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항우울제: 주요 항우울제: 모노아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitors, MAOi) 구독

개정이력
개요 작용기전 Monoamine oxidase(MAO) 와 Monoamine oxidase inhibitor(MAOI) 작용기전 및 효과 종류 치료용도& 적응증 약동학 부작용 약물-음식/약물-약물 상호작용 현기증(기립 저혈압) 진정작용 혹은 활성화 기타 부작용 Reversible inhibitor of monoamine oxidase A (RIMA)

개요

  • 가장 처음으로 현대적으로 개발된 항우울제. 1950년대에 도입되었지만 독성과 치명적일 수 있는 음식과 약 물의 상호작용으로 인해 복잡한 식이 제한이 요구되므로 현재는 많이 사용되지 않고 있다. 

 

 

작용기전

Monoamine oxidase(MAO) 와 Monoamine oxidase inhibitor(MAOI)

Monoamine oxidase(MAO) 

↔︎

Monoamine oxidase(MAO) 억제제

  • 신경조직과 간 및 장관 같은 다른 조직에서 발견되는 미토콘드리아 효소
  • 뉴론에서 휴식 상태일 때 시냅스 소포에서 유출된 과도한 신경 전달 분자들(norepinephrine, dopamine, serotonin)을 산화적으로 탈아민화하고 불활성화하는 안전밸브 (safety valve)로서 작용

 

  • 가역적 또는 비가역적인 효소의 불활성화 → 신경 전달물질 분해 억제 → 신경 전달물질의 시냅스전 뉴론내 축적 및 시냅스 공간으로의 유출↑ → norepinephrine과 serotonin 수용체의 활성화 → 항우울작용

 

작용기전 및 효과

  • 효소와 안정된 복합체를 형성하여 비가역적인 불활성화 유발 → 뉴론내에서 norepinephrine, serotonin, dopamine의 저장 증가/시냅스 공간으로 과량의 신경전달물질 확산
  • 뇌의 MAO 뿐만 아니라 특정 음식에 존재하는 tyramine 같은 잠재적인 독성 물질과 약물의 산 화적 탈아민화를 촉매하는 간장 및 장관의 모노아민 산화효소(MAO) 저해 → 약물과 약물, 약물과 식품 간의 상호작용↑
  • 경피용 패치로 투여한 selegiline은 저용량에서 장관 및 간장의 MAO를 약하게 억제할 수 있다.(초회 통과 대사가 없기 때문)
    • MAO가 치료 수일 후 완전히 억제되지만 TCA의 작용처럼 MAO 억제제의 항우울작용도 수주일 후에 발현
    • Tranyicypromine(화학구조 상 amphetamine과 비슷), selegiline(amphetamine과 유사한 대사물로 분해): 중추신경계 자극 효과가 크다.
    • 항우울 효과 발현 위해 2~4주의 치료 기간 필요

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종류

  • 크게 hydrazine 유도체와 비 hydrazine 약물로 분류
    1. hydrazine 유도체: phenelzine, isocarboxazid 
    2. 비 hydrazine 약물: tranylcypromine, selegiline, moclobemide

hydrazine 유도체(+ tranylcypromine)

↔︎

비 hydrazine 약물

A형 monoamine oxidase (MAO-A)와 B형 monoamine oxidase (MAO-B)를 모두 비가역적으로 억제

 

A형이나 B형 monoamine oxidase에 대하여 선택적이며 가역적으로 작용

 

 

치료용도& 적응증

  • TCAs에 반응이 없는 우울증(1차 적응증)
  • 불안우울증, 비전형적 우울증: TCA보다 MAOI에 더 잘 반응
  • 불안장애: 사회불안장애(social anxiety disorder), 공황장애
  • 파킨슨병(selegiline)

 

 

약동학

  • 경구 투여시 잘 흡수된다. 대사되어 빠르게 뇨로 배설
  • 효소가 비가역적으로 불활성화 됐을 때 효소의 재생은 다양하지만 일반적으로 투약 종료 수주일 후에 나타난다. → 항우울제 교체 시 MAO 억제제 치료 요법이 끝난 후 그리고 다른 종류의 약물로부터 또 다른 항우울제를 개시하는데는 최소한 2주의 기간을 두어야 한다. 

 

 

 

부작용

  • tyramine을 함유한 치즈/와인과 같은 음식물을 같이 섭취할 때는 고혈압의 위험이 높으므로 이들 음식을 반드시 피하여야 한다.
  • 일반적인 부작용으로는 진정, 구갈, 불면, 체중 증가, 부종, 성기능 저하 등이 있다.

 


약물-음식/약물-약물 상호작용

  • tyramine: tyramine 함유 식품을 피하도록 교육해야 한다.
    • 함유 음식: 숙성된 치즈, 육류, 닭 간, 맥주, 생선, 붉은 포도주
    • 장관내에서 MAO에 의해 정상적으로 불활성화된다.
    • MAO 억제제를 복용하고 있는 경우: 식이에서 얻어진 tyramine을 분해할 수 없다.
    • Tyramine: 신경말단에서 대량의 저장 카테콜아민을 유리시킨다. → 후두(뒷머리)통, 목(경부) 경직, 빈맥, 오심, 고혈압, 심부정맥, 경련, 뇌졸중(stroke)과 같은 징후와 증상을 가진 “고혈압위기” 초래
  • 세로토닌 증후군: MAO 억제제와 SSRIs는 치명적인 세로토닌 증후군 위험성이 있으므로 동시 투여해서는 안 된다. 두 약물은 다같이 다른 형의 약물을 투여하기 전에 최소 2주의 세척기간(washout periods)이 필요하다.(예외: fluoxetine은 다른 형의 약물을 개시하기 전에 최소한 6주 전에 투여를 중지해야 한다.)
  • MAO 억제제 + bupropion → 경련 유발 가능

