쇼그렌 증후군의 이해[!^1]

서서히 진행되는 만성 자가면역질환
외분비선에 림프구가 침윤되어 구강 건조 및 안구 건조 증상이 발생하는 것이 특징
약 1/3환자에서 전신증상이 나타나며 드물지만 일부에서 악성 림프종이 발생

역학

중년 여성에 호발 (남:녀 = 1:9), 그러나 소아를 비롯하여 전 연령에서 발생 가능

분류

일차성 쇼그렌증후군
- 단독으로 존재,
- 유병률 0.5-1%
이차성 쇼그렌 증후군
- 다른 자가 면역 류마티스 질환과 동반하여 발생
- RA, SLE, scleroderma, mixed connective disease, primary biliary cirrhosis, vasculitis, chronic active hepatitis 등과 연관
- 자가 면역 류마티스 질환 환자의 30%에서 발생

임상증상

대부분 누선과 타액선 기능 감소와 연관된 증상
증상이 서서히 진행하며 양성 경과
초기에는 점막 건조 또는 비특이적 건조 증상이 나타날 수 있고 첫 증상 발생 후 8-10년이 지나면 쇼그렌 증후군의 전형적 증상 나타남

구강의 주요증상

구강 건조증 (xerostomia)
- 마른 음식 삼키기 힘들고 계속 이야기하기 어렵다.
- 작열감, 치아우식의 증가, 의치 착용의 불편함 호소
- Physical Ex : 끈적끈적하며 홍반성의 건조한 구강 점막 관찰, 혓바닥의 실모양유두(filiform papillae)가 위축되고 주타액선에서 나오는 타액이 혼탁하거나 타액분비를 관찰할 수 없다.
타액성 비대 (salivary gland enlargement)
- 일차성 쇼그렌 증후군 : 2/3의 일차성 환자에서 이하선 혹은 다른 주타액선의 비대 발생
- 이차성 쇼그렌 증후군 : 타액선 비대가 흔하지 않다.
관련 진단 검사
- 타액성 분비 측정 (sialometry), 타액선 조영술 (sialography), 타액선 신티그래피 (scintigraphy) 등
- 최근 : 주타약선의 초음파, MRI, 자기공명 타액선관종영술(MR sialography)
- 입술의 소타액선(minor salivary gland)을 생검하여 국소적 림프군 침윤 확인

눈 침범

건성각막결막염 (keratoconjunctivitis sicca)
- 눈꺼풀 안쪽이 까칠하거나 모래가 있는 것 같은 이물감 호소
- 작열감, 안쪽 눈구석에 두꺼운 가닥들이 고이는 증상
- 눈물 감소, 충혈, 소양감, 안구 피로감, 광선민감도 증가 등 호소
- 원인 : 각막과 결막 상피 세포의 파괴
관련 진단 검사
- Schirmer I 검사를 이용한 눈물 분비량 측정
- 눈물 파괴 시간 (tear break up time)
- 눈물조성 검사 : 눈물내 리소자임(lysozyme) 측정을 이용
- 세극등 현미경(slit-lamp) 검사 : Rose Bengal 염색 후 각막과 결막을 세극등 현미경으로 검사하면 점상 각막 궤양과 각막 상피세포에 부착된 미세섬유들(filaments)을 관찰 할 수 있다.

분비선외 증상

쇼그렌 환자의 약 1/3에서 나타나지만 류마티스 관절염에 동반된 쇼그렌 환자에서는 드물다
피로감, 미열, 레이노현상, 근육통, 관절통 등이 주요한 증상들
호흡기계 침범 : 소기도 질환으로 마른기침
신장 침범 : 간질성 신염 → 소변농축장애, 신세뇨관 기능장애 : 산증(acidosis)동반 가능
혈관염 : 소혈관과 중간 크기의 혈관 침범 : 자색반, 반복적 두드러기, 피부궤양, 사구체신염, 다발홑신경염(mononeuritis multiplex)
감각신경성 난청 : 약 반수의 환자에서 발생

Primary Sjögren’s Syndrome에서 Extraglandular Manifestations의 발생빈도[!^1]

임상양상	발생비율	비고
Nonspecific
Fatigability/myalgias	25	Fibromyalgia
Arthralgias/arthritis	60	Usually nonerosive, leading to Jaccoud’s arthropathy
Raynaud’s phenomenon	37	In one-third of patients, precedes sicca manifestations
Periepithelial
Lung involvement	14	Small airway disease/lymphocyte interstitial pneumonitis
Kidney involvement	9	Interstitial kidney disease is usually asymptomatic
Liver involvement	6	Primary biliary cirrhosis stage I
Immune complex–mediated
Small vessel vasculitis	9	Purpura, urticarial lesions
Peripheral neuropathy	2	Polyneuropathy, either sensory or sensorimotor
Glomerulonephritis	2	Membranoproliferative
Lymphoma
Lymphoma	6	Glandular MALTa lymphoma is most common

림프종

병의 경과에서 후반에 발생
림프종 발생을 시사하는 임상 증상 : 지속적인 이하선 비대 자색반, 백혈구 감소증, 한랭글로불린혈증, C4보체감소
림프종의 대부분은 림프절외(extranodal)장기에서 발생하는 저등급(low grade)의 주변부 B세포 림프종이며 대개 말초 림프절이 침범
B증상의 발현, 지름 7cm이상, 중급 혹은 고등급의 조직학적 등급 : 생존율 감소하는 예후 불량 지표

진단 및 감별진단[!^2]

