자가면역간질환: 원발담도담관염(Primary biliary cholangitis, PBC)

개요

서서히 그리고 지속적으로 진행되는 간내 작은 담관의 파괴로 인하여 답즙과 여러 독성 물질들이 간에 축적되어 담즙 정체 상태를 보이게 되고, 결국 이로 인하여 간세포 파괴 및 섬유화, 궁극적으로는 간경변증으로 진행하게 되는 자가면역 질환

역학

주로 중년여성에서 발생
위험인자: PBC에 걸린 직계가족, 요로감염, 흡연력, 여성호르몬 사용력 등
자연경과: 수십년에 걸쳐 서서히 진행. 치료하지 않을 경우 5년 내에 15%에서 간경변증으로 진행

병태생리

PBC의 발병 기전은 명확하지 않으나 유전적 소인 및 환경 요인에 유발된 담관상피 세포에 대한 자가면역반응이 관여할 것으로 추정된다.

임상양상

평균연령이 50대 중반, 남녀비가 1:9
증상: 증상없이 간기능검사 이상으로 진단(50%). 흔한 증상: 피로감, 가려움
동반증상/질환: 고지혈증, 입마름과 눈마름, 골감소증 등
간세포암 위험↑

진단

아래 3가지 진단 기준 중에서 2가지를 만족하는 경우 진단가능 + 다른 질환 배제(약제에 의한 담즙 정체, 침윤성 질환, 간외 담관폐쇄 등)
1. 담즙정체형 생화학검사 이상소견: 알칼리 포스파타제 상승, 대부분 2배 이상
2. AMA나 PBC 특이 항핵항체(ANA) 양성
3. 특징적인 간조직 소견: nonsuppurative destructive cholangitis, destruction of interlobular bile duct

PBC의 진단흐름도

https://docs.google.com/presentation/d/1nzPThikOD0Vy8GQv5pQZ5hl8oFMmhMWtPWGVJqWvlkc/edit?slide=id.g35a3bfa2a92_2_17#slide=id.g35a3bfa2a92_2_17

치료

약물치료

ursodeoxycholic acid(UDCA)
- PBC의 일차 치료제
- 진행정도에 상관없이 UDCA 투여(13-15 mg/kg/day). 평생 투여
UDCA에 불응하는 경우
- glucocorticoid (prednisolone or budesonide)나 methotrexate를 UDCA에 추가투여
- farnesoid X receptor(FXR) agonist(obeticholic acid), peroxisome proliferator activated receptor α(PPAR α) agoinst(bezafibrate, fenofibrate)

PBC의 치료흐름도

https://docs.google.com/presentation/d/1nzPThikOD0Vy8GQv5pQZ5hl8oFMmhMWtPWGVJqWvlkc/edit?slide=id.g35a3bfa2a92_2_25#slide=id.g35a3bfa2a92_2_25

동반 증상 및 합병증의 치료

가려움증

cholestyramine
- 4 g/dose, 1일 최대 16g까지 투여가능
- UDCA투여 전후 2-4시간 경과하고 투여(UDCA와 동시 투여하면 흡수를 저해할 수 있기 때문)
Cholestyramine으로 호전이 없는 경우: rifampicin 150-300 mg/day, naltrexone 50 mg/day, sertraline 75-100 mg/day

눈마름/구강마름

보존적 치료

골감소증/골다공증

calcium 1,000-1,500 mg/day, vitamin D 1,000 IU/day
bisphosphonate

간이식

간부전이 진행되는 경우

추적관찰

3-6개월 간격으로 추적관찰. 갑상선기능은 매년 시행. 간경변증이 있는 경우 간암에 대한 선별검사 시행

자가면역간질환: 원발경화 담관염(Primary sclerosing cholangitis, PSC)

개요

미상으로 발생하는 지속적인 담관의 염증과 섬유화를 특징으로 하는 담즙 정체 만성 간질환

역학

상당히 이질적인 발현양상을 보이는 만성적인 중소담관의 섬유성 협착과 확장 초래
남성에서 호발(남녀비 2:1, 평균나이 40세)
대부분 염증성 장질환 동반. 서서히 간경변증으로 진행. 담관암 발생위험↑

병태생리

PSC의 원인과 발병 기전에는 유전적 소인과 환경적 요인이 모두 관여하지만 유전적 소인의 역할은 10% 미만이고 환경적 요인이 50% 이상의 역할을 하는 것으로 알려져 있음