 

 

현기증(기립 저혈압)

  • TCA에서보다 MAOI에서 더 흔하다.
  • 용량감량이 도움이 되나 너무 많은 감량으로 우울증상 재발 야기 가능
  • 충분한 수분/염분 섭취, 지지 스타킹/bellybinder, 코르셋, mineralocorticoid(fludrocortisone)

항히스타민 및 항콜린성 부작용은 거의 없으나 α1 -adrenergic receptor 차단으로 인한 기립 저혈압의 위험이 있습니다.

 

 

진정작용 혹은 활성화

  • 진정작용보다 활성화가 더욱 큰 문제
  • 활성화: 2가지 형태
    1. 낮 동안에 활성화(특히 tranylcypromine)
    2. 밤 동안의 불면증



기타 부작용

  • 졸림, 체위성 저혈압, 시야흐림, 구강건조, 배뇨 곤란, 변비 등

 

 

 

Reversible inhibitor of monoamine oxidase A (RIMA)

  • 비가역적 단가아민산화효소 억제제에서 보이는 부작용이 없거나 미약한 것으로 알려져 있다. 

 

Moclobemide

Selegiline

개요

  • 가장 잘 연구된 RIMA
  • 미국: 시판(-); 유럽/캐나다: 시판
  • MAOI에 좋은 반응을 보이지만 참기 힘든 부작용을 경험하는 경우 가장 좋은 선택!!

기전

  • 가역적 MAO 억제제[reversible inhibitor of monoamine oxidase(MAO) A]
  • MAO 작용은 쉽게 회복된다.(효소의 재생산을 필요로 하지 않기 때문)

특징

  • MAOI에 비교해 부작용이 적고 안전하다
    • MAO 억제제와 달리 심혈관 부작용과 성기능장애가 없다.
    • tyramine 반응이 없어서 식이제한도 필요없다.
  • 체내에서 L-amphetamine, L-methamphetamine으로 대사되고 도파민 재흡수 억제제이므로 이전 MAOI를 중단하고 selegiline을 시작할 때 3주간의 기간(wash out)을 둘 것

치료 용도

<효능/효과>

  1. 우울증
  2. 사회공포증

===

  • 다양한 범주의 우울증에서 효과적: melancholia, 내인성, 비전형, 정신병적(항정신병약물과 병용), 양극성 우울증 등 
  • 젊은 사람, 노인에서도 효과적
  • 사회공포증의 치료에도 효과적

<효능/효과> (정제)

  1. 초기 파킨슨증후군의 단독요법(레보도파 치료시작 시기 연장)
  2. 레보도파 제제와 병용투여 시 레보도파의 효과를 증가, 지속(레보도파 감량 가능)

===

  • 파킨슨병: 하루 5~10mg(MAO-B를 선택적으로 억제)
  • 우울증: 하루 20~60mg

부작용

  • 흔하게 보고되는 유일한 부작용은 오심
  • 심혈관계 부작용(기립 저혈압 등): 드물다.
  • 20g 이상 과량복용시에도 안전
  • 음식물과의 상호작용 위험도 낮음(tyramine 예민성을 증가시키지 않기 때문)
    • 약물 시 조심해야 될 음식: 많은 양의 오래 목은 치즈나 발효시킨 음식(젓갈 등)
    • 음식과의 상호작용을 죄소화하기 위해 식사 후나 잠자기 전에 복용
  • 약물상호작용: meperidine, clomipramine, SSRI. 심각한 약물 상호작용의 위험은 낮은 편 
  • 금기증: 급성 착란상태
  • 높은 용량에서 MAO-A와 MAO-B 모두 억제되며 음식 내 tyramine이 소화된 후 급성 고혈압 발생 가능
  • 하루 40mg까지의 용량에서의 부작용 패턴은 이전의 MAOI에 비해 비교우위


참고자료

  • Entzeroth M, Ratty A. Monoamine Oxidase Inhibitors—Revisiting a Therapeutic Principle. Open Journal of Depression 2017;6:31–68.
  • 이민수 외. 기분부전장애에서 Moclobemide와 Amitriptyline의 치료 효과와 내약성 비교 연구. 생물 정신의학 1999;6(1):96-101
  • Burkard WP, Bonetti EP, Da Prada M, et al. Pharmacological profile of moclobemide, a short-acting and reversible inhibitor of monoamine oxidase type A. J Pharmacol Exp Ther 1989;248(1):391–9.
  • Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 2003;9(1):97–140.
  • M. Zajecka J, M. Zajecka A. A Clinical Overview of Monoamine Oxidase Inhibitors: Pharmacological Profile, Efficacy, Safety/Tolerability, and Strategies for Successful Outcomes in the Management of Major Depressive Disorders. Psychiatric Annals 2014;44:513–23.
  • Fiedorowicz JG, Swartz KL. The Role of Monoamine Oxidase Inhibitors in Current Psychiatric Practice. J Psychiatr Pract 2004;10(4):239–48.
 
 
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