이유: 환자의 병원 방문 횟수를 줄일 수 있고, 통풍 발작으로 인한 통증이 있을 때 요산저하제 순응도가 높아질 수 있다는 의견 반영

혈중 요산 목표에 따른 치료 전략(treat-to-serum urate target approach): 혈중 요산 목표치인 6 mg/dL 이하로 낮추기 위해 요산저하제를 저용량에서 시작해서 점차 용량을 증가시키고 혈중 요산농도 추적 검사를 통해 조절

요산저하 약물치료의 종류

요산의 생성억제제(xanthine oxidase inhibitor, 잔틴 산화효소 억제제)
요산의 배설 촉진제(uricosurics)
요산의 분해제(uricase)

초기 urate-lowering therapy (ULT)의 선택(ACR 2020)

권고안	권고등급	근거수준
어떤 ULT 시작이던지 간에, 1st line agent로 allopurinol을 모든 여타 ULT보다 우선하여 선택(CKD stage >3에서도 마찬가지) CKD stage >3에서는 xanthine oxidase inhibitor를 probenecid보다 선호	Strongly recommend	Moderate
allopurinol, febuxostat: ① 저용량으로 개시하여 점진적으로 용량적정하는 방식(subsequent dose titration): e.g.<100 mg/day [and lower in patients with CKD] for allopurinol or <40 mg/day for febuxostat) vs. ② 처음부터 고용량으로 투여 → ① 권고	Strongly recommend	Moderate
probenecid: ① 저용량(500 mg once or twice daily)으로 개시한 후 용량 적정(dose titration) vs. ② 고용량 개시 → ① 권고	Conditionally recommend	Moderate
antiinflammatory prophylaxis therapy와의 병용: ① concomitant antiinflammatory prophylaxis therapy (e.g., colchicine, NSAIDs, prednisone/prednisolone) vs. ② no antiinflammatory prophylaxis → ① 권고 특정 antiinflammatory prophylaxis의 선택은 patient factors를 토대로 결정	Strongly recommend	Moderate
antiinflammatory prophylaxis therapy의 기간: ① continuing prophylaxis (3–6 months) vs. ② <3 months → ① 권고 환자가 flare를 계속 경험한다면 ongoing evaluation과 함께 continued prophylaxis도 필요시 시행	Strongly recommend	Moderate
gout flare를 경험하고 있는 동안 ULT 개시의 적응증에 해당하는 경우: ① gout flare 동안 ULT 개시 vs. ② gout flare가 해결된 후 ULT 개시 → ① 권고	Conditionally recommend	Moderate
first-line therapy로 pegloticase는 투여하지 말 것	Strongly recommend against	Moderate

urate-lowering therapy (ULT) 시행 환자에서의 권고안(ACR 2020)

권고안	권고등급	근거수준
ULT를 시행받고 있는 모든 환자: treat-to-target strategy of ULT dose management(dose titration and subsequent dosing guided by serial SU values to achieve an SU target) vs. ② fixed, standard-dose ULT strategy → ① 권고	Strongly recommend	Moderate
ULT를 시행받고 있는 모든 환자: ① continuing ULT to achieve and maintain an SU target of <6 mg/dl vs. ② no target → ① 권고	Strongly recommend	High
ULT를 시행받고 있는 모든 환자: treat-to-target strategy(patient education, shared decision-making, treat-to-target protocol)를 최적화하기 위해 ULT dose management에 대한 augmented protocol을 nonphysician providers를 통해서 환자에게 제공	Conditionally recommend	Moderate
ULT 기간: ① 평생 ULT 지속 vs. ② ULT 중단 → ① 권고	Conditionally recommend	Very low

urate-lowering therapy (ULT) medications별 권고안(ACR 2020)

