전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE): 개요

전신홍반루푸스란?[SLE: Systemic lupus erythematosus]

전신 홍반 루푸스는 조직과 결합하는 자가항체와 면역복합체 등에 의해 세포와 기관들에 손상이 일어나는 자가면역질환
자가항체는 증상 출현 이전 수년 전부터 존재하고, 임상 증상은 다양하게 발현
진단 당시 90%의 환자가 가임기의 여성이지만, 성별, 나이, 인종의 구분 없이 모두 발생 가능

발병기전

SLE에 감수성이 있는 유전자들과 여러 가지 환경적인 요소들이 상호작용하여 비정상적인 면역반응이 발생
- 다유전자(multigenic) 질환: SLE의 발병에 관여하는 유전자는 다양
- 유전자들이 외부 및 내부 환경에 대한 면역반응에 영향을 주는데, 이 반응이 적절하게 조절되지 않을 경우 자가면역 질환을 일으키는 비정상적인 면역반응 발생
비정상적인 면역 반응 → 병적인 자가항체 생성, 면역복합체 조직에 침착, 보체 활성화 → 염증 유발 → 시간이 지나면서 점차적으로 비가역적인 손상 발생

SLE는 여자에 더 호발 하는데, 이는 호르몬 효과와 X 염색체상의 유전자, 그리고 성별간 후성의 차이가 SLE 발병에 영향을 주는 것으로 추정하고 있습니다.

일부 환경적인 자극이 SLE발병에 영향을 줄 수 있음(자외선, 감염(예. EBV 감염)

SLE는 결론적으로 유전적 감수성, 환경, 성별과 비정상적인 면역반응이 상호작용하여 발생하는 자가면역 질환이라고 할 수 있습니다.

SLE의 발생기전과 임상 양상

전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE): 진단

진단 기준(분류 기준)[!^1]

1997년 ACR 분류 기준	1982 분류 기준을 일부 개정
▼
2012년 SLICC 분류 기준	이전의 분류 기준을 보완
▼
2019년 ACR/EULAR 분류 기준	근거에 기반하고 전문가 의견을 절충하여 항목에 따라 가중치를 부여한 새로운 분류 기준

ACR: American College of Rheumatology (미국류마티스학회)
EULAR: European League Against Rheumatism (유럽류마티스학회)
SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Centers (세계 루푸스 전문가 모임)

1997년 ACR 분류 기준[!^2]

최근의 진단 기준이 아직 도입시기인지라 임상에서는 이전의 미국류마티스학회의 진단 기준을 많이 사용하고 있다.
임상에서 가장 많이 사용되는 진단 기준은 1982년에 처음 제시되었고, 1997년에 개정된 미국 류마티스학회의 전신 홍반 루푸스의 분류 기준이다.
11개의 기준 중에서 4개 이상의 조합이 병의 경과에서 입증되면 SLE를 가지고 있을 가능성이 높다(특이도 95%, 민감도 75%).

전신 홍반 루푸스의 진단을 위한 분류 기준

피부증상 분류기준
1. 빰의 발진 (Malar rash)	뺨위로 편평하거나 융기된 고정 홍반
2. 원반모양 발진(Discoid rash)	주변의 각화된 인설의 부착과 모낭충전(follicular plugging)이 동반된 원형의 융기된 홍반으로 위축성 반흔이 생길 수 있음
3. 광과민성 (Photosensitivity)	자외선에 노출되면 발진이 발생
4. 구강 궤양 (Oral ulcers)	의사에 의해 관찰된 구강 및 비인두의 궤양
전신적 증상 분류기준
1. 관절염 (Arthritis)	두개 이상의 말초성 관절에 압통, 종창, 삼출액 등이 동반된 비미란성(non-erosive) 관절염
2. 장막염 (Serositis)	흉막염(pleuritic): 흉막염 통증 혹은 마찰음(rub) 혹은 흉막삼출에 의해 입증 심막염(pericarditis) : 심전도 소견 혹은 마찰음 혹은 흉막삼축에 의해 입증
3. 신질환 (Renal disorder)	지속성 단백뇨 (>0.5g/day 혹은 >3+) 혹은 세포성 원주(cellular casts)
4. 신경학적 질환 (Neurologic disorder)	다른 원인을 규명할 수 없는 간질발작(seizures) or 정신병 (psychosis)
검사실 검사 분류기준
1. 혈액학적 질환(Hematologic disorder)	질환을 유발할 수 있는 원인 약제가 없으면서 아래 질환 중에 한가지 이상 용혈성 빈혈 (hemolytic anemia) or 백혈구감소증 (leukopenia < 4,000/µL) or 림프구감소증(lymphopenia < 1,500/µL) or 혈소판감소증 (thrombocytopenia < 100,000/ µL)
2. 면역학적 장애(Immunologic disorder)	Anti-dsDNA, anti-Sm and/or antiphospholipid antibody
3. 항핵항체(Antinuclear antibodies)	항핵항체를 유발할 수 있는 약제가 없으면서 어떤 시점이든지 면역형광법 혹은 동등한 측정법으로 측정도니 비정상적 항체 역가

