발작/뇌전증 치료를 이해하기 위한 기초

발작(seizure)의 분류

2017년 분류기준이 개정발표됨(이전 분류기전 1981년 기준)

과거 분류

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개정 분류

발작을 일으키는 전기방전이 뇌의 한 부분 또는 전체에서 나타나는지에 따라 부분발작 또는 전신발작으로 분류
부분발작: 단순 또는 복합부분발작, 전신발작에는 강직-간대성발작, 소발작, 강직발작, 간대성발작, 근육간대경련발작 등

문제를 일으키는 뇌 위치가 명확하지 않은 발작은 이러한 분류법에 포함되지 못하는 문제가 있습니다.

※ '의식(awareness)'의 중요성 반영:

뇌전증 발작을 이해하는 데 의식이 가장 중요한 요인
단순부분발작('simple partial seizure') → 'focal aware seizure'
복합부분발작('complex partial seizure') → 'focal impaired awareness seizure'

※ 무의식(unconsciousness)': '의식손상(impaired awareness)'으로 변경

일반적으로 무의식이란 외부 자극에 반응이 없고 바닥에 누워있는 상태
뇌전증 발작에는 의식이 약한 환자도 포함되기 때문에, 이들을 무의식 상태라고 정의하기엔 애매한 부분 존재

The expanded ILAE 2017 operational classification of seizure types.

	Focal onset: Aware vs. Impaired Awareness	Generalized onset	Unknown onset
Motor onset	automatisms atonic clonic epileptic spasms hyperkinetic myoclonic tonic	tonic-clonic clonic tonic myoclonic-tonic-clonic myoclonic-atonic atonic epileptic spasms	tonic-clonic epileptic spasms
Non-motor	autonomic behavior arrest cognitive emotional sensory	typical atypical myoclonic eyelid myoclonia	behavior arrest
기타	focal to bilateral tonic-clonic		Unclassified

뇌전증이란?

뇌전증과 뇌전증발작의 개념적인 정의(conceptual definition): 2005년 국제뇌전증퇴치연맹

뇌전증발작은 비정상적으로 과도하거나 동기적(synchronous)인 뇌신경세포의 활동에 의한 순간적으로 발생하는 일시적인 증상 또는 징후이다.
뇌전증은 뇌전증발작을 일으키는 성향이 오래 지속하고(영속하고), 이로 인한 신경생물학적, 인지적, 심리적, 사회적 영향을 초래하는 뇌의 장애로, 한 번 이상의 뇌전증발작을 포함한다.

뇌전증의 실제적인 임상적 정의(practical clinical definition): 2014년 국제뇌전증퇴치연맹

뇌전증은 다음 3개의 조건 중의 1개 이상 항목에 만족하면 정의되는 뇌의 질환이다
1. 24시간 이상 간격으로 발생한 두 번 이상의 비유발발작
2. 한 번의 비유발(반사)발작이 있고 향후 10년내 비유발발작의 재발 가능성이 일반적인 발작의 재발률보다 높은(60% 이상)경우
3. 뇌전증증후군으로 진단된 경우
뇌전증 치료 완결(epilepsy resolved)은 연령의존 뇌전증증후군에서 적용 연령이 지난 경우 또는 최근 10년간 무발작이고 최근 5년은 약물치료를 중단한 경우에 해당한다.

과거

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변경된 정의

뇌전증의 첫 진단?

24시간 이상 간격을 두고 이유 없는 발작이 두 번 이상 발생할 때 뇌전증으로 진단

단 한 번 발작이 나타났고 다른 발작 위험이 높은 경우 뇌전증으로 진단 가능 → 조기 진단 및 빠른 치료 가능

한번 뇌전증은 영원한 뇌전증?

오랜 시간 증상이 없어도 뇌전증 환자로 간주

10년간 무발작이고 최근 5년 동안 약물치료를 중단한 경우에 뇌전증 치료 완결(epilepsy resolved)로 고려

오랜 기간 발작이 없는 사람들은 "뇌전증 환자"라는 딱지를 뗄 수 있게 되었다.