	권고안	권고등급	근거수준
Allopurinol	allopurinol 투여 전 HLA–B5801 검사 시행 : HLA–B5801 빈도가 높은 Southeast Asian descent (e.g., Han Chinese, Korean, Thai), African American patients에서 시행	Conditionally recommend	Very low
	다른 환자에서는 HLA–B*5801 검사 권고하지 않음	Conditionally recommend against	Very low
	다른 oral ULT로 치료할 수 없으면 allopurinol에 대한 이전 알레르기 병력 → allopurinol desensitization 권고	Conditionally recommend	Very low
Febuxostat	febuxostat를 복용하고 있는 통풍환자가 CVD 혹은 new CV event 병력이 있다면 다른 ULT agent로의 교체 권고	Conditionally recommend	Moderate
Uricosurics	uricosuric treatment를 시행받거나 시행고려중인 환자에서 uricosuric treatment 시행 전 urinary uric acid 검사는 시행하지 말 것	Conditionally recommend against	Very low
Uricosurics	uricosuric treatment를 받고 있는 환자에서 urine alkalinization은 시행하지 말 것	Conditionally recommend against	Very low

new urate-lowering therapy (ULT) strategy로의 변경(switching)(ACR 2020)

권고안	권고등급	근거수준
1번째 XOI monotherapy를 maximum-tolerated 혹은 FDA-indicated dose만큼 투여했음에도 불구하고 ① SU target에 도달하지 못함 and/or ② frequent gout flares or nonresolving subcutaneous tophi인 경우: ① 기존 XOI를 다른 XOI agent로의 교체 vs. ② uricosuric agent 추가 → ②에 비해 ① 권고	Conditionally recommend	Very low
XOI, uricosurics, other interventions으로도 SU target에 도달하지 못하고 frequent gout flares or nonresolving subcutaneous tophi인 경우: ① pegloticase로의 교체 vs. ② 현재의 ULT 지속 → ②에 비해 ① 권고	Strongly recommend	Moderate
XOI, uricosurics, other interventions으로도 SU target에 도달하지는 못했지만 infrequent gout flares (<2 flares/year)/no tophi인 경우: ① pegloticase로의 교체 vs. ② 현재의 ULT 지속 → ②에 비해 ①을 권고하지 않음	Strongly recommend against	Moderate

Current recommendations for treatment of hyperuricemia in gout patients

Guideline/Reference	EULAR (2016)[!^5]	BSR (2017)[!^6]	ACR (2020)[!^1]
Current recommendations for asymptomatic hyperuricemia
Lifestyle modification	Yes	Yes	Yes
Urate lowering therapy	No	No	No
Current recommendations for acute gout
Initiation of treatment	As early as possible	As early as possible	As early as possible
Medications	NSAIDs, Colchicine, corticosteroid (oral, IM, IV), Combination if needed. Uncontrolled flare up, consider IL-1 blocker
Colchicine reduction*	Yes	Yes	Yes
Topical ice massage	Recommend	Recommend	Recommend
Current recommendations for chronic gout
Target uric acid	<5 mg/dL or<6 mg/dL† No less than 3 mg/dL	5 mg/dL	<5 mg/dL or <6 mg/dL
ULT indications	Recurrent flares, tophi, renal stone, arthropathy Even if 1st attack, <40 years, sUA >8 mg/dL, comorbidities	Recurrent flares, tophi, CKD arthropathy, urolithiasis, diuretics, young age onset	Recurrent flares, tophi, radiographic damage. Even if 1st attack, CKD 3, sUA >9 mg/dL, urolithiasis
Commencement of ULT	Not mentioned	After inflammation	During a gout flare
Prophylaxis	Colchicine/NSAIDs	Colchicine/NSAIDs	Colchicine/NSAIDs
Duration of prophylaxis	6 months	6 months	3 months/6 months (tophi)
HLA-B5801 screening	Not mentioned	Korean, Han Chinese, Thai	Korean, Han Chinese and Thai, African American
1st line ULT	Allopurinol	Allopurinol	Allopurinol
2nd line ULT	Febuxostat or Uricosuric agents	Febuxostat or Uricosuric agents	Febuxostat over probenecid
3rd line ULT	Pegloticase	Pegloticase	Pegloticase

EULAR: Eeuropean league against rheumatism, BSR: British society for rheumatology, ACR: American college of rheumatology, NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs, IM: intramuscular, IV: intravenous, IL: interleukin, CKD: chronic kidney disease, ULT: urate-lowering therapy.

*Colchicine should be used with caution and at low doses in patients taking drugs that are potent inhibitors of cytochrome P4503A4 (e.g., cimetidine, clarithromycin, erythromycin, fluoxetine, ketoconazole, protease inhibitors, tolbutamide) or p-glycoprotein (e.g., clarithromycin, ciclosporin, erythromycin).