임상양상

가려움증, 우상복부 통증, 피로감, 고열 등
염증 장질환 동반(80%): 대부분 궤양대장염
담관암 위험 크게 증가: 일반인의 400배 정도

진단

경화 담관염(Scleroging cholangitis)의 진단

+

이차성 경화 담관염 배제

경화 담관염(Scleroging cholangitis)의 진단

PSC를 진단하기 위해서는 우선 경화성 담관염을 진단해야 하는데, 6개월 이상 지속되는 혈청 알칼리 포스파타아제 (ALP) 수치의 상승, MRCP 또는 ERCP에서의 담관의 다발성 협착으로 경화성 담관염 진단 가능
MRCP
- 경화 담관염 진단의 일차적인 방법
- PSC의 전형적인 MRCP 소견: 다발성의 짧은 길이의 원주형 담관 협착 소견과 그 사이의 정상 직경 또는 약간 확장된 담관이 혼재되어 있는 염주상(beaded) 담관 소견

담즙정체형 생화학적 검사이상 + 담도 영상검사상 전형적인 소견(불규칙적인 담관 협착과 확장)
영상소견이 전형적이지 않은 경우: 간생검 시행 → fibro-obliterative cholangitis를 포함하는 부합되는 소견(small duct PSC).
Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies (pANCA)(26-94%), ANA(8-77%), ASM(0-83%)

이차성 경화 담관염 배제

경화성 담관염으로 확인되면 다양한 원인으로 인한 이차성 경화성 담관염을 배제해야 하고 이차성 경화성 담관염을 배제하면 PSC로 진단 가능

Secondary Sclerosing Cholangitis의 원인

Abdominal trauma
AIDS-related cholangiopathy
Amyloidosis
Cholangiocarcinoma
Choledocholithiasis
Eosinophilic cholangiopathy
Graft-versus-host disease
Hepatic inflammatory pseudotumor
Histiocytosis X
Iatrogenic biliary strictures
IgG4-associated cholangitis
Intraarterial chemotherapy
Ischemic cholangiopathy
Mast-cell cholangiopathy
Portal hypertensive biliopathy
Recurrent pyogenic cholangitis
Sarcoidosis

IgG4, immunoglobulin G4

분류

PSC의 경우 여러 아형으로 구분
Classic subtype: 전체 담관을 침범한 경우. 전체 PSC의 90% 차지
small duct subtype: 작은 간내 담관만 침범한 경우. PSC의 5%
overlap syndrome: PSC와 자가면역성 간염이 병발하는 경우. 소아 PSC의 35%를 차지하지만 성인 PSC에서는 5% 정도
아형에 따라 임상 양 상과 병의 진행이 다른 것으로 알려져 있는데, 일반적으로 small duct subtype의 경우 classic subtype에 비하여 예후 가 좋은 것으로 알려져 있음

치료

약물 치료

현재까지 PSC에 대한 간 이식 전 예후를 개선시키는 것으로 입증된 약물 치료는 아직 없는 실정
UDCA투여: 가이드라인에 따라 권고하는 경우도 있고 권고하지 않는 경우도 있음

복용 권고하지 않음	vs.	복용 권고
PSC 환자들에 대하여 UDCA) 투여가 시행되고 있지만 많은 임상시험에서 UDCA 복용이 예후를 개선시키는 결과를 보이지 못하고 있고 고용량 투여 (>28 mg/Kg/day) 시에는 오히려 예후를 악화시킨다는 보고도 존재		일부 후향적 코호트 연구들에서 UDCA 투여 시작 후 6개월, 1년 후 혈청 ALP 수치가 감소할 경우 장기적인 예후의 개선과 관련이 있다는 보고 존재
American Association for the Study of Liver, American College of Gastroenterology: PSC에 대한 치료로 UDCA 투여를 권고하지 않음		European Association for the Study of the Liver: 적정 용량(13-15 mg/Kg)의 UDCA 투여 권고

기타 치료

담도내 주협착이 존재할 경우: 내시경적 확장술/스텐트 삽입술

간이식

간부전이 진행되는 경우 간이식 시행

자가면역간질환: Immunoglobulin G4-associated cholangitis (IAC)

역학

60대 남성에서 호발(평균나이는 65세, 남녀비는 8:1)하는 섬유화 염증 담도질환

임상양상

PSC와 달리 염증성 장질환과 연관성이 낮으며 췌장이나 신장 등 간외 장기 침범이 흔히 병발
혈청 IgG4 ↑
IgG4 associated autoimmune pancreatitis 와 밀접한 연관
간경변증으로 진행가능

진단

진단기준은 다음과 같다.

