정의

급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML)은 다양한 분화를 나타내는 미성숙 골수 유래 골수성 세포의 악성 종양[!^1]
AML은 주로 골수 및 말초혈액을 침범하지만 골수외 조직에서도 나타날 수 있는 생물학적으로 이질적인 질환군[!^1]

분류

acute leukemia의 분류방식에는 크게 FAB 분류와 WHO 분류가 있습니다.

FAB 분류	vs.	WHO 분류
blast의 계열별로 분류한 형태학적, 세포화학적 분류방식	vs.	분자유전학적 개념을 추가한 분류방식

FAB 분류 (blast ≥30%)

FAB 분류법 (형태적 특징)에 유전자이상, 면역표현형과 같은 분자유전학적 개념을 추가하여 분류

M0	Minimally differentiated
M1	Myeloblastic leukemia without maturation
M2	Myeloblastic leukemia with maturation
M3	Promyelocytic
M4	Myelocytic
M5	Monocytic
M6	Erythroleukemia
M7	Megakaryocytic

WHO classification (blast ≥ 20%)[!^2]

과거 형태학적 특징에만 근거하여 분류되었던 AML은 WHO 분류법이 소개되면서 형태학적 특징뿐 아니라 백혈병세포의 세포유전학 또는 분자생물학적 특징에 근거하여 분류가 이루어졌고, 이후 몇 차례의 개정을 거쳐 가장 최근 2022년 제5차 개정안이 발표되었다.

WHO 5th edition(2022)[!^3]

크게 특정 유전적 이상소견을 가진 AML과 형태학적 분화 소견에 의해 정의되어 분류되는 AML의 두 유형으로 나누고, 여기에 골수형성이상소견과 연관된 AML, 그리고 골수성 육종을 추가 포함시켰다.
지난 분류법까지 유지되었던 다소 모호한 AML, not otherwise specified가 분류에서 배제되었고, 질병의 유전적 경향성 혹은 소인을 반영하는 개념인 ‘생식계 혹은 종자계 세포유전자 돌연변이(germline predisposition)’와 연관된 AML 영역 역시 4차 개정 분류법과 비교 시 훨씬 세분화되는 등 개선을 위한 노력이 적지 않았다.

The 5th edition of the World Health Organization classification of acute myeloid leukemia

Acute myeloid leukemia with defining genetic abnormalities

Acute promyelocytic leukemia with PML::RARA fusion
Acute myeloid leukemia with RUNX1::RUNX1T1 fusion
Acute myeloid leukemia with CBFB::MYH11 fusion
Acute myeloid leukemia with DEK::NUP214 fusion
Acute myeloid leukemia with RBM15::MRTFA fusion
Acute myeloid leukemia with BCR::ABL1 fusion
Acute myeloid leukemia with KMT2A rearrangement
Acute myeloid leukemia with MECOM rearrangement
Acute myeloid leukemia with NUP98 rearrangement
Acute myeloid leukemia with NPM1 mutation
Acute myeloid leukemia with CEBPA mutation
Acute myeloid leukemia, myelodysplasia-related
Acute myeloid leukemia with other defined genetic alterations

Acute myeloid leukemia, defined by differentiation

Acute myeloid leukemia with minimal differentiation
Acute myeloid leukemia without maturation
Acute myeloid leukemia with maturation
Acute basophilic leukemia
Acute myelomonocytic leukemia
Acute monocytic leukemia
Acute erythroid leukemia
Acute megakaryoblastic leukemia

Acute myeloid leukemia, myelodysplasia-related

Defining cytogenetic abnormalities: complex karyotype (>3 abnormalities)/5q deletion or loss of 5q due to unbalanced translocation/Monosomy 7, 7q deletion, or loss of 7q due to unbalanced translocation/11q deletion/12p deletion or loss of 12p due to unbalanced translocation/Monosomy 13 or 13q deletion/17p deletion or loss of 17p due to unbalanced translocation/ Isochromosome 17q/idic(X)(q13)
Defining somatic mutations: ASXL1/ECOR/EZH2/SF3B1/SRSF2/STAG2/U2AF1/ZRSR2

Myeloid sarcoma

세포화학적 분류 (Cytochemical classification)

MPO (Myeloperoxidase), SBB (Sudan-Black B) : myeloid AML (M1~4)
NSE (nonspecific esterase) : monocytic AML (M4~5)

AML 소견

primitive myeloblast, nuceoli, primary cytoplasmic granule

Leukemic myeloblast , Auer Rod (+)

가운데 세포에 ㅣ 자 모양의 보라색 막대

Promyelocytic cells: prominent cytoplasmic primary granule

핵 밖의 세포질에 보라색의 granule

Peroxidase staining

검정색 granule이 cytoplasm에 존재

잇몸 비대 (gingival infiltration of leukemic cells)