†A lower serum uric acid (<5 mg/dL) is recommended for patients with severe gout (tophi, chronic arthropathy, frequent attacks) in EULAR group recommendation.

요산의 생성억제(xanthine oxidase inhibitor)

allopurinol

임상에서 가장 많이 처방되고 최우선으로 선택하는 요산저하제
일반적으로 매우 안전한 약이며, 요산저하제 치료의 원칙에 따라 평생 복용

개요

XO억제제
고요산혈증의 원인에 관계없이 효과적으로 사용할 수 있는 약물
수 십 년 동안 가장 많이 사용되어온 요산저하제①

① 현재까지는 요산과잉생산자, 요석 발생, 진행된 신부전 환자 등에서 일차적으로 선택되는 약제

기전

Xanthine oxidase inhibitor
간에서 활성 대사 산물인 oxypurinol로 전환
allopurinol의 반감기는 1~2시간으로 짧으나 활성 대사산물인 oxypurinol은 정상신기능에서 반감기가 18~30시간으로 XO에 대한 주 억제기능 수행

oxypurinol은 반감기가 24시간 정도이므로 allopurinol은 하루 한 번, 300 mg 처방이 가능하다.

부작용

흔한 부작용(20%): 위장관 장애, 골수억제, 피부발진 등 → 심한 경우는 드묾
심한 알레르기 반응(2%): 혈중 요산 농도를 6.0mg/dl 미만으로 유지하기 위한 적정 용량에서는 드묾
약물상호작용: warfarin, chlorpropamide, theophilline, azathioprine, mercaptopurine

가장 심각한 부작용: 과민 증후군(hypersensitivity syndrome)

이런 심각한 부작용 때문에 환자와 의사 모두 처방을 꺼리기도 한다.

발열, 홍반, 호산구증가, 간염, 신부전 등을 보이며 사망까지 가능
위험인자: 고령 & 신기능 저하
복용 후 4-6주에 빈발
Stevens-Johnson 증후군으로 발현 가능
대처: 1. benzbromarone으로 변경 2. benzbromarone의 contraindication의 경우: 1) febuxostat으로 변경 2) 탈감작요법

HLA-B*5081 유전자형
- HLA-B*5081 유전자형을 가진 경우 과민반응 발생가능성이 높음 (특히 신기능 저하가 동반된 경우)
- 한국인들은 HLA-B*5081 유전자형을 가진 비율이 12% 정도로 매우 높음

2021년 8월부터 HLA-B*5081 유전자형검사는 다른 조건 없이 allopurinol 최초 투여 전 1회 보험 급여가 가능해졌다.

검사 시행 후 2주 이내에 결과 확인이 가능하다.

잠깐만!

우리나라에서 통풍으로 진단될 경우, 통풍 발작 치료를 2주간 하면서 동시에 혈청요산수치, 신기능 검사, HLA-B*5081 유전자형검사 시행
2주 후 요산저하제를 통풍 발작 예방약제와 함께 시작하는데 HLA-B*5081 유전자 양성과 신장 기능이 3기 이상으로 나쁘다면 allopurinol 대신 Febuxostat를 일차 약제로 사용

투여법

개시

allopurinol 처음 복용: 하루 50 mg 또는 100 mg
- 100mg으로 시작하여 점차 증량
- 신기능이 저하된 경우는 50 mg으로 시작: CKD stage 4~5: 초기 용량 50 mg/day 이하, cf. GFR x 1.5 mg 미만으로 시작

복약 순응도를 높이기 위해 100 mg, 하루 세 번 처방보다는 300 mg 한 번 처방이 효과적

일반적으로 초기 용량은 100 mg/day를 넘지 않습니다.

▼

Titration

2주~5주 간격으로 용량을 점차 증량(목표 혈청 요산 농도까지 증량)
신기능이 정상인 경우: 초기 300mg 하루 한번 오전 투여 → 필요시 800 mg까지 증량
신기능이 악화된 경우: 하루 100 mg 개시 → 혈중 요산이 6.0 mg/dL 이하가 될 때까지 단계적으로 증량
일반적으로 300 mg/day 까지 사용(최대 800 mg/day)
신장기능의 이상이 있다 하더라도 환자에 대한 교육과 적절한 약물 독성에 대한 모니터링이 가능하다면 하루 300 mg 이상까지 증량 가능

allopurinol의 하루 최대 허가 용량은 800 mg이지만 보통 임상의사들은 하루 300 mg 정도가 적정 용량이라고 생각한다.