원인 및 감별진단

발작의 흔한 원인

연령	흔한 원인
신생아 (1개월 이전)	출생전후 저산소증, 두개내 출혈, 급성 중추신경계 감염, 대사장애 (저혈당증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 피리독신 결핍증)
소아 (1개월~12세)	열성경련, 유전성경련, 중추신경계김염, 발달장애, 손상, 특발성 뇌전증
청소년 (12~18세)	손상, 유전, 김염, 뇌종양, 마약, 특발성
젊은 성인 (18~35세)	손상, 알코올금단, 마약, 뇌종양, 특발성
성인 (35세 이상)	뇌혈관질환, 뇌종양, 알코올금단, 대사장애(요독증, 간부전, 전해질 이상, 저혈당증), 알츠하이머병, 특발성

약물치료 원칙

약물치료의 시작

원칙적으로 두 번의 비유발 발작(unprovoked seizure)이 있으면 약물치료를 시작한다.
약물 치료를 유보할 수 있는 경우
- 부분 뇌전증(예: 소아의 양성 롤란딕 뇌전증), 수면 중에 드물게 나타나는 발작: 2번 이상 있어도 환자의 상황에 따라 약물치료 없이 관찰가능, 환자 및 보호자 의견을 참고하여 충분히 상의한 후 결정
- 반사 뇌전증(reflex epilepsy): 피할 수 있는 자극(불빛이나 소리 등)에 의해서 유발되는 발작, 비자극성 발작이 없다면 꼭 약물치료를 할 필요는 없다.
- 알코올이나 약물남용과 관련된 유발 발작: 원인 조절 우선

항뇌전증약의 선택

항뇌전증약은 일차적으로 발작 유형에 따라 선택하며, 단독요법으로 시작한다.
나트륨통로 억제제(Carbamazepine, phenytoin): 부분발작 및 이차적 전신발작에 효과적
T타입 칼슘통로 작용제(ethosuximide): 소발작에 효과적
Valproate: 전신발작의 일차 선택약이지만, 거의 모든 발작유형에 효과가 있으므로 발작형이 불명확하거나 다양한 경우에도 권장된다.
Carbamazepine/oxcarbazepine: 이차적 전신발작을 포함한 부분발작의 일차 선택약
Lamotrigine/topiramate/zonisamide: 부분발작과 일차전신발작에 모두 효과적
Vigabatrin, gabapentin, tiagabine: 부분발작에 효과적
일부 발작은 특정 약물에 의해 오히려 악화될 수 있다.
- 근간대발작이나 소발작: carbamazepine, phenytoin, gabapentin에 의해 악화가능
- 드라베 증후군의 근간대발작: lamotrigine에 의해 악화가능

항뇌전증약의 독성

효과가 비슷한 경우 부작용이 적은 약제를 선택한다.
Phenytoin: 여드름, 남성형 털과다증, 잇몸증식, 얼굴형태변화 등을 초래할 수 있어 소아나 젊은 여성에는 권장되지 않는다.
Phenobarbital, primidone: 진정, 인지기능 장애, 행동이상 등을 초래할 수 있어 젊은 환자나 각성과 인지능력을 요구하는 직업 또는 사회 활동을 하는 사람에게는 권장되지 않는다.
간 미소체 효소를 유도하는 항뇌전증약(carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone 등): 경구용 피임약 대사를 촉진하므로 피임약을 복용하는 여성에서 사용 시 주의를 요한다.
Valproate: 신경관결손 등 선천성 기형 발생 위험을 높이므로 임신 중에는 사용하지 않는 것이 권장되며, 임신을 계획하는 여성에게도 사용을 가급적 피한다.
vigabatrin: 정신질환 병력이 있는 경우 사용하지 않는 것이 좋다.
topiramate, zonisamide: 신결석 병력이 있는 경우 사용하지 않는 것이 바람직하다.