Biliary stricture (intrahepatic, proximal extrahepatic, intrapanctreatic bile ducts)가 존재하는 환자에서

수술이나 생검으로 확인된 autoimmune pancreatitis (AIP)나 IAC가 확인된 경우 진단 가능
전형적인 AIP의 영상소견과 혈청 IgG4상승이 동반될 때 진단 가능
아래 4개 기준 중에서 2개 이상을 충족하고, 4주간의 steroid 치료에 반응하는 경우 진단 가능(stent를 성공적으로 제거하고 간기능검사의 호전, 혈청 IgG4와 CA19-9가 감소하는 경우를 steroid에 반응했다고 판단함)
1. 혈청 IgG4상승
2. suggestive pancreatic imaging
3. other organ involvement (sclerosing sialadenitis, retroperitoneal fibrosis, GI involvement, abdominal lymphadenopathy with IgG4-positive plasma cells)
4. > 10 IgG4-positive cells/HPF on biliary biopsy

치료

Prednisolone: 30-40 mg/day. 매주 5 mg씩 감량하다가 중단. 대부분 3개월 치료(치료반응이 좋음)
재발하는 경우: azathioprine (2 mg/kg/day)을 prednisolone에 추가하여 치료

자가면역간질환: Overlap syndrome

2가지 자가면역간질환의 특징을 동시에 또는 경과관찰 중에 보이는 경우

AIH/PBC overlap

10% 정도의 AIH환자들에서 PBC소견에 부합하는 담관손상을 보인다.
진단기준: PBC, AIH 각각의 criteria 3가지 중에서 2가지 이상이 나타나는 경우
1. PBC criteria: AP > 2× UNL or gGT > 5× UNL, AMA ≥ 1:40, compatible liver biopsy findings
2. AIH criteria: ALT > 5× UNL, IgG > 2× UNL or ASM (+), compatible liver biopsy findings
치료: UDCA 13-15 mg/kg/day → 반응이 없는 경우 steroid/azathioprine 추가

Sclerosing cholangitis/AIH overlap

10%정도의 AIH 환자들에서 liver MRI나 조직소견을 상세히 살펴보면 PSC소견이 동반되어 있고, 10%정도의 PSC 환자들에서 AIH가 동반된다.
치료: UDCA + 면역억제제

<요약정리>

	구분	autoimmune hepatitis(AIH)	primary biliary cirrhosis(PBC)	Primary sclerosing cholangitis(PSC)
개요	연령	전 연령층	중년층(>45세)	전 연령층(대개 40세 전후)
	성별	여성 우세(4:1)	여성 우세(9:1)	남성 우세(7:3)
	동반질환	만성 갑상샘염, 당뇨, coeliacdisease, inflammatory arthritis	Sjögren syndrome, CREST, scleroderma (systemicsclerosis), Raynaud disease	염증성 장질환(특히, UC)
검사소견	AST, ALT	↑↑↑(>5x ULN)	↑↑↑ (stable)	↑(fluctuating)
	ALP OR GGT	↑	↑↑↑(stable)	↑↑↑ (fluctuating)‐ (> 3 fold)
	자가항체	100% 양성 ANA(항핵항체)(+) ASMA(항평활근항체)(+) LKM항체(+) IgG↑	AMA(antimitochondrial Ab)((anti‐gp 210, anti‐Sp 100) (~95%)	P-ANCA(+)(26-94%) ANA(8-77%), ASMA(0-83%)
	ERCP	정상	정상	염주모양
	조직	chronic active hepatitis	chronic nonsuppurative destructive cholangitis	쓸개관주위 섬유화
치료	스테로이드	현저한 효과	유효(-)	유효(-)
치료	UDCA에 대한 반응	없음	있음	반응 가능

CREST: calcinosis, Raynaud, esophageal dysfunction, sclerodactyly, telangectasias

ANA: Anti-nuclear antibodies, ASMA: anti smooth muscle antibodies, LKM: Liver- kidney-microsomal antibodies, g G: Immunoglobulin G, Ig M: Immunoglobulin M, Anti-gp 210: Antibodies against the nuclear pore membrane glycoprotein(anti-gp210), Anti-Sp 100: Antibodies against the nuclear protein Sp100, ULN: Upper limit of normal, UDCA: Ursodeoxycholic acid

참고자료

Kim K-A. Diagnosis and Treatment of Primary Biliary Cholangitis. The Korean Journal of Gastroenterology 2023;81(2):86–90.
Ahn D-W. Novel Insights of Primary Sclerosing Cholangitis and Primary Biliary Cholangitis. The Korean Journal of Gastroenterology 2020;75(5):246–56.
Beuers U, Boberg K, Chapman R, et al. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237–67.
Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009;50(1):291–308.
Chapman R, Fevery J, Kalloo A, et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010;51(2):660–78.
Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, Levy C, Mayo M. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019;69(1):394–419.
Trivedi PJ, Hirschfield GM. Review article: overlap syndromes and autoimmune liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36(6):517–33.
Corrigan M, Hirschfield GM. Autoimmune liver disease: evaluating overlapping and cross-over presentations-a case-based discussion. Frontline Gastroenterol 2016;7(4):240–5.

자가면역간질환(Autoimmune liver disease)

자가면역간질환(Autoimmune liver disease): 개요

자가면역간질환(Autoimmune liver disease): 자가면역간염(Autoimmune hepatitis)

자가면역간질환(Autoimmune liver disease): 기타 자가면역간질환

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