- 2019년 4월달에 미국FDA(U.S. Food and Drug Administration)에서 승인한 가장 최신의 골다공증 치료제
- 우리나라에서도 2019년 11월에 Romosozumab이 골다공증 치료제로 식품의약품안전처 승인을 받음
Romosozumab의 기전[!^1]
sclerostin에 대한 이해
Sclerostiosis와 Van Buchem disease는 과도한 골형성을 보이는 상염색체 열성 유전 질병으로, 그 병인에 대한 연구에서 sclerostin이 골형성에 중요한 조절 인자로 작용한다는 것이 밝혀졌다.
sclerostin은 골형성 억제 작용 수행
- Wnt 단백질은 골모세포의 세포막에서 low-density lipoprotein receptor-related protein 5 or 6 (LRP 5/6) 복합체와 Wnt-Frizzled (FZD)의 결합을 통해 β-catenin의 신호 전달을 활성화시키고, 그 결과 골형성과 관련한 골기질 단백질을 만들어내거나 이와 관련된 세포들을 분화시켜 골형성을 촉진하게 된다.
- 이러한 과정 중 sclerostin은 LRP5/6 복합체에 결합하여 Wnt-FZD와의 결합을 방해하게 되어 Wnt/β-catenin 신호 전달이 억제되고, 이로 인해 골형성이 억제되게 된다.
현재까지 FDA 승인받은 세 가지 골형성 촉진제(Teriparatide, Abaloparatide, Romosozumab)는 모두 공통적으로 Wnt/β-catenin 경로를 통해 작용한다.
sclerostin은 골흡수에 대한 간접 자극제로서의 기능 수행
- Wnt 신호 전달 체계의 활성은 RANK ligand(RANKL)의 작용을 억제하는 osteoprotegerin (OPG)의 발현을 촉진하는데, sclerostin은 OPG를 감소시키고 RANKL의 작용을 유도하여 골흡수 촉진
Romosozumab의 작용기전: 이중 작용
- Romosozumab: Sclerostin을 표적으로 하는 단일클론항체
- 이중 작용 효과: sclerostin의 억제를 통해 골형성 촉진과 골흡수 억제 효과를 동시에 발휘
Romosozumab를 투여받은 연구 대상자들의 골형성 표지자 procollagen type 1 N-terminal propeptide(P1NP)와 골흡수 표지자 C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX)의 체내 변화를 통해 확인된 바 있다.
| Romosozumab의 작용기전: 이중 작용 |
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| sclerostin 기능 억제 |
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골형성 촉진 작용 |
| 골흡수 억제 작용 |
Wnt/β-catenin 신호 전달↑ → 골형성 촉진 |
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골형성 촉진 작용
- 골형성에 중요한 Wnt/β-catenin 신호 전달을 억제하는 sclerostin 억제 → 골형성 촉진
골흡수 억제 작용
- RANKL/OPG의 비율을 감소시켜 골흡수 억제 효과
이상반응
현재까지 보고된 임상 연구에서 로모소주맙은 비교적 안전한 약물로 받아들여지고 있다.
- 주사 부위의 이상 반응: 4.4%-5.2%
- 간헐적인 부갑상선호르몬 및 칼슘 농도 상승: 관련 증상이 없거나 경미한 수준
- Wint 신호체계는 다양한 조직에서 세포증식과 관련이 된 것으로 알려져 있기 때문에 항 sclerostin 치료에 의한 악성 종양의 발생가능성에 대한 우려가 있을 수 있다. 그러나 쥐를 대상으로 한 연구에서 로모소주맙의 치료와 관련된 악성 종양의 발생 빈도 증가는 확인되지 않았으며, 이것은 테리파라타이드나 abaloparatide와 같은 골형성 효과가 있는 약물에서 용량 의존적으로 악성 골육종의 유도가 가능하였던 연구와 다른 결과를 보여주었다.
- 심혈관계 위험성
- 2017년에 FDA는 romosozumab에 대한 승인을 연기한 적이 있다. : ARCH 연구: MACE(major adverse cardiac event)가 alendronate군에 비하여 MACE Hazard Ratio; 1.87(1.11-3.14)로 유의하게 높았기 때문
- FDA 는 romosozumab을 승인하면서, 최근에 심근경색이나 뇌졸중을 겪은 환자에서는 쓸 수 없다는 조건을 추가하였다.
- 심혈관 위험성과 연관된 기전은 아직까지 명확하게 알려져 있지 않다.
임상 적용
AACE/ACE 가이드라인(2020)[!^2]
AACE/ACE: 미국임상내분비학회/내분비학회(American Association of Clinical Endocrinology/American College of Endocrinology)
AACE/ACE 2020 폐경 후 골다공증 치료 흐름도
- 초고위험군에서는 초기 치료부터 골절 예방을 위한 강력한 약물치료를 권고
- 초고위험군: 다발성 척추 골절이 있으면서 고관절이나 척추의 골밀도 T-점수가 –2.5 이하인 경우를 골다공증 골절의 초고위험군으로 새롭게 정의 → Romosozumab을 일차약제로 선택
- 칼슘과 비타민 D의 보충과 함께 210mg Romosozumab(105 mg씩 연속 두 번 다른 부위에 피하주사)을 1년간 매달 피하주사할 것을 권장
- 단, 심혈관계질환이나 뇌졸중이 있는 환자, 심근 경색이 있었던 환자에서는 이 약제와 심혈관계 질환의 관련성에 대한 연구가 더 이루어질 때까지 사용 보류
2. 기존 약제의 무반응자(non-responder)
기존의 bisphosphonate나 denosumab과 같은 골흡수 억제제를 사용하였던 환자들에서 골밀도의 증가나 골표지자의 변화가 최소 유의변화(least significant change, LCS) 이상으로 변화되지 않거나 새로운 골절이 발생하는 경우는 기존 약제의 무반응자(non-responder)로 판단 가능
이러한 경우에는 골형성 촉진제로의 변환이 필요한데 이 경우 역시 Romosozumab 사용의 적응이 될 수 있다.
