benzodiazepine이란?

수면·진정, 근이완, 항불안, 항경련/뇌전증 등의 효과가 있어 임상적으로 다양한 적응증에 사용하는 약물
1933년 처음 합성되어 1950년대 이후로 시장에 소개되어 정신과 영역 뿐만 아니라 의학 전반에 걸쳐 사용되고 있는 약물

흔히 신경안정제라고 불리는 benzodiazepine 계열 약물은 일반적으로 항불안제 혹은 진정-수면제로 분류가 됩니다. Benzodiazepine은 급성 불안과 흥분상태를 조절하기 위한 일차 선택 약물로 널리 사용되고 있으며, 경구투여뿐만 아니라 근육내 또는 정맥내 주사로 신속한 항불안 효과를 나타낼 수 있습니다.

작용기전

Benzodiazepine 수용체

뇌의 GABA_A-BZD 수용체 복합체에서 BZD 결합부위를 보통 BZD 수용체라고 부른다.
BZD 수용체에 benzodiazepine만 결합하는 것은 아니다. BZD 계 약물 외에도 다양한 ligand(cyclopyrrolone계, triazolopyridazine계, imidazopyridine계 등)가 결합 → 최근에는 BZD 수용체 대신 omega(w) 수용체로 부른다.
BZD 수용체 아형 및 수용체 소단위

GABA_A-BZD 수용체 아형

현재까지 세 종류(w1, w2, w3) 확인
중추성과 말초성으로 분류: 1) 중추성: 1형(w1), 2형(w2) 수용체: 2) 말초성: 3형(w3) 수용체
BZD의 약리적 효과는 중추성 w 수용체가 매개한다.

수용체 소단위

α 소단위: BZD 수용체 아형에는 또 다시 α 소단위가 존재한다.
α1 소단위: 진정수면 및 기억상실 효과에 주로 관여. 항불안, 항경련 효과에도 일부 관여. α1 소단위를 함유한 GABA_A 수용체에 선택적인 약물(예: zolpidem, zaleplon): 근이완이나 운동실조 효과는 미약하고, 진정수면 효과는 강하다.
α2 소단위: 주로 항불안 및 근이완 효과. 진정수면 효과(-)
α3 소단위: 미약한 정도의 근이완 효과. 진정수면 효과(-), 항불안 효과(-)

수면진정제는 α1 소단위에, 진정작용이 없는 항불안제는 α2 소단위에 보다 선택적인 약물이 바람직합니다.

1형 수용체	2형 수용체	3형 수용체
중추성	중추성	말초성
중추신경계에 분포 α1 소단위 포함	대뇌 피질, 선조체, 해마, 척수 α2, α3, α5 소단위 포함	전신에 분포 중추성 수용체와는 구조가 상당히 다르다.
수면	근이완효과, 정신운동기능 저하, 항경련효과	금단증상, 내성

현재 사용되는 BZD계 약물은 BZD 수용체 아형에 선택성이 거의 없다.(이 모든 수용체에 효현제로 작용)

cf. zolpidem: 1형 수용체에만 작용

Benzodiazepine의 작용기전

Benzodiazepine
- 2개의 benzene 고리와 1개의 diazepine 고리를 가진 구조
- Benzodiazepine 작용의 표적: γ-aminobutyric acid(GABA_A) 수용체
- α1, α2, α3 혹은 α5 소단위와 γ 소단위를 가지고 있는 GABA_A 수용체 위의 단일부위에 결합하는 고친화성이면서 아주 선택적인 약물
GABA_A 수용 복합체(receptor complex)에 있는 benzodiazepine 수용체에 결합하여 GABA성 신경전달을 증강시키는 GABA_A수용체 조절제(효현제)
- GABA가 있을 때 GABA_A 수용체 통로를 여는 작용을 증강시킴으로써 작용(positive allosteric agonist)
- GABA가 없을 때에는 천연 GABA_A 수용체를 활성화시키지 않는다.

benzodiazepine

▼

GABA_A 수용복합체와 결합

▼

GABA의 chloride ionophore에 미치는 영향을 강화시키며 chloride channel의 개방시간과 빈도를 증진시킨다.

▼

chloride의 세포내 유입↑(influx of Cl-)

▼

Cl- conductance 강화

▼

신경세포 과분극(hyperpolarizatoin)

▼

중추신경계 억제(postsynaptic inhibition): GABA의 중추 신경 억제성 기능 강화

benzodiazepine 분류

보통 반감기 혹은 작용시간에 따라 분류하는 경우가 많다. 유도체에 따라 약동학적 범위와 약력학적 특성에 차이가 있어 반감기와 체내 작용시간이 각기 다르게 나타난다.

