파킨슨병 치료를 이해하기 위한 기초

substantia nigra(흑질)에 대한 이해

substantia = substance / nigra = black

substantia nigra는 흑색 물질이라는 뜻입니다. 뇌안의 다른 부분보다 더 어둡다고 해서 붙여진 이름입니다.

기저핵(basal ganglia)의 일부분으로 운동협조에 관여하는 부위
도파민을 만드는 신경세포들이 모여있는 곳 중 하나
substantia nigra는 2개의 영역으로 구분
1. pars reticulata: 기저핵을 구성하고 있는 striatum(caudate nucleus+putamen)으로부터 신호를 받는다.
2. pars compacta: dopamine이 풍부한 뉴런을 통해 striatum으로 신호를 보낸다.(→ nigrostriatal pathway)
nigrostriatal (dopaminergic) pathway: substantia nigra의 pars compacta 에서부터 caudate nucleus 및 putamen으로 도파민을 함유한 축삭을 보내는 pathwapy

substantia nigra는 4가지 대표적인 dopaminergic pathway 중 하나인 nigrostriatal pathway를 구성하는 중요한 부분입니다.

파킨슨병 병인

substantia nigra의 이상
신경생리적 변화	+	병리적 변화
nigrostriatal dopaminergic neuron의 소실		레비소체(Lewy body)(파킨슨병의 주된 병리표지자) 세포질포함체(cytoplasmic inclusion body) substantia nigra의 어두운 부분이 점차 사라지는데 현미경에서는 α-synuclein 단백질 등으로 구성된 inclusion body 형태인 Lewy body가 특징적입니다.
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도파민 부족현상 유발
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파킨슨병

치료전략

치료원칙

직업활동과 보행 등 독립적인 일상생활이 유지되도록 할 것
초기 환자 특히 젊은 환자에게는 레보도파 단독 투여를 가능한 한 늦출 것
병의 진행을 막을 수 있는 약제가 있다면 초기부터 사용할 것

치료방법

신경보호치료(Neuroprotection): Co-enzyme Q10, Dopamine agonists, MAOB inhibitors
- Vitamin E: 신경보호치료로 사용되어서는 안된다.
- Co-enzyme Q10: 신경보호치료로 사용되어서는 안된다.(예외: 임상시험목적)
- Dopamine agonists: 신경보호치료로 사용되어서는 안된다.(예외: 임상시험목적)
- MAOB inhibitors: 신경보호치료로 사용되어서는 안된다.(예외: 임상시험목적)
대증치료(Symptomatic pharmacological therapy): 치료는 크게 운동증상(motor symptoms), 비운동증상(non-motor symptoms)의 치료로 나눈다.

운동증상(motor symptoms)의 치료

비운동증상(non-motor symptoms)의 치료

약물치료
- 조기 약물치료
- 후기 약물치료: 운동합병증[dyskinesia, 약효소진(wearing off), 운동기복(motor fluctuation)]에 대한 대처]

Levodopa: Levodopa-carbidopa, Levodopa-benserazide
Dopamine agonist: Pramipexole(IR, ER), Ropinirole(IR, ER), Rotigotine
MAOB inhibitors: Selegiline, Rasagiline
COMTIs(catechol-Omethyltransferase Inhibitors): Entacapone, Tolcapone
Amantadine
β-차단제: propranolol
항콜린제: Trihexyphenidyl, Benztropine
신경이완제(neuroleptic): clozapine

수술
기타 치료: 물리치료, 직업치료, 언어치료

수면장애 치료
자율신경 장애 치료
정신장애 치료
치매 치료

병의 진행상태에 따른 치료

초기

일반적으로 levodopa제는 투여 시작 시기를 늦추거나 시작하더라도 기능한 한 소량을 투여할 것

일상생활에 약간의 어려움만 있는 경우	▶	Levodopa 시작을 미루고 도파민작용제, 항콜린제, amantadine, selegiline을 우선 투여
일상 생활에 상당한 지장을 초래하는 경우	▶	Levodopa 개시

노인	↔	젊은 환자(60세 이하 혹은 인지기능이 좋은 70세 이하)
levodopa 장기간 투여에 따른 부작용[이상운동증, 운동기복(motor fluctuation)이 젊은 환자보다 적다. → 초기 치료제로 levodopa 선택가능		leovodopa 장기 투여에 따른 부작용 확률↑ → 가급적 leovodopa 시작을 미룰 것 보행장애가 심하고 자주 넘어지거나, 더 이상 직업을 유지하거나 사회생활의 영위가 힘든 경우에는 levodopa 투여 고려

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후기

Levodopa 복용 후 수 년간은 안정적인 증상조절이 가능하지만 점차 시간이 지날수록 약물지속시간이 짧아지는 현상(wearing-off), 운동기복과 같은 증상 발생(예:아침에 자고 일어 나서 첫 투약을 하기 전에 파킨슨병 증상이 심하게 나타나는 경우, 다음 약을 먹기 전에 이미 앞서 복용한 약의 효과가 없어지는 경우, 약을 먹어도 약효가 전혀 안 나는 경우)
1. Levodopa 투여를 하지 않은 경우: 점차 병이 진행할수록 levodopa 이외의 약물로는 적절한 치료효과 얻기 힘듦 → levodopa 치료 개시(소량으로 시작) . 환자의 반응에 따라 증량
2. Levodopa 투여 중인 경우: 약효소진( wearing-off), 운동기복 등과 같은 현상에 대응할 것