대한골대사학회 2022[!^3][!^4]
sclerostin 억제제: romosozumab
- 골형성을 촉진하고 골흡수 일부를 억제하는 이중작용 기전을 보이는 골형성촉진제
- 초고위험군에서 1차 약물로 고려
- romosozumab이 골흡수억제제와의 순차요법으로 골밀도를 크게 증가시키고 골절을 감소시킬 수 있는 전략으로, 골절위험이 임박한 심한 골다공증의 치료에 사용 가능
- 단 1년 이내에 심근경색증, 뇌졸중이 있었던 환자에게는 치료를 시작하지 말 것
골절위험군 분류: 초고위험군(very high risk)
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골형성촉진제인 teriparatide와 romosozumab을 1차 약제로 먼저 사용 denosumab, zoledronate도 1차 약제로 사용 가능 상기 약물들을 투여할 수 없을 경우에는 다른 bisphosphonate(alendronate, risedronate) 사용 가능 teriparatide는 2년, romosozumab은 1년 사용한 후 증가된 골밀도와 골절 감소 효과를 유지하기 위해 골흡수억제제를 순차적으로 이어서 사용 zoledronate은 6년 동안 투여할 수 있고, 골소실이 진행하거나 반복적인 골절이 발생하면 teriparatide 또는 romosozumab으로 변경 |
투여시 주의점
- Romosozumab 치료 중단 시 다른 골다공증 약제로 전환하여 치료를 지속해야 한다. (Romosozumab는 비스포스포네이트와 달리 약물의 지속 효과가 없고 약물의 효과는 가역적이기 때문)
- 후속 투여 약제: denosumab, bisphosphonate
급여기준: Romosozumab 주사제 (품명: 이베니티주프리필드시린지) (2022.9.1)
■ 고시 개정 전체내용
허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
- 아 래 -
가. 투여대상
기존 Bisphosphonate 제제 중 한 가지 이상에 효과가 없거나※ 사용할 수 없는 환자로 다음의 조건을 모두 만족하는 경우
- 다 음 -
1) 65세 이상의 폐경 후 여성
2) 중심골[Central bone: 요추, 대퇴(Ward's triangle 제외)]에서 이중 에너지 방사선 흡수 계측(Dual-Energy X-ray Absorptiometry: DXA)으로 측정한 골밀도 검사결과 T-score -2.5 SD 이하
3) 골다공증성 골절*이 2개 이상 발생(과거에 발생한 골절에 대해서는 골다공증성 골절에 대한 자료를 첨부하여야 함.)
나. 투여기간: 일생에서 1개월 간격으로 총 12회까지만 인정
다. 평가방법: 동 약제 투여 종료 후 골밀도검사를 실시하여 기저치 대비 동일 또는 개선이 확인되는 경우 골흡수억제제로 전환 투여 인정
라. 골흡수억제제(Alendronate 경구제 또는 Denosumab 주사제)로 전환 투여는 동 약제 투여 종료 후 마지막 투여일로부터 1개월 이내에 투여를 시작하고, 최대 12개월까지 인정
마. 동 약제의 허가사항 중 ‘사용 상 주의사항(지난 1년 이내에 심근경색이나 뇌졸중이 있었던 환자 등)’을 반드시 참고하여 투여하여야 함.
※ 효과가 없는 경우란 1년 이상 충분한 투여에도 불구하고 새로운 골절*이 발생한 경우를 의미함.
* 골다공증성 골절 인정가능 부위: 대퇴골, 척추, 요골, 상완골, 골반골, 천골, 발목골절
■ 고시 개정 고시번호(시행일자)
고시 제2022-207호(2022.9.1.)
■ 관련문헌 등
○교과서, 가이드라인, 임상논문, 학회(전문가) 의견 등을 참조하여 골다공증성 골절 부위를 명확히 함.
○용어정비(DEXA→DXA)
■ 변경 전 고시번호(시행일자)
고시 제2020-271호(시행일: 2020.12.1.)
2020년 12월부터 로모소주맙에 대한 급여를 적용하고 있다.
기존 비스포스포네이트 제제 중 한 가지 이상에 효과가 없거나, 비스포스포네이트를 사용할 수 없는 65세 이상의 폐경 후 여성 중 이중 에너지 방사선 흡수계측(dual energy X-ray absorptiometry, DEXA)에서 중심골(요추 및 대퇴골) 골밀도 T-점수가 –2.5 이하이고 골다공증골절이 2개 이상 발생한 환자의 경우로 제한을 두고 있어 아직 많은 환자들이 급여 적용을 받기 어려운 실정이다.
참고자료
Moon NH et al. Romosozumab: A Novel Agent in the Management of Osteoporosis. J Korean Fract Soc 2021;34(4):148-153
Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis—2020 Update. Endocrine Practice 2020;26:1–46.
대한골대사학회. 골다공증 진료지침 2022
- 비스포스포네이트 시작으로 맞춤치료 강조