반감기 혹은 작용시간에 따른 분류

반감기 혹은 작용시간이 긴가? 짧은가?로 나눈다는 개념인데, 분류방법과 분류항목별 해당약물은 참고자료마다 약간씩 차이를 보인다.
1. 2가지 분류: 속효성제제, 장기작용제제
2. 3가지 분류: 단기작용제제, 중기작용제제, 장기작용제제
3. 4가지 분류: 초단기작용제제, 단기작용제제, 중기작용제제, 장기작용제제
아울러 분류기준이 반감기인지 작용시간인지에 따라서도 분류기준이 약간 달라질 수 있다.

이게 반감기랑 작용시간이랑 정확히 일치하지는 않는다는 사실을 알아둘 필요가 있습니다. 이후에 나오는 PK/PD에서도 언급해놓았는데, 약물 작용시간에 영향을 미치는 요인으로는 반감기 외에도 지질용해도, 활성 대사산물 유무 등이 있습니다.

속효성제제 11종(반감기가 24시간 미만인 약물)	장기작용제제 13종(약물자체나 대사체의 반감기가 24시간 이상인 약물)
Alprazolam Bromazepam Brotizolam Clotiazepam Etizolam Fludiazepam Lorazepam Midazolam Oxazepam Tofisopam Triazolma	clobazam clonazepam clorazepate dipotassium chlordiazepoxide combination of chlordiazepoxide and clidinium bromide diazepam estazolam ethylloflazepate flunitrazepam flurazepam mexazolam nordazepam pinazepam

단기작용제제(10시간 이하)	중기작용제제(10-24시간)	장기작용제제(24시간 이상)
oxazepam triazolam midazolam	alprazolam estazolam lorazepam temazepam clonazepam	clobazam clorazepate chlordiazepoxide diazepam flurazepam quazepam

약동학

흡수/분포

대개 경구제제, 주사제 존재
경구 투여 후 신속하게 완전히 흡수되고 전신에 분포
보통 위장관으로 빠르게 흡수되어 1~1.5시간 이내에 최고 농도에 도달
지질친화성: 대부분의 Benzodiazepine은 지용성(쉽게 중추신경계로 유입되며, 혈중 농도와 뇌척수액 농도에 큰 차이가 없다.)

대사

대부분 간의 microsome 대사효소계에 의해 활성 화합물로 대사된다.
Benzodiazepine의 종류에 따라 대사 방법은 다르다. 크게 2가지 형태

CYP450 효소에 의한 산화로서 활성대사산물을 생산하는 경우

Pronordiazepam-like BZD (diazepam, clobazam, clorazepate, chlordiazepoxide 등)
- 활성대사물: N1-dealkylation에 의한 desmethyldiazepam(nordiazepam) 및 그 동족체들 homologues이다. (→ 다시 CYP450 효소에 의해 oxazepam(및 그 동족체)들로 산화된 다음에 비활성 물질로 glucuronidation되어 소실된다. Desmethyldiazepam은 소실반감기가 길어 결국 어미약물(parent drug)의 작용시간을 길게 한다.
TriazoloBZD(alprazolam, triazolam, etizolam)
- CYP450 효소에 의해 산화되어 활성대사산물 생성 → 바로 glucuronidation되므로 어미약물의 작용시간을 연장시키지 않는다.

활성대사산물 없이 바로 불활성물질로 glucuronidation되는 경우

3-hydroxy BZD (lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam)
- Glucuroronidation 효소는 매우 풍부하므로 간기능의 변화에 거의 영향받지 않는다. → 간기능이 저하된 경우(예: 알코올의존 환자의 해독기간), 노인에서 유리하다.
다른 약물과의 상호작용이 적다.

신장 기능의 이상이 BZD의 약동학에 유의한 영향을 미치는 지는 분명하지 않다.
BZD은 태반을 통과하고, 모유로 배출된다. 수유 기간의 BZD은 모유로 배출이 적고 작용시간이 짧은 lorazepam, oxazepam, alprazolam 등을 택한다.

배설

glucuronide 또는 산화된 대사산물로 소변으로 배설된다.

호지질성(lipophilic), 지질용해도

지질용해도가 높은 경우
1. 흡수와 BBB 통과가 빠르다. → 혈장최고농도 도달시간이 짧다.
  (혈장최고농도: 지질용해도가 높은 경우 투약 후 0. 5~1시간 이내에 도달. 낮은 경우 수시간 소요)
2. 뇌와 혈중으로부터 지방조직과 같은 비활성 구획(inactive compartment)으로 재분배가 빠르다. → 작용시간이 짧다.

반감기/활성대사물

반감기에 따라 benzodiazepine을 분류한다.
반감기가 짧을수록 금단증상, 의존 및 내성의 위험성이 높다.
반감기가 길수록 약물축적에 따른 정신운동성 손상의 위험성이 더 높다.
(cf. 그러나 실제 임상에서 이런 부작용은 약물의 반감기보다는 고용량 때문인 경우가 더 흔하다.)