질병의 경과 중 어느 시기든지 상기 기준에서 4가지 이상이 존재 시에 SLE를 진단할 수 있다 (특이도 95%, 민감도 75%)
상기 11개 분류 기준은 다음과 같이 대략 3가지 카테고리로 나눌 수 있다.

1)-4) 피부 증상에 관한 것: 광과민성, 구강 궤양, 뺨 발진, 원판상 홍반

5)-8) 특정 기관 침범과 관련된 것: 심장이나 폐, 신장, 중추신경계, 관절

9)-11) 혈액 검사: 적혈구, 백혈구, 혈소판의 이상, 항핵항체양성, 항인지질 항체의 존재.

※, (흔히 각항목의 첫알파벳을 따서 DOPAMIN RASH로 암기)

이 분류 기준은 약물 유발성 루푸스나 원판상 루푸스에는 적용되지 않는다.
이런 항목들이 모두 동시에 있어야 하는 것은 아니며, 관절염이나 혈소판 감소증과 같은 항목이 몇 개월에 걸쳐 존재하다가 다른 진단 기준이 나타나면서 루푸스로 진단되는 경우도 있다.

2012년 SLICC 분류 기준

면역학적 검사이상에 근거한 면역학적 기준과 전신적 임상소견에 근거한 임상기준으로 크게 두가지로 분류
신장 조직검사로 확진된 루푸스 신염에 가중치를 둔것이 특징
다음 표의 임상증상과 면역학적 검사에서 각각 최소 1개의 조건을 충족시키면서 전체적으로 4개 이상의 조합이 나타나면 93%의 특이도와 92%의 민감도로 SLE를 가진 것으로 분류할 수 있다. (1997년 기준보다 민감도가 높아짐)

임상 증상		면역학적 검사소견
① 피부 (Skin)	Acute, subacute cutaneous LE Chronic cutaneous LE	ANA > 기준 음성 값 Anti-dsDNA Anti-Sm Antiphospholipid Low serum complement Positive direct Coombs test
② 입안의 궤양 (Oral ulcers)
③ 탈모 (Alopecia)
④ 윤활막염(Synovitis)
⑤ 신장 (Renal)	Prot/Cr ≥ 0.5
	RBC casts
	Biopsy (SLE를 의미하는 신장침범소견)
⑥ 신경학적 (Neurologic)	Seizures, psychosis, mononeuritis, myelitis, peripheral or cranial neuropathies, acute confusional state
⑦ 용혈성 빈혈 (Hemolytic anemia)
⑧백혈구감소증(Leukopenia :< 4000) 혹은 림프구감소증 (Lymphopenia < 1000)
⑨ 혈소판 감소증 (Thrombocytopenia : < 100,000)

2019년 ACR/EULAR 분류 기준[!^3]

특징
1. ANA를 진입 기준(entry criterion)으로 제정
2. 각 항목에 가중치 부여
3. 분류 기준의 동일 영역 내 항목들 중 가장 높은 점수만을 합산

ANA가 한번이라도 양성이어야 분류 기준의 다음 단계로 진행 가능
항목에 따라 2-10점의 가중치를 부여하며, 7개의 임상 기준(전신 증상, 혈액학적 질환, 신경정신 질환, 피부점막 질환, 장막염, 근골격계 질환, 신장 질환)과 3개의 면역기준(항인지질항체, 보체, 루푸스 특이항체)으로 구성
동일 영역 내 항목들 중 가장 높은 점수만을 합산하여 환자 점수의 총합이 10점 이상일 때 SLE로 분류