① 안구 건조 증상 혹은 ② 구강 건조 증상 있고, ③ 안 검사에서 건성각막결막염, ④ 구강검사에서 쇼그렌 증후군의 전형적 소견, 혈청에서 ⑤ Anti-Ro/SS-A, 혹은 Anti-La/SS-B 있는 경우 일차성 쇼그렌 증후군 진단
타액선 생검은 진단이 불확실 하거나 이하선 비대나 구강 혹은 안구 건조 증상을 유발하는 다른 질환배제 할 때 필요
C형 간염은 혈청검사 소견을 제회하고는 임상병리학적 소견이 쇼그렌 증후군과 유사하기 때문에 반드시 감별필요

진단기준

쇼그렌 증후군의 개정 국제 분류 기준(2002년)[!^3] (☞참고만 하세요)

I. 안 증상: 다음 3가지 질문에 대해 적어도 1개 이상의 양성이 있다.

3개월 이상 매일 지속되는 불편한 안구건조 증상이 있습니까?
눈에 모래나 자갈이 들어 있는 느낌이 반복적으로 발생합니까?
하루에 3회 이상 인공 눈물을 사용합니까?

II. 구강 증상: 다음 3가지 질문에 대해 적어도 1개 이상의 양성이 있다.

3개월 이상 매일 지속되는 불편한 안구건조 증상이 있습니까?
눈에 모래나 자갈이 들어 있는 느낌이 반복적으로 발생합니까?
하루에 3회 이상 인공 눈물을 사용합니까?

III. 안 검사소견: 다음 2가지 검사에서 적어도 1개 이상 양성으로 나오면 눈 침범의 객관적인 증거가 있다.

마취제를 사용하지 않고 시행한 Schirmer I 검사(5분에 5 mm 이하)
Rose Bengal score 또는 다른 색소 검사 점수(van Bijsterveld 점수에서 4점 이상)

IV. 조직 검사: 소타액선에서 국소적인 림프구 침윤(focus 점수 1 이상)

V. 타액선 침범: 다른 검사 항목 중 적어도 1개 이상의 검사 결과가 양성으로 타액선 침범의 객관적인 증거가 있다.

자극하지 않은 상태에서 전체 타액 유속(15분 동안 1.5 mL 이하)
이하선 조영술
타액선 신티그래피

VI. 혈청에서 Ro/SS-A 또는 La/SS-B 또는 두 가지 모두에 대한 자가항체 양성

제외 기준: 두경부 방사선 치료 기왕력, C형 간염, AIDS, 림프종, 유육종증, 이식편대숙주 반응, 항콜린작용약 사용.
제외 기준에 해당되지 않으면서 다음의 조건에 만족하면 일차성 쇼그렌 증후군(primary SS)
a. 4항 또는 6항이 양성을 충족하면서 I에서 IV의 6가지 항목 중 4가지 이상 해당
b. 또는 III, IV, V, VI의 4항목 중에서 3가지 이상 양성

이차성 쇼그렌 증후군(secondary SS)의 조건
c. 결체조직 질환과 동반된 환자에서 I항 또는 II항이 양성을 충족하면서 III, IV, V의 세항목 중 2가지 이상 양성에 해당

이후 2012년 ACR에서 새로운 분류 기준을 발표하였고, 2016년 ACR/EULAR에서 새로운 분류 기준을 제안하였다.

해리슨 20/e에서는 2012년, 2016년 분류기준에 대해서는 소개하고 있지 않다.

2012년 ACR 분류기준[!^4]

환자의 주관적인 증상을 배제하고 림프구성 침샘염(lymphocytic sialoadenitis)과 안구 염색 점수(ocular staining score, OSS)가 포함되어 좀 더 객관적인 면이 강화되었다.

Case definition requires at least 2 out of the following 3:

Positive serum anti-SSA and/or anti-SSB or (positive rheumatoid factor and anti-nuclear antibody ≥ 1:320)
Keratoconjunctivitis sicca with ocular staining score ≥ 3
Presence of focal lymphocytic sialadenitis with focus score ≥ 1 focus/4 mm2 in labial salivary gland biopsies

Exclusion criteria: past head and neck radiation treatment, hepatitis C infection, acquired immunodeficiency disease, preexisting lymphoma, sarcoidosis, graft versus host disease, use of anticholinergic drugs (since a time shorter than 4-fold the half-life of the drug), and IgG4 related disease.

2016년 ACR/EULAR 분류기준[!^5]

객관적이고 비교적 쉽게 시행할 수 있는 검사법만을 포함시켜 총 5개의 항목으로 구성
각각의 점수를 합산하여 총 4점 이상이면 쇼그렌증후군으로 분류

item	weight/score
Labial salivary gland with focal lymphocytic sialadenitis and focus score of ≥ 1 foci/4 mm2	3
Anti-SSA/Ro-positive	3
Ocular Staining Score ≥ 5 (or van Bijsterveld score ≥ 4) in at least one eye	1
Schirmer’s test ≤ 5 mm/5 min in at least one eye	1
Unstimulated whole saliva flow rate ≤ 0.1 mL/min	1

참고자료

해리슨 21/e(2022). 361장
Lee K-A, Kim H-R, Lee S-H. New Classification Criteria for Primary Sjögren’s Syndrome and Salivary Gland Ultrasonography. The Korean Journal of Medicine 2017;92(6):499–505.
Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R 등. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61(6):554~558
Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell L, et al. American College of Rheumatology classification criteria for Sjögren's syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:475-487.
Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: a consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis 2017;76:9-16

쇼그렌 증후군(Sjögren’s syndrome)

쇼그렌 증후군(Sjögren’s syndrome): 개요 및 진단

쇼그렌증후군(Sjögren’s syndrome): 치료

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