염색체/유전적 분류 (Chromosomal/ genetic classification)

나이와 더불어 치료방법 결정과 예후판정에 가장 중요한 인자
참고로 BM나 PBS에서 20% 이상의 blast가 있어야 AML진단이 가능한데, 예외로 inv (16), t(8,21), t(15,17)이 있으면 <20% blast여도 AML진단 가능

예후 관련

좋은 예후인자

↔

나쁜 예후인자

inv (16), t (8;21), t (15;17), hyperdiploidy, NPM1, CEBPA
inv (16) (p13q22) : M4E0에서 특징적 - CBFß-MYH11 fusion gene 형성
t (8;21) (q22;q22) : M2에서 특징적 - ETO-AML1 fusion protein 생성
t (15;17) (q22 ;q12) : M3에서 특징적, 가장 예후 좋음

t (v;11), -7/7q-, -5/5q-, complex karyotype, FLT mutation
MLL translocation
- 11q23 의 MLL (mixed lineage leukemia or myeloid lymphoid leukemia) gene 관련된 다양한 translocations
- 1세 이하의 acute leukemia서 매우 흔함 (60-80%)
- MLLT3-MLL 이 가장 흔함

Molecular aberrations (mutation)

염색체가 정상 (CN，cytogenetically normal)인 AML환자도 있다.
FLT3-ITD : FMS-like tyrosine kinase 3의 internal tandem duplication
- 성인 AML의 20-40%에서 발견, 나쁜 예후
- tyrosine kinase inhibitor (AC220, quizartinib)에 반응 잘 함

진단: 개요

AML의 진단원칙

AML 환자는 전형적으로 백혈구증가증, 빈혈 및 혈소판감소증과 같은 비정상적인 전혈구계산 결과를 나타낸다.
AML의 최종적인 진단을 위해서는 병력, 임상증상과 징후 그리고 기본적인 검사실 검사와 혈액병리 검사와의 통합이 필수적이다.
다수의 임상 지침에 수록된 혈액병리 검사에는 말초혈액도말, 골수흡인과 생검, 유세포분석(flow cytometry), 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC) 염색 등이 있다.

AML을 정확하게 진단하기 위해서는 혈구세포의 형태학적인 검사방법뿐만 아니라, 세포유전(cytogenetics) 및 분자유전(molecular genetics) 검사가 필수적이고, 백혈병세포가 골수성 유래(myeloid) 임을 확인할 수 있는 세포화학검사(cytochemistry)나 면역표지자검사(immunophenotyping) 등이 반드시 필요합니다.

급성백혈병이 의심되는 경우의 진단흐름도

급성백혈병이 의심되는 경우

증상: 빈혈, 출혈경향, 반복되는 감염, 장기침윤 증상
검사실 검사: 모구의 출현, 백혈병세포단절 현상

▼

BM aspiration & biopsy

▼

골수내의 모구 비율: 상승

(정상이면 다른 질환 고려)

▼ 급성 백혈병인 경우

추가적인 검사 시행

검사실 검사	CBC Chemistry: 전해질 검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH 응고검사: PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer 기타 검사실 검사: Muramidase
말초혈액도말, 골수천자/생검	세포형태학 면역조직화학염색 (immunohistochemical stain) 면역표현형 (immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)
세포유전검사/분자유전검사	세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH 분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation
기타 검사	환자 및 가족의 혈액형 및 HLA typing 영상검사: 가슴 X선, 가슴/복부 CT, 복부 초음파

▼

급성 백혈병 분류: FAB 분류, WHO 분류

AML의 진단은 개념적으로 2단계로 이루어진다.

1단계	표현형(세포 형태와 모세포의 면역표현형) 분석을 통해 골수 또는 말초혈액에서 20% 이상의 골수모세포(myeloblast) 증가 확인
▼
2단계	AML의 아형 결정: 환자의 위험군 계층화, 예후 예측 및 치료 전략 수립에 유용

임상증상

크게 골수부전(bone marrow failure)에 의한 증상, 기관침윤(organ infiltration)에 따른 증상으로 나눌 수 있다.

정상조혈 억제의 3대 증상은 1) 빈혈, 2) 발열, 3) 출혈경향입니다.

APL (acute promyelocytic leukemia, M3) : 상당한 위장관 출혈, 폐출혈, 뇌출혈 (d/t DIC)
monocytic subtype (M4,5) 및 11q23 염색체 이상 : 잇몸, 연조직, 뇌막으로의 백혈 아세포(leukemic blast) 침윤

신체검사

백혈병세포 증식
정상조혈 억제 관련 징후	장기 침윤 관련 징후
빈혈 징후: 결막창백 감염 징후: 발열/빈맥 출혈 징후: 정맥 주사 부위 반상출혈 또는 삼출출혈	비장종대, 간종대, 림프절 종대 흉골압통 시각신경유두부종, 망막침윤, 중추신경계 이상(중추신경계 백혈병) 치주비대: 단핵구성 백혈병(mocytic subtype)에서 가장 흔함 피부침윤/결절: 단핵구성 백혈병(mocytic subtype)에서 가장 흔함

진단기준

대부분의 AML 경우에 myeloid blast forms이 골수 생검 표본의 총 cellularity 중 최소 20 %를 차지해야 합니다. 그런데 예외가 존재하는데요. 특정 genetic abnormalities가 존재하는 경우 blast count 와 관계없이 AML로 진단이 됩니다.