2019 EULAR/ACR SLE classification criteria에 속하는 주요 항목의 정의

Criteria	Definition
ANA	ANA at a titre of ≥ 1:80 on HEp-2 cells or an equivalent positive test at least once. Testing by immunofluorescence on HEp-2 cells or a solid phase ANA screening immunoassay with at least equivalent performance is highly recommended
Fever	Temperature > 38.3°C
Leucopenia	White blood cell count < 4.0×109/L
Thrombocytopenia	Platelet count < 100×109/L
Autoimmune haemolysis	Evidence of haemolysis, such as reticulocytosis, low haptoglobin, elevated indirect bilirubin, elevated LDH AND positive Coomb’s (direct antiglobulin) test.
Delirium	Characterised by 1) change in consciousness or level of arousal with reduced ability to focus, 2) symptom development over hours to < 2 days, 3) symptom fluctuation throughout the day, 4) either (4a) acute/subacute change in cognition (예. memory deficit or disorientation), or (4b) change in behaviour, mood, or affect (예. restlessness, reversal of sleep/wake cycle)
Psychosis	Characterised by 1) delusions and/or hallucinations without insight and 2) absence of delirium
Oral ulcers	Oral ulcers observed by a clinician
Joint involvement	EITHER 1) synovitis involving two or more joints characterised by swelling or effusion OR 2) tenderness in two or more joints and at least 30 min of morning stiffness
Proteinuria >0.5 g/24 hours	Proteinuria > 0.5 g/24 hours by 24 hours urine or equivalent spot urine protein-to-creatinine ratio
Positive antiphospholipid antibodies	Anticardiolipin antibodies (IgA, IgG, or IgM) at medium or high titre (> 40 A phospholipids (APL), GPL or MPL units, or > the 99th percentile) or positive anti-β2GP1 antibodies (IgA, IgG, or IgM) or positive lupus anticoagulant

자가항체

전신홍반루푸스에서의 중요한 자가항체

항핵항체(anticuclear antibodies:ANA)
- 선별 검사로 가장 좋다.
- 반복적으로 음성이 나오면 SLE가 아닐 확률이 높다.
항dsDNA항체 (Anti-dsDNA)
- 고역가는 SLE에 특이적이다
- 일부환자에서는 질병활성도, 신장염, 혈관염과 관련되어있다.
항Sm항체 (Anti-Sm)
- SLE에 특이적
- 명확한 임상적인 연관성은 없다.
- 대부분 환자에서 항RNP항체를 같이 가진다.

※ 고역가의 항dsDNA 항체나 항Sm 항체는 루푸스에서 특이적이기 때문에 합당한 임상 양상이 있다면 루푸스로 진단 가능

항핵 항체(ANA)

항핵 항체는 민감도가 매우 높고 간단해서 좋은 선별 검사 방법
항핵 항체는 질병 경과 중에 98% 이상의 환자에서 양성이 나오기 때문에 항핵 항체 검사를 반복해서 시행했을 때, 모두 음성이고 다른 자가 항체가 없다면 루푸스가 아닐 가능성이 높음

앞서 언급했듯이 2019 EULAR/ACR 분류 기준에서는 ANA의 위상이 한층 더 높아져 진입 기준(entry criterion)으로 제시되었습니다. 즉 ANA 양성을 보여야 SLE 진단을 위한 다른 단계로 진행할 수 있다는 것이죠.

SLE 질병 활성도와 연관된 후보 인자

anti-DNA antibodies
anti-C1q antibodies
several components of complement (C3 is most widely available)
activated complement products
IFN-inducible gene expression in peripheral blood cells
B lymphocyte stimulator (BAFF)
urinary levels of TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK)
monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1)

이 중 어느 것도 질병악화 혹은 치료 반응에 대한 믿을만한 지표로 확실하게 인정된 것은 없다.

따라서 다 기억할 필요는 없지만 대표적으로 Anti-DNA antibody에 대해서는 알아둘 필요가 있다.

진단 접근 흐름도

SLE가 의심되는 경우의 진단흐름도[!^4]

https://docs.google.com/presentation/d/1nzPThikOD0Vy8GQv5pQZ5hl8oFMmhMWtPWGVJqWvlkc/edit#slide=id.g33facdaaefb_0_46

ANA+ve: 항핵 항체(Antinuclear Antibody) 검사 결과가 양성(positive)인 경우를 의미한다. 혈액 검사 결과에서 항핵 항체가 발견되었을 때 "ANA+ve"라고 표현한다.

*consider also non-criteria features(e.g. Raynaud's, myocarditis, atypical rashes)

참고자료

Lee YA. New Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Korean J Med 2020;95:151-161
the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40(9):1725.
Aringer M, Costenbader K, Daikh D, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019;78(9):1151–9.
Fanouriakis A, Tziolos N, Bertsias G, Boumpas DT. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2021;80(1):14–25.

전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE)

전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE): 개요 및 진단

전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE): 치료