FH에 대한 이해 언제 FH를 의심하는가? 어떻게 진단내리는가? 어떻게 치료하는가? 실전 증례

가족성 고콜레스테롤혈증(FH)이라고 해도 치료의 강도가 세진다는 점 외에 치료방법이 크게 달라지지는 않는다.

하지만 FH 환자는 심혈관 위험도가 높아 좀 더 경각심을 가지고 치료에 임할 필요가 있다는 점에 FH 진단은 나름의 의미가 있다.

한국인 가족성 고콜레스테롤혈증 진료에 대한 2022년 합의안을 쭉 한번 살펴보자!

합의안 요약[!^1]

특징

- 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia, FH) 환자에서는 총콜레스테롤과 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 수치가 심하게 올라간다. 하지만 특징적 신체 소견은 일부 환자에서만 나타난다.

위험도

FH 환자는 심혈관 위험도가 높다.

- FH 환자에서 통상적인 심혈관 위험도 계산식 사용은 적절치 않다.

진단

- FH 진단 전에 다른 이차성과 일차성 원인이 배제되어야 한다.

- 성인에서 LDL-C ≥ 190 mg/dL이거나 조기 발병 관상동맥 질환이 있으면서 관상동맥 질환 혹은 심한 고콜레스테롤혈증 가족력이 있을 때 FH 진단을 위해 Dutch와 Simon Broome 진단기준을 사용한다. 현재로서는 이 두 가지 진단기준을 쓰는 것이 제일 합리적이다.

- 진단 목적에 따라 진단의 세부 기준(definite, probable, possible)을 사용하는 것이 적절하다.

- 유전 검사는 LDLR, APOB, PCSK9, 세 가지 유전자를 포함한다. 하지만 병인성 변이가 없다고 해서 FH 진단을 배제할 수는 없다.

- 유전 검사는 성인을 기준으로 LDL-C > 190 mg/dL이면서 FH에 합당한 가족력이 있을 때 권고할 수 있다.

선별

검사

- LDL-C 수치를 측정하는 것이 FH를 조기에 진단하고 치료하는 데 매우 중요하다.

- 다음 조건이 있으면 FH 환자인지 의심한다: 조기 발병 관상동맥 질환(남자 < 55세, 여자 < 60세), 혹은 심한 LDL-C 상승(성인 ≥ 190 mg/dL, 소아 ≥ 150 mg/dL), 혹은 환자 본인이나 가족 중 건의 황색종 혹은 조기발생 심혈관 질환 가족력.

- 가족 중 첫 번째 환자가 진단되면 다른 가족과 친척에 대한 연쇄 선별 검사를 하는 것이 새로운 FH 환자를 조기 진단하는 데 제일 효율적인 방법이다.

치료

- FH로 진단되면 일찍 지질강하 치료를 하는 것이 중요하다.

- 다른 심혈관 위험요인을 동시에 조절하는 것이 필수적이다.

- 생활습관 교정을 동시에 한다.

- 일차약제는 스타틴이며, 대개 고강도로 투여한다. 이차약제로 에제티미브가 추가될 수 있다. 최대 용량스타틴과 에제티미브 병합요법 후에도 LDL-C 목표치에 도달하지 못하는 경우 PCSK9 억제제를 투여할 수 있다.

- 죽상동맥경화성 심혈관 질환이나 주요 위험요인이 있는 FH 환자에서 이상적인 LDL-C 목표치는 기저치 대비 50% 경감에 더하여 < 55 mg/dL이며, 그렇지 않은 FH 환자에서는 < 70 mg/dL이다. 그러나 차선책으로 덜 엄격한 목표치가 권고되기도 한다.

동형접합 FH

- 유럽 진단기준은 DNA 돌연변이, LDL-C 상승(> 500 mg/dL), 소아 때부터 있는 건의 황색종, 가족력을 고려한다.

- 지질 전문가에 대한 의뢰와 심혈관 합병증에 대한 정기적인 선별 검사가 권고된다.

- 지질강하 치료를 일찍 시작하고 공격적으로 하는 것이 매우 중요하다.

특수

집단

- 소아에서는 LDL-C 상승(> 160 mg/dL나 가족 중 돌연변이 보유자가 있으면 기준이 더 낮을 수 있다)에 더해 조기 발병 관상동맥 질환 혹은 LDL-C 상승 혹은 유전 검사 양성의 가족력이 있으면 진단할 수 있다.

- 사춘기 이후에 콜레스테롤 수치에 대한 반복 검사가 필요할 수 있다.

- 생활습관 교정과 함께 8-10세부터 스타틴을 고려할 수 있으며, LDL-C 목표치는 < 135 mg/dL이다.

- 임신 혹은 수유 전 여자 환자에서는 생활습관 교정을 유지하면서, 유지하던 지질강하 약제는 중지한다.

- 임신한 여자 FH 환자에서 고콜레스테롤혈증이 심한 경우, 담즙산 결합수지나 LDL 혈장교환술을 고려할 수 있다.