활성 대사물 유무에 따른 반감기

활성 대사물(active metabolite)이 있는 경우

활성 대사물(active metabolite)이 없는 경우

반감기가 길다.

예: quazepam, flurazepam

반감기가 매우 짧다

예: triazolam

약물 작용시간

약물 작용시간에 영향을 미치는 요인
1. 반감기
2. 지질용해도
3. 활성 대사산물 유무
  - 단회 투여하는 경우
    - 예. 수면장애, 급성 불안상태
    - 지질용해도도 큰 영향을 미친다.
    - 지질용해도가 높고 소실반감기가 긴 diazepam은 지질용해도가 더 낮고 소실반감기가 더 빠른 lorazepam보다 작용시간이 더 짧다. (즉 소실반감기가 길어도 지질용해도가 높으면 작용시간이 짧아질 수 있다는 점에 주목할 필요가 있다.)
  - 반복 투여하는 경우
    - 지방조직은 약물로 포화상태가 된다. → 이때는 소실반감기가 약물 작용시간을 반영하는 지표가 될 수 있다.
지속시간에 따른 분류: 지속성 (long-acting) benzodiazepine vs. 속효성(short-acting) benzodiazepine

지속성 benzodiazepine

속효성 benzodiazepine

복용 후 효과가 나타나기까지 오래 걸리며 그 대신 효과의 지속기간이 길다.

낮의 졸림이나 정신 운동기능 저하가 더욱 크다.

복용 후 금방 효과가 나타나며 효과 지속기간이 짧다.

금단 현상이나 반동성 불면증이 더욱 크다.

임신/수유

임신과 수유 기간 중에는 피해야 한다.
쉽게 태반 통과 → 임신중 불 면증 치료를 위한 benzodiazepine 사용은 하지 않는다.
임신 기간 중 BDZ 복용 시 구개열(cleft palate)의 발생빈도 증가
출산 전 장기간 BDZ 노출이 된 태아의 경우 출생 후에 금단증상 발생 가능(특히 임신 3분기에 복용하는 경우 분만 직후 신생아에서 금단증상 발생 가능)
Benzodiazepine은 모유로도 분비되므로 수유중에는 benzodiazepine 복용이나 수유 두 가지 중 하나만을 선택하는 것이 좋다.

작용

항불안 작용, 근이완 작용, 척수반사 억제 작용
아래와 같은 다양한 작용을 나타낸다. 이로 인해 임상에서 다양한 용도로 사용된다.
- 불안감소: α2- GABA_A 수용체 매개
- 진정 및 수면 작용: α1- GABA_A 수용체 매개
- 선행성건망증(anterograde amnesia): α1- GABA_A 수용체 매개
- 항경련(항뇌전증)작용
  - 일부 벤조디아제핀의 경우 항경련 작용 발휘
  - α1- GABA_A 수용체 매개
- 근육이완작용: 척수에서 시냅스전 억제 증가 → 골격근의 근육 긴장 상태 이완
항정신성(antipsychotic) 작용이 없다.
진통작용이 없다.
자율신경계에 영향을 주지 않는다.

부작용

주요 부작용

호흡 상태가 나쁜 환자에게 투여할 때는 소량을 신중하게 사용한다.
고령자는 넘어짐에 주의한다.

졸음, 혼돈

가장 일반적인 부작용

낮 시간 졸림

반감기가 긴 약물일수록 심하다.
졸림과 동반되어 인지기능이나 운동기능 장애 발생 가능. 특히 운전중 교통사고의 위험이 문제!
정신생리성 불면증, 불안증상 동반: 낮에도 각성이 증가되어 있어 수면제로 인한 낮의 졸림은 덜하다.
수면무호흡증, 하지불안 증후군에 의한 불면증: 수면제에 의해 주간 졸림 더 욱 악화

Benzodiazepine을 비롯한 수면제들의 공통적인 부작용은 낮 시간의 졸림입니다.

기억장애/탈억제 작용

전향성 기억상실(anterograde amnesia)
- 모든 benzodiazepine에서 유발 가능(특히 정맥주사로 BDZ 투여 시 )
- 투약 직후부터 잠들 때까지의 기억을 하지 못하는 경우가 많다.
- 약물의 혈중 농도와 관계가 깊고 용량이 높을수록 심하고 흔하다.
- midazolam, diazepam, lorazepam: 이러한 현상을 임상적으로 이용하여 내시경 검사와 같은 침습적인 검사에 이용
- 경구 투여에 의해서도 발생 가능(불면증, 불안증세로 투여하는 경우)
  Cf. 후향성 기억상실(retrograde amnesia): 속효성 benzodiazepine의 경우 발생 가능

탈억제(disinhibition)
- 진정작용 대신 행동 탈억제(disinhibition) 및 공격적인 행동 유발 가능
- 위험군: 노인환자, 뇌손상 환자, 반사회성 혹은 경계성 인격장애

호흡억제

호흡을 억제할 수 있으나 정상인에게는 거의 문제가 되지 않는다.
호흡억제에 주의해야 하는 경우
1. 만성 폐쇄성 폐질환이 있는 경우: 신중하게 투여할 것
2. 수면무호흡증이 있는 경우 → 가급적 benzodiazepine은 투여하지 말 것
호흡 억제는 지속성 benzodiazepine인 경우 더 심하다.

