국소도포제 (Topical agents)

경증 혹은 중등증의 여드름에 주로 사용
종류: 국소 retinoid, 국소 항생제(clindamycin, erythromycin, Nadifloxacin), benzoyl peroxide 등

국소도포제의 특징

피지 분비 억제 효과를 나타낸다고 확실하게 입증된 것은 없다. → 대부분 comedolytic agent이거나 antimicbial agent일 수 밖에 없다.
성분에 따라 치료효과가 나타나는 시기가 다르다.
경구치료제와 함께 사용하여 일단 여드름을 호전시킨 후 재발을 방지하기 위한 유지요법으로 사용 가능 혹은 예방적 목적으로 단독 사용도 가능
바른 부위에 일시적으로 효과가 있다.
새로운 병변이 발생하는 것을 막음으로써 효과를 나타낸다.
- 여드름이 생기기 쉬운 부위에 매일 사용해야 한다.
- 여드름의 재발을 막기 위해 유지 요법이 필요할 수도 있다.
일부는 피부건조감 및 자극 등의 부작용이 발생할 수 있으므로, 사용 시 주의가 필요하다.

레티노이드 도포제 (Topical retinoids)

개요

비타민 A 유도체
비염증 면포에 매우 효과적인 약제
여드름 치료에 쓰이는 retinoid 도포제: tretinoin, isotretinoin, tazarotene(우리나라에 아직 없음), adapalane 등
Adapalene (Differin gel, Differin cream 등) : 다른 retinoic acid 유도체보다 화학적 안정성/ photostability 우수 → 얼굴 등 햇빛 노출부위에 바르고 나서 외출해도 약효과가 감소하지 않는다.

기전

Retinoid는 세포내에 있는RAR (retinoic acid receptor)에 반응하여 특이 작용 발휘

▼

여드름의 주요 4가지 병태생리학적 기전에 대해 모두 효과적
1. 모낭 주변의 과다각질화 현상 교정 → 모낭 손상 최소화, 염증으로의 진행 억제
2. 막힌 모낭 구멍 개방 → 모낭 내의 무산소 환경 개선 → P. acnes 증식 억제
3. 안드로겐의 의한 피지 과다분비 억제
4. 면역계 이상 활성 및 염증 감소

국소 retinoid: 4가지 중 이상 각화 교정을 통한 면포용해 효과(①, ②)에 초점을 두고 있다.

▼

여드름의 전구 병변인 미세면포(microcomedones)의 생성 및 숫자↓
성숙된 면포(comedones)↓
염증성 병변↓
Follicular epithelium의 정상적인 desquamation ↑
다른 약제의 피부 침투를 돕는다.

치료용도

초기 치료의 일차선택제	증상이 심해 경구약제가 우선적으로 꼭 필요한 경우를 제외한 모든 여드름 치료에 일차 선택제 경한 여드름: 국소 retinoid + 염증성 병변이 있을 경우: 국소 항생제, Benzoyl peroxide 중등도 여드름: 경구 항생제 + 국소 retinoid(±Benzoyl peroxide)
+
유지요법의 핵심	여드름의 초기 병변이 면포이기 때문에 면포를 없애는 retinoid 제제가 필수적

부작용

건조, 가려움, 작열감, 홍반 등
광과민성: 밤에만 사용하게 한다.
irritation (자극)을 최소화하기 위한 사용법
- 보통 밤에 한 번 바르게 함. 처음에 바를 때는 병변 부분만 매우 얇게 펴서 발라야 한다. 이후 점차 바르는 부위를 넓혀간다.
- 수 분 정도 따가운 느낌이 드는 것은 큰 문제가 되지 않으며 약 2주 정도 지나면 피부가 적응되고 환자들 스스로 적정량을 조절할 수 있게 된다.
- 자극이 심할 경우 처음 2주 정도는 격일 간격으로 바르게 하거나 2주 정도 쉬었다가 다시 바르게 한다.
- 눈이나 입 주위는 쉽게 자극을 받으므로 피할 것
- 처음 사용하는 2주 동안은 다른 기능성 화장품의 사용을 중단할 것
- 세수를 할 때 비누를 과도하게 사용하면 retinoid에 의한 자극 및 염증이 촉진되므로 주의할 것

치료실제

일찍 사용할수록 효과가 좋다.
병변이 있는 부위 전체에 발라줘야 한다.
염증성 병변이 있을 경우 도포용 항생제를 같이 사용해야 한다.
다음과 같은 사항을 사전에 주지시킬 것
1. 초기에 각질이 벗겨지고 많이 붉어질 경우엔 2-3일에 한번씩 바르다가 적응이 되면 하루 한번씩 바르도록 한다.
2. 레티노이드를 바르고 2-4주 후에 일시적으로 농포가 많이 생기는 경우가있다.
3. 치료의 효과는 바로 나타나지 않고 1-2달 이상 꾸준히 사용해야 나타난다.