FH에 대한 이해

FH의 유병률은 1/500명 이상으로 예상보다 높으나, 진단되지 못하고 치료받지 못하고 있는 환자들이 많을 것으로 생각된다[!^2].

특히 Asia에서 FH는 underdiagnosis되고 있으며 특히 genetic testing은 매우 부족하다.

FH환자는 심혈관 위험도가 높아서 적극적인 지질강하치료가 중요하다.

스타틴을 일차적으로 사용하지만 상당수 환자에서 충분히 치료되지 않아서 병합요법(ezetimibe, PCSK9 억제제)을 해야할 때가 많다.

언제 FH를 의심하는가?

다음과 같은 경우 FH를 의심하고 스크리닝

조기 발병 관상동맥질환(남자 55세 미만, 여자 60세 미만) 혹은
심한 LDL-C상승(성인 >190mg/dL, 소아 150mg/dL) 혹은
환자 본인이나 가족 중 건의 황색종 혹은
조기 발생 심혈관질환 가족력이 있는 경우

어떻게 진단내리는가?

FH 진단 전에 다른 이차성과 일차성 원인이 배제되어야 한다.
성인에서 LDL-C ≥ 190 mg/dL이거나 조기 발병 관상동맥 질환이 있으면서 관상동맥 질환 혹은 심한 고콜레스테롤혈증 가족력이 있을 때 FH 진단을 위해 Dutch와 Simon Broome 진단기준을 사용한다. 현재로서는 이 두 가지 진단기준을 쓰는 것이 제일 합리적이다.
진단 목적에 따라 진단의 세부 기준(definite, probable, possible)을 사용하는 것이 적절하다.
유전 검사는 LDLR, APOB, PCSK9, 세 가지 유전자를 포함한다. 하지만 병인성 변이가 없다고 해서 FH 진단을 배제할 수는 없다.
유전 검사는 성인을 기준으로 LDL-C > 190 mg/dL이면서 FH에 합당한 가족력이 있을 때 권고할 수 있다.

FH가 의심되는 환자에서 조기에 진단해 치료하며, 그 가족에 대해 cascade screening 하는 것이 효율적이다[!^2].

FH의 특징적인 임상 양상들을 바탕으로 하여 임상 진단 기준이 만들어져 있으며, 조금씩 다른 특징을 가진다.

Simon Broome criteria[!^3]

Definite FH

콜레스테롤 기준

16세 미만: 총콜레스테롤 > 260 mg/dL 혹은 LDL 콜레스테롤 > 155 mg/dL

16세 이상: 총콜레스테롤 > 290 mg/dL 혹은 LDL 콜레스테롤 > 190 mg/dL

--------------------------------------------------------

<콜레스테롤 기준을 만족하면서 아래 2가지 중 한가지 이상을 만족할 때>

1. 본인이나 1, 2차 친척①에게 건 황색종이 있는 경우

2. LDL 수용체 돌연변이, familial defective apo B-100, 또는 PCSK9 돌연변이에 대한 DNA 증거가 있는 경우

Possible FH

콜레스테롤 기준

16세 미만: 총콜레스테롤 > 260 mg/dL 혹은 LDL 콜레스테롤 > 155 mg/dL

16세 이상: 총콜레스테롤 > 290 mg/dL 혹은 LDL 콜레스테롤 > 190 mg/dL

--------------------------------------------------------

<콜레스테롤 기준을 만족하면서 아래 2가지 중 한가지 이상을 만족할 때>

1. 심근경색의 가족력:
1) 1차 친척①중 60세 이하
2) 2차 친척①중 50세 이하
2. 고콜레스테롤혈증 가족력:
1) 16세 미만 자녀, 형제, 자매 중 총콜레스테롤 > 260 mg/dL
2) 16세 이상 1, 2차 친척 중 총콜레스테롤 > 290 mg/dL

① 1차 친척: 부모, 형제, 자녀 / 2차 친척: 조부모, 부모의 형제

Dutch Lipid Clinic network criteria[!^4]

기준		점수
1) 가족력	1차 친척①에서 조기(남<55세; 여<60세) 관상동맥 또는 다른 혈관질환이 발생한 경우, 또는 1차 친척①에서 LDL 콜레스테롤 수치 > 95th percentile인 경우	1
	1차 친척①에서 건 황색종이나 각막환이 확인된 경우, 또는 1차 친척 중 18세 미만에서 LDL 콜레스테롤 수치 > 95th percentile인 경우	2
2) 병력	조기발생 관상동맥 질환	2
	조기발생 뇌혈관 또는 말초혈관질환	1
3) 신체검사 소견	건 황색종	6
	각막환(<45세)	4
4) LDL 콜레스테롤 수치(치료 시작 전)	> 325 mg/dL	8
	251-325 mg/dL	5
	191-250 mg/dL	3
	155-190 mg/dL	1
5) DNA 분석	LDLR, APOB, 또는 PCSK9 유전자의 돌연변이	8