운동증상(motor symptoms)의 치료

떨림증상이 주된 경우

Bradykinesia/Impaired Dexterity가 주된 경우

Postural Instability/Gait Impairment가 주된 경우

운동합병증(motor complication)에 대한 대처

운동합병증(motor complication)	임상양상	대처
약효소진(wearing-off) 증상	초기 수년간은 levodopa 복용으로 환자의 증상이 안정적으로 조절 병이 진행되면서 약효소진(wearing-off) 증상이나 levodopa-유발 운동이상증을 경험 약효소진 증상: levodopa 투여 후 약효지속시간이 점점 짧아져서 다음 번 약을 먹기 전에 약효가 소실되는 현상	1차 치료제: 약추가 COMT 억제제(Entacapone) MAO-B 억제제(Rasagiline) 도파민작용제(Pramipexole, Ropinirole) 다른 치료옵션 levodopa 복용횟수 증가(하루 총 용량은 유지) Levodopa modified release 제제로 교체(LOE: B) DBS STN(LOE: C), DBS GPi.(LOE: D)
운동이상증(dyskinesia)①	최대용량 운동이상증(peakdose dyskinesia) 레보도파를 투여한 후 약물의 혈중농도가 높아지면서 환자의 움직임은 호전되지만 동시에 무도병의 증상(choreiform movement)이 나타났다가, 약물농도가 감소하면서 증상이 호전되는 현상	levodopa 용량감소(도파민작용제 추가) Amantadine 추가 COMT 억제제(Entacapone) 감량이나 중단
	효능종료 시기 운동이상증(off-period dyskinesias) 하루 첫번째 약복용 전 이른 아침 시간처럼 levodopa 약물의 농도가 떨어진 상태에서 근육긴장이상(dystonia)이 나타나는 현상	하루 첫번째약 복용 전 이른 아침시간처 levodopa 약물의 농도가 떨어진 상태에서 근긴장이상증(dystonia)이 나타나는 현상 밤시간 levodopa나 도파민작용제 추가 아침 기상 시 바로 속효성 levodopa 제제복용 levodopa 투약 간격 단축 도파민작용제 추가
	이상성운동이상증(diphasic dykinesia) levodopa 혈중농도에 따라 levodopa 투여초기에 운동이상증이 나타나고 약물농도가 감소하면서 근육긴장이상 양상의 운동이상증이 나타나는 현상

DBS: deep brain stimulation; globus pallidus internus (GPi); STN: subthalamic nucleus

① DBS STN(LOE: C), DBS Gpi((LOE: D)를 고려할 수 있다.

비운동증상(non-motor symptoms) 치료

비운동증상	약물	용량
구역	Domperidone	10 mg tid(최대량: 20 mg qid)
REM 수면 행동장애	Clonazepam	0.25-2 mg at bedtime
REM 수면 행동장애	Melatonin	3-15 mg at bedtime
우울증	Citalopram	10-20mg qd
	Fluoxetine	10-50mg qd
	Paroxetine	20-40mg qd
	Sertraline	25-200mg qd
	Venlafaxine extended release	37.5-225mg qd
	Nortriptyline	25-150mg/d #1-#2
	Desipramine	25-150mg/d #1-#2
환각	Clozapine	6.25-150 mg at bedtime or divided
	Quetiapine	12.5-400 mg at bedtime or divided
	Rivastigmine	1.5-6 mg bid; transdermal patch, 4.5-9.8mg/24 h
파킨슨병-경도인지장애(PD-MCI)	Atomoxetine	Target dose, 80 mg once daily
파킨슨 우울증(PDD)	Rivastigmine	1.5-6 mg bid; transdermal patch, 4.5-9.8mg/24 h
	Donepezil	5-10mg qd
	Galantamine	4-12mg bid
기립저혈압	Fludrocortisone	0.05-0.1mg qd or bid
	Domperidone	10mg tid(최대량: 20 mg qid)
	Midodrine	2.5-10mg tid
	Pyridostigmine	50mg tid
	Indomethacin	50mg tid
	Yohimbine	2mg tid
	Droxidopa	300mg tid
타액과다(Sialorrhea)	Glycopyrrolate	1mg tid
	Atropine	1-2 drops of 1% concentration(최대: 하루 4회)
	Ipratropium bromide	1-2 sprays (21 μg)(최대량: 하루 4회)
	botulinum toxin type A
	botulinum toxin type B

bid: twice daily; tid: thrice daily; qid: 4 times daily

PD-MCI, Parkinson disease mild cognitive impairment; PDD: Parkinson disease dementia

참고자료

대한신경과학회. 신경학 2판(2012). P506-508
National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Parkinson’s Disease:National Clinical Guideline for Diagnosisand Management in Primary and Secondary Care. London, England:Royal College of Physicians 2006;
Gazewood JD, Richards DR, Clebak K. Parkinson disease: an update. Am Fam Physician 2013;87(4):267–73.
Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review. JAMA 2014;311(16):1670–83.
Fernandez HH. 2015 Update on Parkinson disease. Cleve Clin J Med 2015;82(9):563–8.
Grimes D, Gordon J, Snelgrove B, et al. Canadian Guidelines on Parkinson’s Disease. Can J Neurol Sci 2012;39(4 Suppl 4):S1-30.
Tarsy D. Treatment of Parkinson disease: a 64-year-old man with motor complications of advanced Parkinson disease. JAMA 2012;307(21):2305–14.

파킨슨병(Parkinson’s disease): 치료 Overview

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파킨슨병(Parkinson’s disease): 약물요법

파킨슨병(Parkinson’s disease): Real world prescription

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