최근 연구(2017년)에 따르면 혈청 요산농도 6 mg/dL 미만에 도달하기 위한 allopurinol 평균 용량은 약 400 mg 정도였다.

Febuxostat

개요

요산 강하제로는 40년 만에 처음 시판되는 신약
European Medicines Evaluation Agency (EMEA), 미국 식품의약청(FDA) 승인 획득: KFDA(2009년 허가)
적응증: allopurinol을 1차선택으로 사용할 수 없는 경우 좋은 대체제: 과민반응 등의 부작용, 중등도의 신기능장애가 있는 경우

현재 우리나라는 일본과 함께 febuxostat를 가장 많이 사용하는 국가이다. allopurinol 과민반응에 대한 우려로 인해, 국내에서 febuxostat의 사용이 급격히 증가하고 있다.

잠깐만!

allopurinol 복용 시 발생하는 이상반응은 의약품 부작용 피해구제 제도에 해당되는, 가장 많은 사례이다. 그래서 2016년부터 febuxostat는 1차 약제로 선정돼 보험 급여화 됐다.

기전

비퓨린계, 비선택적 XO 억제제: XO의 산화형과 환원형을 모두 억제(Allopurinol: XO의 산화형만을 억제)

특징

경구 1회 요법으로 사용
우수한 혈청 요산 강하 효과
간으로 대사되어 변으로 배출 → 신기능저하 환자에서도 allopurinol과 달리 용량조절이 필요하지 않고 과민반응의 위험도 적음
신기능 저하를 가진 환자에서는 febuxostat가 allopurinol 대신 대안이 될 수 있다.
- febuxostat는 신기능 3기 이상(추정사구체여과율 ≥30 mL/min/1.73 m²)에서 허가를 받았으나 일상 진료에서 이보다 신기능이 더 나쁜 환자에서도 적지 않게 사용하고 있음
- 2020년 프랑스류마티스학회 권고안: 신기능이 4-5기(추정사구체여과율 <30 mL/min/1.73 m²)로 매우 나쁜 경우, allopurinol을 금지하고 febuxostat 권고

부작용이 적음

효과

혈중 요산 조절 효과: febuxostat 40mg = allopurinol 300mg
allopurinol 용량을 300mg/day로 고정하지 않고, 적절히 단계적으로 증량할 경우 allopurinol의 효과가 더 우월할 수도 있고, 아직까지 안전성에 대해서 febuxostat이 더 낫다는 증거는 없음
통풍환자에서 장기적으로 혈청요산 농도를 6 mg/dL 미만으로 유지시킬 수 있는 약제

부작용

잠깐만!

febuxostat의 심혈관계 위험과 관련한 논쟁

미국식품의약국에서 의무화한 사후판매조사: febuxostat와 allopurinol의 심혈관계 안전성을 비교. 2019년에 발표된 이 연구결과에서 두 약제 간의 심혈관계 부작용 발생률은 비슷했으나, 전체 사망률과 심혈관계 사망률이 febuxostat군에서 높았다. 그러나 febuxostat의 심혈관계 위험에 대한 기전이 명확하지 않았고, 요산저하제를 복용하지 않는 대조군이 없었다. 아울러 사망자 중 85%는 약제 중단 이후에 사망하는 등 연구의 제한점들이 있었다.

2020년 유럽의약품기구에서 의무화한 연구결과: 심혈관계 부작용의 발생률, 전체 사망률, 심혈관계 사망률 등 모두 두 약제 간의 차이가 없었다.

현재까지의 결과를 토대로, 국내의 상황에서 febuxostat를 일차 약제로 사용하는 것은 문제가 없을 것 같다.

