치료방법

수술적 치료

Surgical resection
Liver transplantation

Loco-Regional Treatment

Local Ablation Therapy
- Radiofrequency ablation(RFA)
- Microwave ablation
- Percutaneous ethanol injection therapy (PEIT)
Regional Therapy
- Transarterial chemoembolization
  - Conventional lipiodol TACE
  - Drug eluting bead TACE (DEB-TACE)
  - Transarterial radioembolization (TARE)
- Hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC)
- Radiation therapy

전신 치료

Tyrosine kinase inhibitor
- First line: sorafenib, lenvatinib
- Second line: regorafenib, cabozantinib
Cytotoxic systemic chemotherapy
Immune check point inhibitor (anti-PD1, anti-CTLA4)
Cell based immunotherapy

Combined Modalities (various)

TACE+RFA
TACE+SBRT(Stereotactic Body Radiation Therapy)
Sequential treatment

치료방침

= 전세계적으로 가장 널리 사용되는 병기(staging system and treatment strategy)는 Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system입니다. 해리슨 21/e(2022)[!^1]에도 BCLC staging system/treatment strategy가 소개되어 있습니다.

= 그런데 우리나라에서는 일본간암연구회에 함께 modified UICC 병기를 사용하고 있습니다. 2022년에 발표된 대한간암학회/국립암센터. 간세포암종 진료가이드라인[!^2]에서도 modified UICC 병기를 기반으로 언급하고 있습니다. 따라서 여기에서는 BCLC staging system에 따른 치료방침과 mUICC 병기에 따른 치료방침를 각각 소개하고자 합니다.

mUICC 병기에 따른 치료방침

mUICC 병기

최적 치료옵션

대체 치료옵션

I

단일/≤2 cm/VI-

간절제

RFA

cTACE

TARE

Other local ablation

EBRT

II

단일/>2 cm/VI-

간절제

간이식(종양크기≤5 cm)

RFA(종양크기≤3 cm)

cTACE, TARE

DEB-TACE (size > 3 cm)

TACE+RFA (size 3-5 cm)

Other local ablation

(tumor size ≤ 3 cm)

EBRT+/- TACE

다발/≤2 cm/VI-

간이식(Milan criteria 충족 시)

cTACE

RFA(종양개수≤3)

간절제(종양개수≤3)

Other local ablation
(종양개수≤3)

EBRT(종양개수≤3개)

단일/≤2 cm/VI+

cTACE

cTACE+EBRT

1st line systemic therapy

(Vp3-4)

간절제

TARE

EBRT

III

다발/>2 cm/VI-

cTACE

간이식(Milan criteria 충족 시)

RFA(종양개수≤3개, 종양크기≤3cm)

간절제(종양개수≤3)

TARE (localized tumor)

EBRT (종양개수 ≤ 3, 종양크기≤ 3 cm)

Other local ablation

(종양개수 ≤ 3, 종양크기≤ 3 cm)

단일/>2 cm/VI+

1st line systemic therapy

cTACE+EBRT

cTACE

간절제

EBRT

TARE (Vp1-2)

다발/≤2cm/VI+

1st line systemic therapy

cTACE+EBRT

cTACE (Vp1-2)

IVa

다발/>2 cm/VI+

1st line systemic therapy

cTACE+EBRT

cTACE

HAIC

림프절(+)/간외 전이(-)

1st line systemic therapy

Systemic therapy + TACE

Systemic therapy + EBRT

IVb

간 외 전이(+)

1st line systemic therapy

Systemic therapy + TACE

Systemic therapy + EBRT

cTACE, conventional transarterial chemoembolization

DEB-TACE, drug eluting bead-TACE

EBRT, external beam radiation therapy

ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status

HAIC, hepatic arterial infusion chemotherapy

LT, liver transplantation

Other local ablation: percutaneous ethanol injection (PEI), microwave ablation (MWA), and cryoablation

RFA, radiofrequency ablation

TACE: cTACE and DEB-TACE

TARE, transarterial radioembolization

VI, vascular or bile duct invasion

Vp, portal vein invasion.

BCLC staging system에 따른 치료방침

2018년에 EASL 가이드라인[!^3]에서 언급된 BCLC staging system을 토대로 한 치료방침을 소개하고자 한다.