남용/의존성/금단증상

남용: 단기작용(short-acting) BDZ 약물(예. Alprazolam, triazolam)은 장기 작용(long-acting) BDZ보다 남용 가능성↑
정신적, 육체적 의존성: 1) 일반적인 치료 용량보다 높은 용량을 복용하거나 장기간 복용을 하는 경우 2) 약물 혹은 알코올 의존이 있는 경우 의존성 위험 증가 → 수면제로서 benzodiazepine은 사용하지 말 것
사용 1~2 달 이후에 내성 발생 가능

과량복용시

치명적인 위험은 높지 않은 편. 단독으로 과량 복용하는 경우에도 비교적 안전
술이나 다른 중추신경계 억제 약물과 같이 복용하는 경우 위험도 증가
여러 종류의 진정제 동시 복용 시(특히 알코올 과량 섭취) 사망 가능

기타

심한 간질환이 있는 경우 약물의 대사에 영향을 줄 수 있어 주의해야 한다.

Benzodiazepine 중단시

장기간 BDZ을 고용량으로 복용을 하던 중, 갑자기 투여를 중단하면 심각한 신체적 및 심리적 금단 증상들이 나타날 수 있다.
다양한 문제 발생 가능: 재발(relapse), 반동성 불면증(rebound insomnia), 금단증상(withdrawal symptom)

Benzodiazepine 중단시	▶	재발(relapse)	약을 중단하면서 원래의 불면증이 다시 나타나는 현상
	▶	반동불안(rebound anxiety)/반동불면(rebound insomnia)	반동불면(rebound insomnia): 투약 이전보다 불면증이 더 심해지는 현상. 반감기가 짧은 약(예. triazolam)에서 반동불면(rebound insomnia) 출현 가능성 높음 반동불안(rebound anxiety): BDZ 복용을 중단하였을 때, 치료시작 전보다 더 강렬하게 나타나는 불안 증상/징후 공황장애로 alprazolam을 복용하던 환자가 갑자기 약물 복용을 중단하면 다시 공황발작과 같은 공황장애 증상 재발 가능
	▶	금단증상(withdrawal symptom)	이전에는 없던 불안, 짜증, 오심, 진전, 이상감각 등의 다양한 증상이 나타나는 현상 주요 금단 증상/징후: 빈맥, 혈압상승, 근경련, 불안, 불면, 공황발작, 과민성, 두통, 진전, 발한, 오심, 식욕 저하, 기억력/집중력 저하, 현실감 상실, 환각 등 투약 중지 후 곧 발생하여 수주에서 수개월 동안 지속 가능 반감기가 짧은 BDZ 약물을 복용하던 경우에 좀더 빠르고 심하게 나타난다. BDZ 약물 재복용 시 회복 가능
▼
금당증상을 예방하려면?
금단증상들을 방지하면서 약물을 감량을 하고자 할 때, 일반적으로 2-3개월 정도 BDZ 약물을 복용을 하였던 경우라면 매주 10% 정도씩 용량을 감량하는 것이 추천된다. 반동성 불면증이나 금단 현상은 속효성 benzodiazepine에서 더욱 심하며, 이를 줄이기 위해서는 용량을 서서히 낮추며 약물을 끊는다.

참고자료

Golan의 약리학: 약물요법의 병태생리학적 기초. 3판(2012). 12장
한국약학교육협의회 약물학분과회. 약물학 3판(2015). 22장
대한정신약물학회. 임상신경정신약물학 제 2판(2014). 10장 항불안제 및 수면제
Richard A.Harvey(임동윤 역). 리핀코트의 그림으로 보는 약리학 5판(2012). 9장
Kim SJ. Pharmacotherapy of Insomnia. Journal of the Korean Medical Association 2009;52(7):719.
Ray WA, Griffin MR, Downey W. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989;262(23):3303–7.
Sumari Davis. Benzodiazepines. S Afr Pharm J 2017;84(4): 57-60
University of Utah College of Pharmacy. Drug Class Review Benzodiazepines in the Treatment of Anxiety Disorder. Final Report November 2016

Benzodiazepine

Benzodiazepine: 개요

Benzodiazepine: Real world prescription

Q&A 질문하기

질문하기

책 검색

토픽 카테고리

Q&A
질문하기