최근 개발된 항뇌전증약들(lamotrigine, oxcarbazepine, gabapentin, zonisamide, levetiracetam 등)은 기존 약물과 비교하여 효과 면에서는 큰 차이가 없지만 부작용 면에서는 우수한 것으로 평가된다. 하지만 이들은 사용 경험이 상대적으로 짧아 아직 알려지지 않은 부작용이 있을 가능성도 있다.
Felbamate: 드물지만 치명적인 부작용 때문에 거의 사용하지 않는다.

항뇌전증약의 용량

주로 약물동력학적 차이 때문에 각 환자마다 필요한 약물 용량이 다르다. 따라서 용량은 환자별로 세심하게 결정하는 것이 필요하다.
부작용을 최소로 하기 위해 약물은 소량으로 시작하여 유지용량까지 천천히 증량한다. 하지만 뇌전증지속상태나 발작이 매우 빈번할 경우에는 처음에 부하용량을 투여하고 유지용량을 지속할 수 있다.
약물의 증량 속도와 유지용량은 개인 특성이나 뇌전증 종류에 따라 달라질 수 있다. 효과가 좋을 것으로 예상될 경우에는 천천히 증량하며 유지용량(및 혈중농도)도 상대적으로 낮다. 그러나 예후가 나쁠 것으로 기대되는 경우에는 혈중 약물농도를 고려하면서 상대적으로 많은 용량을 사용하게 되는 경우가 많다.

항뇌전증약의 투여 간격

항뇌전증약은 혈중농도를 안정적으로 유지하기 위해 충분한 횟수를 투여해야 한다. 하지만 투약 횟수가 작을수록 약물 순응도가 좋아지고 심리적 부담이 적어진다는 점을 고려하여야 한다.

초기치료의 실패

약물 한 가지를 최대용량으로 투여함에도 발작이 조절되지 않는 경우에는 진단이 정확했는지, 약의 선택은 적절했는지, 반응이 불충분하게 유도하는 다른 인자(낮은 순응도, 수면부족, 알코올 남용 등)가 있는지 점검한다.
다음 단계로 기존 약에 두 번째 약을 추가하는 병용요법을 할 것인지 아니면 다른 약으로 바꾸어 단독요법을 시도할 것인지 결정한다.
병용요법은 발작의 빠른 조절을 유도할 수 있으나, 항뇌전증약을 여러 가지 투여함으로 인한 약물상호작용으로 부작용의 발생이 증가할 수 있다. 다른 약으로 대치할 경우에는 두 번째 약을 추가하여 유지용량까지 증량한 후 첫 번째 약을 점진적으로 줄여 중단하는 것이 바람직하다.

약물 치료의 기간

마지막 발작 후 3-5년 동안 발작이 없을 경우에는 치료 중단을 고려한다.
약물을 갑자기 중단하면 발작의 재발 위험이 있으므로, 충분한 기간에 걸쳐 서서히 감량해 중단한다.

발작형에 따른 약물의 선택

국소 발작

	일차 치료(처음 진단된 국소 발작)	부가 치료(난치 국소 발작)
국소 발작	국소 발작이 처음 진단된 경우: carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine Carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine이 부적합하거나 환자가 견디지 못하는 경우: levetiracetam, valproate → 첫 약제가 효과 없으면 이들 중 다른 약을 선택한다. 두 번째 약제가 효과적이지 않을 경우에는 부가 치료를 고려한다.	일차 치료가 효과 없거나 환자가 견디지 못하는 경우: 부가치료(carbamazepine, clobazam, gabapentin, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, valproate, topiramate) 고려 부가 치료가 효과 없거나 환자가 견디지 못하는 경우: 3차 기관 전원 - lacosamide, phenobarbital, phenytoin, pregabalin, vigabatrin, zonisamide Vigabatrin: 시야 축소의 위험성을 신중하게 생각해야 한다.