TARE: Transarterial radioembolization

TACE: Trasnarterial chemoembolization

BSC: Best supportive care

OLT: Orthotopic liver transplantation

RFA: radiofrequency ablation

MWA, microwave ablation

SBRT: stereotactic body radiation therapy

간절제술

간암이 진단되었을때 유일한 근치적 치료는 간절제술이다.
문맥압항진증과 고빌리루빈혈증이 모두 없는 Child-Pugh 등급 A의 환자에서 간에 국한된 단일 병변 → 간절제술(1차 치료법)

경미한 문맥압항진증 또는 경미한 고빌리루빈혈증을 동반한 Child-Pugh 등급 및 상위 B등급 → 제한적 간절제술 시행가능

간기능이 잘 보존되고 주혈관 침습이 없으며, 간에 국한된 3개 이하의 병변 →간절제술 고려가능
좌외측 구역과 전하방에 위치하여 접근이 용이한 병변 → 복강경절제술 고려

2022년 가이드라인 권고안

문맥압항진증과 고빌리루빈혈증이 모두 없는 Child-Pugh 등급 A의 환자에서 간에 국한된 단일 간세포암종	→	간절제가 일차 치료법
경미한 문맥압항진증 또는 경미한 고빌리루빈혈증을 동반한 Child-Pugh 등급 A 및 B7의 단일 간세포암종	→	제한적 간절제를 선택적으로 시행 가능(C1)
간기능이 잘 보존된 환자에서 간문맥, 간정맥 또는 담관 침습이 있는 간세포암종 경우에도 총 간문맥(main portal trunk) 침습이 없는 경우	→	수술적 절제를 고려할 수도 있다 (C2).
간기능이 잘 보존된 환자에서 3개 이하의 다발성 간세포암종의 경우	→	수술적 절제를 고려할 수도 있다 (C2).
좌외측 구역과 전하방에 위치하여 접근이 용이한 간세포암종	→	복강경절제술을 고려할 수 도 있다 (B2).
후상방 구역 및 미상엽 부위의 종양은 위치과 크기를 고려하여 접근이 용이한 간세포암종	→	복강경절제술을 선택적으로 시행할 수도 있다 (C2).

간이식

※ 밀란 척도(Milan criteria)

간외 전이와 혈관침범이 없다.
단일 결절인 경우 5cm 이하
다발성인 경우: 결절이 3개 이하이면서 각 결절이 3cm 이하

2022년 가이드라인

간절제가 불가능하면서 밀란척도 충족	→	일차 치료법 (A1)
간이식 적응증을 벗어나는 밀란척도 이상의 간세포암종	→	국소치료, 경동맥화학색전술, 혹은 기타치료 등에 의해 병기감소가 되면 간이식 고려 가능(C1)
다른 효과적 치료법을 적용할 수 없는 경우, 분명한 혈관침범이 없고 간외전이가 없는 간세포암종	→	간이식의 밀란척도 이상의 확대 기준 적용 가능(C2)
간절제 이후 재발한 간세포암종	→	구제간이식의 적응증은 일차 간이식에서와 동일(B1)

2014년에 일차적 간 이식은 뇌사자 간 이식을 권고하고 생체 간 이식은 뇌사자 간 이식을 대체할 수 있다라는 부가적인 권고사항을 제시하였던 것을 생체와 뇌사자를 구분하지 않는 간 이식으로 권고사항 변경

1. 간이식으로 완치된 후 재발한 간세포암종은 재발 시기와 환자의 잔여 간기능과 전신상태, 재발암의 크기, 위치, 개수 등을 고려하여 재치료 방법을 선택할 수 있다 (C1).