각 조건에서 가장 높은 한 개의 점수만 선택하고, 진단은 점수의 총합으로 아래와 같이 결정함

'Definite' FH ≥9점 / 'Probable' FH 6-8점 / 'Possible' FH 3-5점

① 1차 친척: 부모, 형제, 자녀

어떻게 치료하는가?[!^1][!^5]

FH로 진단되면 일찍 지질강하 치료를 하는 것이 중요하다.
다른 심혈관 위험요인을 동시에 조절하는 것이 필수적이다.
생활습관 교정을 동시에 한다.
일차약제는 스타틴이며, 대개 고강도로 투여한다. 이차약제로 에제티미브가 추가될 수 있다. 최대 용량스타틴과 에제티미브 병합요법 후에도 LDL-C 목표치에 도달하지 못하는 경우 PCSK9 억제제를 투여할 수 있다.
죽상동맥경화성 심혈관 질환이나 주요 위험요인이 있는 FH 환자에서 이상적인 LDL-C 목표치는 기저치 대비 50% 경감에 더하여 < 55 mg/dL이며, 그렇지 않은 FH 환자에서는 < 70 mg/dL이다. 그러나 차선책으로 덜 엄격한 목표치가 권고되기도 한다.

가족성 고콜레스테롤혈증 환자 치료 권고안 내용	권고등급	근거수준
ASCVD나 주요 위험인자가 있는 FH 성인 환자의 이상적인 LDL 콜레스테롤 목표치로 <55 mg/dL를 고려한다	IIa	C
ASCVD와 위험인자가 모두 없는 FH 성인 환자의 이상적인 LDL 콜레스테롤 목표치로 <70 mg/dL를 고려한다.	IIa	C

실전 증례

F/30

162cm/60kg

다른 질병은 없는데 어렸을 때부터 혈액검사에서 콜레스테롤수치가 높다고 들었다.

가족 중 어머니, 외할머니, 이모가 콜레스테롤 수치가 높아서 약을 먹고 있다. 어머니가 50세에 급성심근경색을 진단받고 관상동맥 스텐트 치료하였다.

HTN/DM -/-

No alcohol/ no smoking

Lab: total cholesterol 325 mg/dL – LDL-C 225 mg/dL, HDL-C 58 mg/dL, TG 210 mg/dL

(이전 LDL-C 235mg/dL)

간수치, 갑상선검사, 소변검사 정상

환자 no ASCVD, no other risk factor

신체검진: tendon xanthoma

가족력: 모 조기 심근경색

유전자 검사 결과: Chr19, Position 11,216,152, C>CCAAGG LDLR (NM_000527.4) c.571_575dupCAAGG p.Asp193fs Variant Interpretation by ACMG/AMP guidelines -> Pathogenic Mutation

Dutch Lipid Clinic network criteria

기준		점수	본 증례
1) 가족력	1차 친척①에서 조기(남<55세; 여<60세) 관상동맥 또는 다른 혈관질환이 발생한 경우, 또는 1차 친척①에서 LDL 콜레스테롤 수치 > 95th percentile인 경우	1	1
	1차 친척①에서 건 황색종이나 각막환이 확인된 경우, 또는 1차 친척 중 18세 미만에서 LDL 콜레스테롤 수치 > 95th percentile인 경우	2
2) 병력	조기발생 관상동맥 질환	2
	조기발생 뇌혈관 또는 말초혈관질환	1
3) 신체검사 소견	건 황색종	6	6
	각막환(<45세)	4
4) LDL 콜레스테롤 수치(치료 시작 전)	> 325 mg/dL	8
	251-325 mg/dL	5
	191-250 mg/dL	3	3
	155-190 mg/dL	1
5) DNA 분석	LDLR, APOB, 또는 PCSK9 유전자의 돌연변이	8	8

각 조건에서 가장 높은 한 개의 점수만 선택하고, 진단은 점수의 총합으로 아래와 같이 결정함

'Definite' FH ≥9점 / 'Probable' FH 6-8점 / 'Possible' FH 3-5점

① 1차 친척: 부모, 형제, 자녀

총 점수 18점으로 'Definite' FH 에 해당한다.

Rosuvastatin 20mg QD로 치료 시작

->LDL-C: 225 -> 102 mg/dL

이후 Rosuvastatin 20mg + ezetimibe 10mg QD로 변경

->LDL-C: 225-> 102 -> 69mg/dL

참고자료

Lee CJ, Yoon M, Kang H-J, et al. 2022 Consensus Statement on the Management of Familial Hypercholesterolemia in Korea. Korean J Med 2022;97(6):339–52.
윤민재. 흔치 않은 이상지질혈증, 전원해야 하나? 추가검사 및 치료전략은? LDL 225mg/dL인 30세 여성. 2024년 제7회 A to Z 연수강좌
Schmidt EB, Hedegaard BS, Retterstol K. Familial hypercholesterolaemia: history, diagnosis, screening, management and challenges. Heart 2020;106:1940-1946.
Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140-205.
한국지질동맥경화학회. 이상지질혈증 진료지침 제 5판. 2022

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