AML with t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 (previously AML1-ETO)
AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
APL with t(15;17)(q24.1;q21.2); PML-RARA

진단: 진단검사

AML의 진단검사의 2가지 목적[!^1]
1. AML을 확인하고 다른 감별 진단을 배제
2. 환자의 예후 위험군을 계층화하고 특정 아형 지정

AML의 진단 및 감별진단에 주로 시행되는 검사

검사실 검사	CBC Chemistry: 전해질검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH 응고검사: PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer 기타 검사실 검사: Muramidase
말초혈액도말, 골수천자/생검	세포형태학 면역조직화학염색(immunohistochemical stain) 면역표현형(immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)
세포유전검사/분자유전검사	세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH, 분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation
기타 검사	환자 및 가족의 혈액형 및 HLA typing 영상검사: 가슴 X선, 가슴/복부 CT, 복부 초음파

검사실 검사

CBC	anemia leukocytosis or leukopenia thrombocytopenia 미성숙백혈구(골수모구)(leukemic cell)↑
Chemistry	전해질검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH uric acid, LDH: 대부분 증가
응고검사	PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer DIC 소견(M3)
기타 검사실 검사	Muramidase: 증가(특히 M5b, M4)

참고) AML에서 leukopenia 혹은 leukocytosis가 모두 나타나는 이유는?

정상 조혈 억제에 의해 anemia, leukopenia, thrombocytopenia가 나타나는 것은 쉽게 이해할 수 있습니다. 그런데 원래 백혈병이라는 이름 자체가 말초혈액 속의 백혈구 증가를 나타내는 것이기도 합니다. 병명에 따르면 leukocytosis가 본질에 더 가까운 것 같기도 합니다.


골수에서 증식한 백혈병세포
↙	↘
정상 조혈 억제	말초혈액 속으로 대량 누출
▼	▼
leukopenia(정상적인 백혈구 감소)	leukocytosis(비정상적인 백혈구 증가)

즉 leukopenia에서의 백혈구는 정상적인 백혈구가 감소했다는 의미이며, leukocytosis에서의 백혈구는 비정상적인 백혈구가 증가했다는 의미인 것이다. 즉 AML(ALL도 마찬가지)에서는 말초혈액에 있는 백혈구 수가 증가할 때도 있고 감소할 때도 있음을 이런 맥락에서 이해해봅시다.

세포형태학(형태학적 평가)

AML 진단의 가장 첫 번째 단계는 골수모세포를 확인하고 계수하는 것이다.

형태학적 평가
1. 모세포 형태 확인
2. 모세포가 아닌 다른 골수세포의 상대적 비율
3. 형성이상 평가 등

<모세포 형태 확인>

골수모세포의 전형적인 특징: 높은 핵/세포질 비율, 원형 또는 난원형의 핵, 미성숙한핵 염색질(chromatin), 뚜렷한 핵소체, 다양한 수의 세포질 과립 등

<모세포가 아닌 다른 골수세포의 상대적 비율>

AML 진단에 있어 골수모세포와 동일하게 취급되는 모세포 동등세포
- 단핵모세포(monoblast), 전단구, 거대핵모세포(megakaryoblast) 등
- 급성전골수구백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)에서는 비정상 전골수구도 모세포 동등세포로 간주된다.
- 전적혈구모세포(proerythroblast)는 일반적으로 모세포로 간주되지 않으나 드문 아형인 순적혈구백혈병(pure erythroid leukemia)에서는 모세포 동등세포에 포함된다.

<다양한 비모세포 계열 세포의 형성이상 평가>

비정상적으로 큰 호염기성 과립을 가진 호산구는 inv(16)(p13.1q22)가 있는 AML과 연관된다.
환상철적모구(ring sideroblast)와 같은 적혈구형상이상 및 미세거대핵세포(micromegakaryocyte)와 같은 거핵구형성이상은 t(6;9)(p23;q34.1) 동반 AML, inv(3)(q21.3q26.2) 동반 AML, 골수형성이상관련급성골수성백혈병(AML with myelodysplasia-related changes, AML-MRC), 치료관련급성골수성백혈병(therapy-related AML, t-AML) 등과 연관된다.