국소 치료

국소치료(local ablation therapy)는 수술과 비교해 시술이 간편하고 주변 간조직 손상을 줄이면서 종양을 괴사시킬 수 있는 장점으로 인해 간세포암종의 비수술적 치료법으로 많이 이용되고 있다.
종류:
- 고주파열치료술(radiofrequency ablation, RFA)과 에탄올주입술(percutaneous
  ethanol injection, PEI)이 표준적 국소치료
- 극초단파열치료술(microwave ablation), 냉동치료술(cryoablation)이 최근 유효한 치료로 인정되었으며, 레이저소작술(laser ablation), 고강도집속초음파치료술(high-intensity focused ultrasound, HIFU) 등은 임상적 시도(clinical trial)로 분류된다.
적응증
- 연구자나 시술법에 따라 차이가 있으나, 단발성 종양은 장경 5 cm 이하, 다발성 종양은 개수가 3개 이하이고 각각의 장경이 3 cm 이하일 때 국소치료를 고려할 수 있다. 국소치료를 보다 큰 종양에 적용하기 위한 노력도 계속되고 있으나, 치료 성공률은 아직까지 종양 크기와 밀접한 관계가 있다. 교정 후 혈소판이 5만/mm³ 이하이거나 프로트롬빈 시간이 50% 이하 또는 international normalized ratio (INR)이 1.5-1.8 이상일 때는 시술에 따른 출혈위험성이 높을 수 있어 주의가 필요하다.

2022년 가이드라인

1. 고주파열치료술(RFA)은 직경 3 cm 이하의 단일 간세포암종 치료로서 간절제와 비교하였을때 생존율은 동등하고, 국소재발률은 높으며, 합병증 발생률은 낮다 (A1).

2. 수술적 치료를 적용하기 어려운 직경 3–5 cm 간세포암종에 대해 고주파열치료술이나 극초단파열치료술 단독치료에 비해 고주파열치료술과 경동맥화학색전술 또는 극초단파열 치료술과 경동맥화학색전술의 병행치료는 생존율을 증가시킨다 (A2).

3. 간세포암종 치료에서 극초단파열치료술과 냉동치료술은 고주파열치료술과 유사한 생존율, 재발률, 합병증 발생률 등을 보여 고주파열치료술의 대체 치료로 시행할 수도 있다 (B2).

4. 초음파 유도 국소치료에서 조영증강 초음파와 융합영상은 2 cm 이하 간세포암종의 발견율을높이고 완전반응 성공률을 증가시킨다 (B1).

고주파열치료술(Radiofrequency Ablation, RFA)

현재 가장 자주 이용되는 간세포암종의 국소치료 방법
종양 내에 삽입한 전극 주위로 고주파 교류 전류(460-500 kHz)를 흘려 분자들 간의 마찰을 유도함으로써 종양과 그 주위 조직을 가열하여 괴사를 유도한다. 종양 조직은 그 온도가 45–50℃의 열에 3분 이상 노출 시, 그리고 60℃ 이상의 고열에 대해서는 거의 즉시 단백질의 변성과 세포막의 파괴로 인하여 응고성 괴사가 일어난다. 에탄올주입술에 비하여 고주파열치료술은 적은 횟수의 시술로 종양의 완전괴사를 유도하며, 간세포암종의 크기가 2 cm 이하인 경우 높은 종양 괴사율을 보인다.
경피적 시술법이 주로 사용되나 경우에 따라서는 복강경 수술 또는 개복술을 통해 시행할 수 있다.

에탄올 주입술(Percutaneous Ethanol Injection, PEI)

시술이 간편하고 부작용이 적다는 장점으로 간세포암종 치료술로서 널리 사용되었으나, 여러 번 시술해야 하고 직경 3 cm을 초과하는 종양은 완전괴사가 어렵다는 단점이 있다. 이것은 병소 내에 주입한 에탄올의 확산이 종양 내 섬유성 격벽 또는 종양 피막 등에 의해 차단되어 치료 효과가 감소될 수 있기 때문이다.
따라서 최근 에탄올주입술은 고주파열치료술로 상당 부분 대체되었다.

극초단파열치료술 및 냉동치료술

간세포암종의 국소치료로 극초단파열치료술(microwave ablation) 및 냉동치료술(cryoablation)의 이용이 증가하고 있다.
극초단파열치료술
- 조직의 전도 특성의 제한을 받지 않으며, 조직 온도를 100℃ 이상으로 빨리 증가시킬 수 있어 고주파열치료술에 비하여 열씻김현상에 영향을 덜 받고 더 큰 소작범위를 만들 수 있는 장점들이 있다.
- 이로 인하여2 cm 이상의 간세포암종의 국소치료에 고주파열치료술을 대신하여 극초단파열치료술을 사용하는 경우가 흔하다.
냉동치료술
- 장점: 얼음구(ice ball)가 초음파나 비조영 CT 또는 MRI에서 매우 명확하게 잘 보여 시술 시 치료범위의 모니터링이 용이하고, 시술과 관련된 통증이 적다.
- 단점: 냉동치료술에 사용되는 프로브(probe)는 1개를 이용했을 때, 큰 치료범위를 만들기 어려워 대부분 여러 개의 프로브를 써야 하고, 시술 시간도 길다.