용법

초기 용량①: 매일 40 mg 또는 80mg

① 보통 하루 40 mg으로도 충분히 목표에 도달할 수 있으므로 40 mg으로 개시

2020년 미국류마티스학회 진료지침: allopurinol과 같이 저용량(≤40 mg/day)으로 시작하여 점차 증량. 국내 최대 승인 용량은 하루 총 80 mg

요산배설촉진제(uricosuric agent)

종류: benzbromarone, sulfinpyrazone, probenecid, lesinurad 등

benzbromarone 이전에 개발된 sulfinpyrazone과 probenecid와 같은 약제들은 현재 거의 사용되지 않으며, 국내에서 사용이 불가하다.

최근 개발된 요산수송체1 (urate transporter1, URAT1) 억제제인 lesinurad도 현재 미국과 유럽에서 판매를 철수하였고, 국내에서도 허가하지 않아서 사용가능한 요산배설촉진제는 benzbromarone이 유일하다.

요산배설촉진제를 사용하기 전에 소변 요산 농도 측정 권장
소변 요산농도가 증가되는 것은 요산의 과형성을 반영하는 것이므로 이런 경우에는 요산배설촉진제를 사용하지 않는 것이 좋음
요산배설촉진제를 사용하는 경우에는 지속적으로 소변 요산농도를 모니터링 해야 함
소변의 산성도가 낮을 경우에는 소변의 알칼리화를 고려하고 충분한 수분 섭취를 하게 하는 것이 요로결석을 예방하는데 도움이 됨
ULT를 시작할 때 통풍발작 예방을 위한 약물치료로 Colchicine이나 NSAID를 동시에 시작
ULT를 하면서 유의한 요산배설효과가 있는 fenofibrate나 losartan 등을 함께 사용하면 ULT의 효율 향상 가능

개요

다음과 같은 경우 second-line therapy로 사용
1. for patients who are intolerant of allopurinol,
2. may be used in combination with allopurinol in patients with refractory hyperuricemia

	미국의 경우	국내의 경우
Probenecid	1차 선택제로 사용	한국에서는 probenecid의 효과가 그리 충분하지 않고 신장기능이 저하되어 있는 환자에게 쓸 수 없기 때문에 거의 사용하지 않음
Benzbromarone	FDA 승인(-): 심한 간독성	1차 요산배설촉진제로 많이 사용(대부분 요산강하효과가 더 좋고 특별한 부작용의 국내 보고가 없다.)

요로결석의 병력이 있는 환자에게 요산배설촉진제를 1차 약물로 사용하지 말 것

기전

신장의 근위세뇨관에 작용 → 요산 재흡수 억제 → 소변으로의 배설 촉진

비고

Losartan/fenofibrate
- uricosuric properties를 가짐
- may be useful adjunctive therapies for patients with gout, hypertension, and Hyperlipidemia

주의점

소변 내 요산농도가 증가되어 신세뇨관에 요산결정이 침착되거나 요산결석 발생 가능
저용량으로 시작하여 서서히 증량하여야 하며 하루 2L이상의 수분섭취가 요로결석의 예방에 필요
creatinine clearance가 50 mL/min미만인 경우 ineffective
다음과 같은 경우에는 사용을 피하며, 요산 합성 억제제로 대체
60세 이상, 신기능 이상이 있는 경우, 통풍 결절이 있거나 요로결석이 있는 경우, 요산 배설이 증가되어 있는(>700mg/day)

benzbromarone

개요

요산배설촉진제로서 국내에서 유통되는 약제
부작용이 적고 요산 강화효과가 커서 점차 처방 증가

우리나라는 요산저하제 중 benzbromarone 사용 비율이 높은 국가 중 하나로, 2015년 건강보험심사평가원 자료에 따르면 약 3.5%에 달한다.

아직까지 미국에서는 사용하지 못하고 있음(간독성 때문에 FDA승인을 받지 못하고 2003년 미국과 유럽 시장에서 퇴출 → 2004년 다른 제약회사들에 의해 재등록되어 우리나라를 비롯한 몇몇 국가에서 유통되고 있음

요산저하제 사용 시에도 혈중 요산농도가 목표치에 도달하지 않을 때, benzbromarone을 흔히 같이 사용
비교적 적은 용량으로도 요산저하효과가 큼
신기능이 저하된 환자에서도 비교적 안전하고 효과적인 요산 강하 가능(크레아티닌 청소율 >25 mL/min),
통풍결절의 크기를 줄이는 속도도 allopurinol보다 빠름

투여방법

시작: 하루 100mg 1-2회 → 점차 증량 투여

주의

심각한 간독성 가능성: 주의 요망

미국에서는 치명적인 간독성 때문에 benzbromarone을 허가하지 않았다. 따라서 처방시 정기적인 간기능 검사의 필요성을 고려해야 한다.