국소 항생제 (Topical antimicrobials)

개요
- 경증~중등도 여드름에 사용된다.
- 주요 약물: Clindamycin, Erythromycin, Nadifloxacin
- Nadifloxacin: ① 2009년부터 국내에 도입됨. ② 효과가 우수하고 자극이 적어서 많이 이용된다.
- 경구용 항생제에 비해 작용이 느리고 덜 효과적이다.
기전
- 피부표면, 털집 내 P. acnes에 작용 → 세균집락↓, 화학주성 억제
- 피부표면 지질 내의 유리지방산↓ → 염증 억제
투여 실제
- 효과가 늦게 나타난다. 보통 2주 이상 도포 후 효과 발현
- benzoyl peroxide(BPO), topical retinoid와 병용 투여
- 항생제 내성에 대해 주의할 것!
  - 내성이 쉽게 생기므로 단독 요법 혹은 경구항생제와의 병용투여는 피할 것
  - Benzoyl peroxide과 병용하면 내성률을 줄일 수 있다.
  - 항생제 투여기간 제한: 보통 6~12주 사용하여 치료반응을 평가할 것
  - 항생제를 사용해도 반응이 없고 새로운 염증성 병변이 계속되는 경우 내성 균주의 출현을 생각해 보자!

Benzoyl peroxide

개요
- 강력한 항균제제
- 여드름 치료에 과거부터 널리 쓰이는 국소 치료제
기전
- 피부에 흡수된 뒤 benzoic acid와 hydrogen peroxide로 분해 → 강력한 살균 효과
  (항생제를 쓸 때 문제되는 내성균주의 출현을 걱정하지 않아도 된다.)
- 기타 작용: 항염증 작용 +면포 용해작용
효과
- P. acnes의 수를 감소시키는 정도는 경구 항생제와 비슷
- 환자 개인마다 효과의 차이가 크다.
투여실제
- 하루 1-2회 도포(자극 증상이 있는 경우에는 도포 횟수를 줄일 것)
- 바를 때 의복탈색 등의 문제가 있을 수 있다.

기타 국소제제

azelaic acid
- 곡물에 자연적으로 존재하는 dicarboxylic acid
- 여드름 치료에는 20% 크림 형태가 사용된다.
- 면포와 염증성 병변에 효과적이며, 국소 레티노이드에 비해 부작용이 적고, 여드름에 의한 염증후과다색소침착 개선에도 효과적이다.
스테로이드 병변내 주사: 깊은 고름물집과 결절의 크기를 줄이기 위해 병변내 주사. 2-3주 간격으로 반복 시행
5% dapsone 겔: 특히 성인 여성의 여드름을 조절하는 데 있어 효과적
sulfur, nicotinamide, resorcinol, sodium sulfacetamide, aluminum chloride, zinc 등

도포제 비교

도포제의 효과 비교

	면포생성 억제	피지억제	항미생물효과	항염증효과
tretinoin	++	―	―	―
isotretinoin(국소)	++	―	―	+
adapalene	++	―	―	＋
azelaic acid	＋	―	＋	+
erythromycin	+	―	++	＋
clindamycin	+	―	++	＋
benzoyl peroxide	＋	―	+++	+
salicylic acid	+	―	―	―

도포제의 부작용 비교

	홍반(erythema)	인설	화끈거림	발적(flare)	저항성
tretinoin	+++	+++	++	++	―
isotretinoin(국소)	++	++	＋	＋	―
adapalene	＋	＋	＋	＋	―
azelaic acid	＋	＋	++	―	―
benzoyl peroxide	++	++	＋	＋	―
국소 항생제	+	+	+	+	+++

전신요법: 경구투여제 (Oral agents)

항생제, 경구 retinoid, 호르몬 등
기타: clofazimine, dapsone, zinc gluconate 등 → retinoid나 호르몬에 반응이 없거나 금기인 경우에 드물게 사용

경구 항생제 (oral antibiotics)

개요

다음과 같은 경우 표준치료
1. 국소요법에 실패한 경우
2. 몸통의 여드름과 같이 광범위한 병변을 보이는 경우
3. 중등도 이상의 여드름을 보이는 경우
종류: tetracycline 계열(tetracycline, doxycycline, minocycline, lymecycline), macrolide 계열(erythromycin, azithromycin) 등