세포화학염색 (cytochemistry, cytochemical staining)

세포화학(cytochemistry) 검사는 이전 French-American-British(FAB) 분류에서 급성백혈병의 계열과 AML 아형을 정의하는 데 사용되었다. 그러나 최근에는 면역표현형 분석이 이러한 용도를 대체하고 있다.
일반적으로 세포화학염색 패널은 골수세포과산화효소(myeloperoxidase, MPO), periodic acid-Schiff(PAS) 그리고 비특이적 에스테라제(non-specific esterase, NSE)로 구성된다.
이 패널은 주로 상세불명급성골수성백혈병(AML, not otherwise specified, AML-NOS)에 해당되는 증례의 아형을 결정하는 데 사용된다. 또한, 계열모호급성백혈병에서 골수성
계열을 정의하거나 형태학적으로 유사한 미세과립(microgranular) APL과 단구백혈병의 구별에 유용하다
myeoloperoxidase (MPO), PAS, Non-specific esterase(NSE)/ specific esterase, Sudan black B(SBB)

SBB/MPO

검사	M0	M1	M2	M3	M4	M5	M6	M7
myeoloperoxidase(MPO)	-	+	+	+	+/-	-	+/-	-
Sudan black B(SBB)	-	+	+	+	+/-	-	+/-	-
Non-specific esterase(NSE)	-	-	-	-	+	+	-	-
PAS	-	-	-	-	-	-	+	-

이 중 AML M5에 주목할 필요가 있습니다. 다른 AML과는 달리 MPO(-), NSE(+) 양상을 보이고 있습니다.

면역표현형 (immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)

FAB	Immunologic marker
M0	CD13, CD34, HLA-DR, CD33, CD117, CD2, CD7, TdT
M1	CD13, CD14, CD33, CD34
M2	CD34, CD56
M3	CD13, CD33, HLA-DR(-), CD34(-)
M4	CD13, CD34, CD11b, CD11c, CD14, CD33
M5	CD14, CD4, CD36, CD64
M6	Glycophorin 7, transferin receptor, CD71
M7	CD41, CD42, CD61

세포유전검사/분자유전검사

세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH
분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation

세포유전검사/분자유전검사는 치료 전 예후판정에 중요한데 예후에 따라 치료방침이 달라집니다.

AML의 예후평가 시스템(ELN): 세포유전검사/분자유전검사

유전자 그룹	예후 등급
favorable	t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Mutated NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype) Biallelic mutated CEBPA (normal karyotype)
Intermediate-I	Mutated NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype) Wild-type NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype) Wild-type NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype)
Intermediate-II	t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A Cytogenetic abnormalities not classiﬁed as favorable or adverse
adverse	inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); GATA2-MECO (EVI1) t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); KMT2A rearranged –5 or del(5q); –7; abnl(17p); complex karyotype①

ELN: European Leukemia Net; ITD, internal tandem duplication

① A complex karyotype is deﬁned as three or more chromosome abnormalities; in the absence of one of the WHO designated recurring translocations; or inversions: t(8;21), inv(16) or t(16;16), t(15;17), t(9;11), t(v;11)(v;q23), t(6;9), inv(3) or t(3;3).

나이: 가장 중요한 위험 인자 중 하나. 고령일수록 예후 불량
1. 환자의 전신상태, 동반 질환 등으로 인한 영향
2. 치료관련 내성 요인으로 알려진 이차성 AML 또는 다른 암으로 화학요법 후 발생된 AML의 경우와 유사한 유전적 이상이 고령 AML에서 흔히 발견된다.(intrinsically more resistant disease)
3. 고령에서는 favorable cytogenetic abnormalities를 가질 가능성이 낮다.
AML 진단 전 cytopenia와 연관된 증상 지속기간이 긴 경우: 진단 전 3개월 이상 anemia, leukopenia, and/or thrombocytopenia를 보인 경우 완전관해률이 낮음
다른 암의 항암치료에 의해 발생한 AML도 예후 불량
신체 활동도(performance status) : 나쁠수록 예후 불량
진단 시 백혈구 수는 독립적인 예후인자 : 높을수록 예후 불량(> 100,000/μL)
치료에 반응하는 정도 : 반응을 잘 할수록 예후 좋음
- 완전관해 여부 : 빨리 CR을 획득하거나 CR의 기간이 길수록 좋은 예후(1번의 induction cycle 이후 CR이 되는 경우, multiple cycle이 필요한 경우보다 예후 좋음)
- 모세포의 감소 속도

참고자료

Cho YU. Diagnostic Approach for Acute Myeloid Leukemia Based on the World Health Organization Classification of Hematologic Neoplasms. Korean J Med 2022;97:308-318
Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia 2022;36:1703-1719.
Cheong JW, Min YH. Changing the strategic paradigm for the treatment of adult acute myeloid leukemia. J Korean Med Assoc 2023 April; 66(4):234-244

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