요산의 분해(uricase)

요산분해효소(uricase, urate oxidase)를 통해 요산을 알란토인(allantoin)으로 분해하여 통풍을 치료한다는 개념

	Rasburicase	pegloticase, PEG- uricase②
개요	rasburicase = 유전자재조합 요산분해효소(재조합 uricase)	Rasburicase의 문제를 해결하기 위해 polyethylene glycol (PEG)로 처리하여 항원성을 줄이고 반감기를 증가시킨 약제 미 FDA: 난치성 통풍의 치료에 허가[아직 우리나라에는 허가(-)]
기전	사람을 비롯한 영장류에는 요산을 allantoin으로 분해하는 uricase(urate oxidase)가 없음 uricase에 의해 요산이 allantoin으로 전환 → 용해도가 높아 쉽게 신장을 통해 배설	Rasburicase와 동일
특징	장점: 주사제로서 효과가 빠르고 신속하게 요산을 감소시킴. 통풍결절을 녹이는 효과 우수 단점① 짧은 반감기(약 18시간 정도) 면역반응성(immunogenicity): 반복 사용 시 약에 대한 항체가 형성되고 아나필락시스 위험 존재	반감기: 6~14일 (→ 한번 정맥 점적 투입 후 1~3일 후 급격히 혈중 요산농도가 감소하며 투약 21일 후에도 요산이 감소된 채 유지 가능) 정맥주사로 사용

① 이런 단점으로 통풍 환자에서 장기간 사용하기에는 적당하지 않음

② 결절성통풍 환자에서 결절의 크기를 빠르게 줄이는 데에 유용할 것으로 보이나 장기적인 안전성이 확보되어야 하는 이슈 존재

요산저하치료제 정리

약물(투여경로)	작용기전	투여용량	비고
Allopurinol (PO)	Xanthine oxidase inhibition	300 (50~900) mg	시작 용량: 하루 50 mg 또는 100 mg(신장기능이 나쁜 경우: 하루 50 mg) 2주에서 5주 간격으로 용량을 점차 올려서 치료목표가 되는 혈청요산 농도까지 증량 신장기능의 이상이 있다 하더라도 환자에 대한 교육과 적절한 약물독성에 대한 모니터링이 가능하다면 하루 300 mg 이상까지 사용가능
Febuxostat (PO)	Xanthine oxidase inhibition	80 mg(40~120 mg)	초기 용량: 매일 40 mg 또는 80 mg 보통 체중을 가진 한국인 통풍 환자에게는 하루 40 mg으로도 충분히 목표에 도달가능
Benzbromarone (PO)	Urate transporter inhihition	100 (50~200) mg	국내에서 요산배설촉진제의 1차 선택제
Probenecid (PO)	Urate transporter inhihition	1,000 (500~2,000) mg	미국: 요산배설촉진제의 1차 선택제 국내: 사용 불가
Pegloticase (IV infusion)	PEGylated urate oxidase	8 mg infusion/2 weeks(premedicate antihistamine+glucocorticoid)	우리나라에는 아직 pegloticase가 도입되지 않아 사용불가

참고자료

FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res (Hoboken) 2020;72(6):744–60.
Song JS. Recent advances in management of gout. J Korean Med Assoc 2016 May; 59(5):379-384
Son CN. Pharmacotherapy for gout. J Korean Med Assoc 2021 November; 64(11):772-777
Park W. Recent Progress in the Management of Gouty Arthritis and Hyperuricemia. Korean J Med 2011;80:260-268
Richette P, Doherty M, Pascual E, Barskova V, Becce F, Castañeda-Sanabria J, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017;76:29-42.
Hui M, Carr A, Cameron S, Davenport G, Doherty M, Forrester H, et al.; British Society for Rheumatology Standards, Audit and Guidelines Working Group. The British Society for Rheumatology Guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford) 2017;56:1246

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