투여실제

경구, 도포용 항생제는 단독요법으로 사용하는 것을 피할 것
도포용 레티노이드와 함께 사용하여 효과를 극대화할 것
항균제에 대한 내성 문제: 특히 erythromycin에서 가장 많다.
중증이 아니면 경구 항균제를 사용해선 안되며, 쓰더라도 되도록 짧게 제한적으로 사용할 것

이전	▶	최근
항생제의 사용목적이 주로 항염작용에 의한 것이므로 저용량의 항생제를 장기간 사용하도록 권장: 치료효과 판정 기간: 6-8주, 치료기간: 3-6개월		항생제 내성 이슈로 인해 되도록 짧게 제한적으로 사용할 것

Tetracycline계 약물

P. acnes에 대한 억제 작용, 현저한 항염증 효과
Minocycline/doxycycline: tetracycline보다 효과적

Tetracycline계 약물 비교정리

	특징	사용시 주의점
Tetracycline	장점: 저렴한 비용 단점: 위장관 부작용(오래 복용하기 힘들다.) 공복상태에서 복용	철분 혹은 칼슘이 포함된 악제와의 혼용은 피할 것 금기: 임산부, 12세 이하의 소아 Tetracycline에 내성이 발생할 경우 Doxycycline에도 내성이 발생하므로 Minocycline으로 교체할 것
Minocycline	여드름에 대한 치료 효과가 가장 우수 내성균주의 출현도 거의 없다. 항염증 효과: TC보다 우수 식후 복용해도 흡수에 큰 지장을 주지 않는다. 위장관 부작용이 심하지 않다.	초기 치료 용량: 중등도 여드름의 경우 100 ~ 200mg/d 로 시작. 병변이 호전되면 50mg qod까지 감량
Doxycycline	항염증 효과 및 P. acnes에 대한 억제 효과가 Minocycline과 유사	반감기: 18시간. minocycline이나 TC보다 길다. photosensitivity 유발 가능성이 가장 강하다.

Macrolides

약물	특징	투여방법
Erythromycin	TC를 사용할 수 없을 경우 사용 고려 장점: 음식과 함께 복용해도 흡수에 지장을 받지 않는다. 임산부나 소아에서 사용해도 비교적 안전 단점: 위장관계 부작용. 내성균주출현↑	500 ~ 1000mg /day, 2~4회 분복
Azithromycin	반감기가 길고, 여드름 병변 조직내에서 높은 농도 유지 효과는 doxycycline과 비슷	250~500mg/day 일주일에 3번
Roxithromycin		150mg/day

경구 레티노이드 (oral retinoids)

개요
- 중증 여드름의 주요 치료법
- isotretinoin(13-cis-retinoic acid)
기전
- 여드름 생성에 관련되는 모든 병태생리적 원인에 영향을 줄 수 있다.
  1) 피지분비 증가, 2) 모낭주위과다각질화, 3) P. acnes의 증식, 4) 염증반응 모두를 억제하는 유일한 치료제
치료용도
- 심한 결절 또는 낭을 보이는 여드름(주된 적응증)
- 다른 치료에 반응이 없거나 반복적으로 재발하는 여드름
- 흉터를 남기거나 정서적 장애를 주는 여드름
- 기타: 그람음성 모낭염, 염증성 장미증, 전격여드름, 고름땀샘염, 두피의 박리연조직염
특징
- 중증의 경우에도 극적인 호전을 기대할 수 있다.
- 근본적인 치료가 가능하다.
- 투여를 중단해도 수 개월에서 수 년간 호전된 상태를 유지할 수 있다.
- 부작용이 흔하지만 대개는 극복 가능
사용법
- 초기 용량: 보통 0.5~1 mg/kg/day. 낮은 용량에서 시작하기도 함
- 충분한 누적 용량을 쓰지 않으면 쉽게 재발(120 mg/kg 기준)
주의점
- 구순염등으로 인해 환자들이 스스로 용량 조절을 하는 경우가 적지 않기 때문에 환자들이 처방한 용법대로 잘 먹고 있는지 종종 확인해 볼 필요가 있다.
- 약물에 대한 교육이 매우 중요함 (부작용, 태아 기형유발 가능성, 다양한 신경정신 부작용)
  → 특히 가임기 여성에서 사용에 주의할 것
- 재발할 경우 재 치료 시행: 재치료에 대한 반응은 좋은 편
부작용
- 피부점막, 근골격, 눈, 중추신경계에 대한 영향
- dose dependent 패턴을 보여 용량을 줄이면 감소되는 경우가 많다.