경동맥화학색전술 및 경동맥방사선색전술

경동맥화학색전술(Transcatheter Arterial Chemoembolization, TACE)
- TACE는 실제 임상 상황에서 간세포암종의 1차 치료법으로 가장 많이 선택되고 있다.
- 종류
  - 리피오돌(Lipiodol)을 이용하는 통상적 경동맥화학색전술(conventional TACE, cTACE)
  - 약물방출미세구를 이용하는 방법(drug eluting bead TACE, DEB-TACE)
경동맥방사선색전술(transarterial radioembolization; TARE)
- 방사선동위원소를 포함한 미세구(microsphere)를 간동맥으로 주입하는 체내 방사선 치료법으로 안전하고 효과적인 치료방법이 정립되어 가면서 전 세계적으로 시술이 증가하고 있다.

2022년 가이드라인

1. 간절제, 간이식, 국소치료를 적용하기 어려운 간세포암종 환자들 중 전신수행상태가 양호하고 영상학적 혈관침범이나 간외전이가 없을 때 통상적 경동맥화학색전술(cTACE)이 추천된다 (A1).

2. cTACE는 항암효과를 극대화하고 간손상을 최소화하기 위해 가능한 한 선택적으로 종양의 영양동맥에 시행되어야 한다 (B1).

3. 간문맥침범이 있는 간세포암종 환자들 중 간기능이 좋고 종양이 간내 국소적인 경우 cTACE 단독(B2) 또는 cTACE와 체외 방사선치료의 병행치료(B1)를 시행할 수 있다.

4. cTACE의 대상 환자들 중에서 종양의 크기가 3 cm 이상인 경우 약물방출미세구를 이용한 경동맥화학색전술(DEB-TACE)은 cTACE와 유사한 임상결과를 보여 cTACE의 대체 치료로 시행할 수도 있다 (A2).

5. 경동맥방사선색전술(TARE)은 cTACE에 비해 색전후증후군이 적고 치료 후 삶의 질이 높으므로 시술 후 잔존 간기능이 충분할 것으로 예상되는 경우 cTACE의 대체 치료로 시행할 수도 있다 (B2).

체외 방사선 치료(external beam radiation therapy; EBRT)

2022년 가이드라인

1. 간절제, 간이식, 국소치료 또는 경동맥화학색전술이 어려운 간세포암종에서 체외 방사선 치료를 시행할 수 있다 (C1).

2. 체외 방사선치료는 간기능이 Child-Pugh 등급 A 또는 B7이고, 전산화 방사선치료계획시 30 Gy 이하를 조사받는 체적이 전체 간부피의 40% 이상인 경우 시행한다 (B1).

3. 경동맥화학색전술에 불완전한 반응이 예상되는 간세포암종에서 체외 방사선치료의 병행을 시행할 수도 있다 (B2).

4. 간문맥침범을 동반하는 간세포암종에서 체외 방사선치료를 시행할 수도 있다 (B2).

5. 간세포암종 환자에서 체외 방사선치료와 전신치료는 병행하여 시행할 수도 있다 (C2).

6. 간세포암종의 증상 완화 목적으로 체외 방사선치료를 시행할 수 있다 (B1).

7. 3 cm 이하의 재발 및 잔존 간세포암종에 대한 고주파열치료술과 비교하여 양성자치료의 국소제어율은 열등하지 않고 생존율과 이상반응률은 차이가 없으며(A2), 정위방사선치료의 국소제어율은 열등하지 않다 (C2).