전신 발작

	일차 치료	부가 치료
전신 강직간대 발작	권장약물: valproate(전신 강직간대 발작이 처음 진단된 경우) Valproate가 적절하지 않은 경우: lamotrigine (근간대 발작도 하거나 청소년기 근간대 뇌전증의 가능성이 있다면, lamotrigine이 근간대 발작을 악화시킬 수 있음) 기타 약물: Carbamazepine, oxcarbazepine → 근간대 발작이나 결신 발작을 악화시킬 수 있음	일차 치료가 효과 없거나 환자가 견디지 못하는 경우: clobazam, lamotrigine, levetirac-etam, valproate, topiramate 결신 발작이나 근간대 발작 또는 청소년기 근간대 뇌전증이 의심되는 경우: carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine 금기: phenytoin, pregabalin, vigabatrin
결신 발작	권장약물: ethosuximide, valproate 전신 강직간대 발작이 동반될 가능성이 높은 경우: valproate Ethosuximide나 valproate가 부적절하거나, 효과가 없거나 환자가 견디지 못하는 경우: lamotrigine	일차 치료가 효과 없거나 환자가 견디지 못하는 경우: ethosuximide, lamotrigine, valproate 중 2가지 복합요법 고려 부가 치료가 효과 없거나 환자가 견디지 못하는 경우: 3차 기관으로 전원 - clobazam, clonazepam, levetiracetam, topiramate, zonisamide 금기: Carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine, phenytoin, pregabalin, vigabatrin
근간대 발작	권장약물: valproate Valproate가 부적절한 경우: levetiracetam, topiramate	일차 치료가 효과 없거나 환자가 견디지 못하는 경우: 부가 치료(levetiracetam, valproate, Topiramate) 고려 부가 치료가 효과 없거나 환자가 견디지 못하는 경우: 3차 기관으로 전원 - clobazam, clonazepam, zonisamide 금기: Carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine, phenytoin, pregabalin, vigabatrin
강직 또는 무긴장 발작	권장약물: valproate	Valproate가 효과 없거나 견디지 못하는 경우: 부가 치료(lamotrigine) 고려 부가 치료가 효과 없거나 견디지 못하는 경우: 3차 기관으로 전원 - rufinamide, topiramate 금기: Carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine, pregabalin, vigabatrin

부분발작에는 carbamazepine, 전신발작에는 valproate가 1차 선택제이다.

발작 유형	First-line AEDs	Adjunctive AEDs
Generalised tonic–clonic	Carbamazepine Lamotrigine Oxcarbazepine Sodium valproate	Clobazam Lamotrigine Levetiracetam Sodium valproate Topiramate
Tonic or atonic	Sodium valproate	Lamotrigine
Absence	Ethosuximide Lamotrigine Sodium valproate	Ethosuximide Lamotrigine Sodium valproate
Myoclonic	Levetiracetam Sodium valproate Topiramate	Levetiracetam Sodium valproate Topiramate
Focal	Carbamazepine Lamotrigine Levetiracetam Oxcarbazepine Sodium valproate	Carbamazepine Clobazam Gabapentin Lamotrigine Levetiracetam Oxcarbazepine Sodium valproate Topiramate
Prolonged or repeated seizures and convulsive status epilepticus in the community	Buccal midazolam Rectal diazepam Intravenous lorazepam
Convulsive status epilepticus in hospital	Intravenous lorazepam Intravenous diazepam Buccal midazolam	Intravenous phenobarbital Phenytoin
Refractory convulsive status epilepticus	Intravenous midazolam Propofol (not in children) Thiopental sodium

참고자료

대한뇌전증학회. 뇌전증의 약물치료지침. 2015
NICE clinical guideline 137. The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. 2012
Shin DJ, Lee BI, Song HK. A Practical Definition of Epilepsy. J Korean Neurol Assoc 34(3):176-183, 2016
Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014;55:475-482.
Fisher RS, Cross JH, French JA, et al. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58(4):522–30.

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