피부점막, 눈

입술염, 건조, 가려움, 안구건조증, S. aureus에 의한 이차 감염, 코피 등
피부 과다 건조: 눈, 피부, 입술; 추운 날씨에서는 습진의 형태로 발현
입술염
- 거의 모든 경우 계절에 관계없이 발생. 1~2주 이내에 발생. 가역적임
- 입술에 보습제를 바르라고 교육하고 필요 시 적당한 보습제를 같이 처방
안구건조증: isotretinoin 감량, 인공누액 투여

상처치유 지연에 대한 이슈

과거: Isotretinoin 복용시 상처치유가 지연되고 keloid와 같은 비후성 반흔의 발생이 증가할 수 있다는 보고(+) →여드름 흉터 치료를 위한 박피술·레이저치료는 Isotretinoin의 복용을 중단하고 6-12개월 지나서 시행

현재: Isotretinoin 복용 중 혹은 복용 중단 후 한달 이내에 시술을 하더라도 별다른 상처지연이나 비대흉터의 발생률이 증가하지 않는다.

근골격

근육통, 허리 통증

중추신경계

치료 개시 후 가벼운 두통 발생 가능 → 이후 대개 호전

혈액검사 수치 상승

간효소, 혈중 cholesterol, TG 상승 → 투여 전, 투여 4-8주, 12주에 각각 혈액검사 시행
TG>500mg/dL 가 될 경우 용량을 감량하고 700~800mg/dL를 넘을 경우 투여 중단
약물 중단 시 빠르게 감소

임신시 태아기형

약물 투여 시작 1개월 전부터 투여 중지 1개월 후까지는 피임 필요

기타

정신 부작용: 자살, 우울증
TC 계열 항생제와 같이 복용할 경우 pseudotumor cerebri 발생 가능

호르몬 / 항안드로겐 제제

	에스트로겐	에스트로겐-프로게스테론(progesterone) 복합체: 경구피임약	항안드로겐 제제
개요	내분비 이상을 동반한 경우(주된 적응증): 불규칙한 생리, 남성형 털과다증 등 내분비 이상이 없는 경우: 다른 치료에 반응이 없는 경우, 늦게 시작한 심한 여자 여드름 환자 등 미FDA 승인 경구피임제: 3가지 - 소량의 ethinyl estradiol에 다음의 세 가지 중 한 가지의 프로게스틴을 포함하는 복합제 norgestimate (Ortho Tri-Cyclen; Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Titusville, NJ, USA) norethindrone (Estrostep; Warner Chilcott, Rockaway, NJ, USA) 3) dros-pirenone (Yaz; Berlex Laboratories, Montville, NJ, USA)		spironolactone, cyproterone acetate, flutamide 등
기전	안드로겐의 피지분비 자극↓, 성호르몬결합글로불린↑ → 테스토스테론 혈청 농도↓	LH, FSH 분비 억제 배란과 관련된 난소의 안드로겐 생산 억제	spironolactone: 안드로겐, 알도스테론 억제 효과
치료실제	대개 단독요법으로 사용하지 않고 다른 약제(항생제, 벤조일과산화물, 아젤라산, 레티노이드 등)와 병용 투여 대개 3-6개월 정도는 투여해야 한다.	에스트로겐 단독 요법에 비해 지연월경, 월경과다, 월경통과 같은 부작용이 적다.	하루 50-100 mg qd or 25 mg bid
부작용	흔한 부작용: 구역, 구토, 체중증가, 월경장애, 가슴 동통, 기미 등 드문 부작용: 혈액응고 장애, 고혈압 등	생리불순, 부정출혈, 성욕감퇴, 거대유방증, 유방압통, 저혈압, 고칼륨혈증, 두통, 어지러움증 고령환자에서 칼륨 모니터링 필요 고혈압 악제 동시 복용하고 있는 경우 저혈압 발생 가능성에 대해 더 주의할 것

복합요법

복합요법에 대한 권장사항

염증성 병변이 있을 경우 반드시 복합요법을 사용해야 한다.
염증성 병변과 면포를 빠르게 없앨 수 있다.
항생제를 시작할 때는 도포용 레티노이드를 같이 사용해야 한다.
염증성 병변이 적절히 소실될 경우 항생제 사용은 바로 중지해야 한다. → 중지 불가능할 경우 benzoyl peroxide가 포함된 복합제제로 변경한다.
항생제를 끊은 후에는 도포용 레티노이드를 유지 요법으로 사용해야 한다.

참고자료

대한피부과학회. 피부과학 6판(2014)
Suh DH. Pharmacologic Treatment of Acne. J Korean Med Assoc 2010 July; 53(7): 623-629
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Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol 2003;49(1 Suppl):S1–37.
James WD. Clinical practice. Acne. N Engl J Med 2005;352(14):1463–72.
Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group. J Am Acad Dermatol 2009;60(5 Suppl):S1–50.

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