전신 치료

1차 전신치료

2022년 가이드라인
1. 이전에 전신치료 경험이 없고, Child-Pugh 등급 A의 간기능과 ECOG 0-1의 전신상태를 가진 간세포암종 환자에서 수술 또는 국소치료의 적응증이 되지 않는 경우 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법을 한다 (A1). 이 두 가지 병용요법들을 선택하기 어려운 경우, 소라페닙 또는 렌바티닙 치료를 한다 (A1).

2. 1항 조건의 간세포암종 환자가 Child-Pugh 등급 B7(B1) 또는 B8-9(B2)의 간기능을 가진 경우 소라페닙 치료를 시행할 수도 있다.

2차 이상의 전신치료

2022년 가이드라인

1. 최소 3주 이상 하루 400 mg 이상의 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행한 환자에서 간기능이 Child-Pugh A이고 전신상태 ECOG 0-1이면 레고라페닙을 투여한다 (A1).

2. 소라페닙 1차 치료 또는 2차 전신치료제에도 불구하고 간세포암종이 진행한 환자에서 간기능이 Child-Pugh A이고 전신상태 ECOG 0-1이면 카보잔티닙을 투여한다 (A1).

3. 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행하거나 소라페닙 부작용으로 중단한, 간기능이 Child-Pugh A이고 전신상태 ECOG 0-1이며 혈청 알파태아단백 400 ng/mL 이상인 환자에서 라무시루맙을 투여한다 (A1).

4. 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행하거나 소라페닙 부작용으로 중단한 환자에서 간기능이 Child-Pugh A이고 전신상태 ECOG 0-1이면 펨브롤리주맙을 투여한다 (B1).

5. 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행하거나 소라페닙 부작용으로 중단한 환자에서 간기능이 Child-Pugh A이고 전신상태 ECOG 0-1이면 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법(B1) 또는 니볼루맙 단독요법(C1)을 할 수 있다.

6. 렌바티닙 치료에 실패한 경우 소라페닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 라무시루맙(혈청 알파태아단백 400 ng/mL 이상일 때)들과 아테졸리주맙과 베바시주맙, 더발루맙과 트레멜리무맙, 펨브롤리주맙 단독요법, 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법, 니볼루맙 단독요법 등을 시도해 볼 수 있다 (D1).

7. 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법에 실패한 경우 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙들과, 더발루맙과 트레멜리루맙, 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법 등을 시도해 볼 수 있다 (D1).

8. 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법에 실패한 경우 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 라무시루맙(혈청 알파태아단백 400 ng/mL 이상일 때) 들과, 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법 등을 시도해 볼 수 있다 (D1).

간세포암의 치료원칙에 대해 정리해봅시다.

1. 간 상태도 좋고 병변 작고 합병증도 없다.(Child A)	→	간절제
2. 간 절제가 안되지만 간이 심각하게 손상되진 않았고, 병변도 괜찮은 편이면 (Child A, B + Milan criteria)	→	intervention(ablation)
3. ablation으로 안되면 2가지 고려
간이 심각하게 손상되었으나 떼서 갈아치울 수 있으면 (Child A, B, C + Milan criteria)	→	간이식
간의 상태가 심각하게 손상되지는 않았지만 너무 병변이 많거나 커서 ablation하기 힘들면 (Child A, B - Milan criteria)	→	TACE

Child A → 한쪽 국한되고 병변 작으면 간절제

Child A, B + Milan criteria → intervention(ablation)

ablation으로 안 되면 { A, B, C + Milan criteria → 간이식

{ A, B - Milan criteria → TACE

간절제	Child A, single <2cm, 문맥압고혈압(-)
Local ablative therapy(PEIT, RFA)	Mass가 3개 이하, size≤3cm인 경우에 가능 Child A/B
TACE(Trans-hepatic Arterial Chemo-Embolization)	간 절제술이 불가능한 간암에서 유용
간이식	간기능과 상관없이 Milan criteria 만족하면 시행 기능

참고자료

해리슨내과학 21/e(2022). 82장
대한간암학회/국립암센터. 간세포암종 진료가이드라인. 2014, 2018, 2022
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2018:5:S0168-8278

간세포암(Hepatocellular carcinoma)

간세포암(Hepatocellular carcinoma): 개요 및 진단

간세포암(Hepatocellular carcinoma): 치료

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