호르몬 치료: 개요

호르몬 치료 trend

에스트로겐/프로게스테론 등의 호르몬치료(hormone replacement therapy, HRT)은 폐경기 증상들을 효과적으로 조절할 수 있고, 더군다나 관상동맥질환을 예방한다는 다수의 관찰연구가 보고된 바도 있어 예전에는 HRT 를 많이 시행했습니다.

그런데 1991 년 부터 실시된 WHI(Women’s Health Initiative) study 결과가 2002년 발표되면서 큰 변화가 생겼습니다. 호르몬 치료에 대한 risk 가 대두된 것인데요.

이 건강에 미치는 유해한 영향이 WHI의 연구 결과를 통해 발표된 이래 호르몬 제제는 더 이상 예전처럼 쉽게 선택할 수 있는 치료 옵션은 아닙니다.

	EPT study ( with uterus, CEE/MAP 0.625/2.5mg, continuous )	ET study ( without uterus, CEE 0.625mg )
Benefit	골절 위험 감소	골절 위험 감소
Risk	뇌졸중, 치매, 담낭 질환, 요실금: 위험 증가 혈전 위험(DVT, PTE): 위험 일부 증가 관상동맥질환: 위험 증가 침습성 유방암: 위험 일부 증가	뇌졸중, 담낭질환, 요실금: 위험 증가 심부정맥혈전증: 위험 일부 증가 관상동맥질환: 이로운 효과(-) 침습성 유방암: 발생위험 일부 감소
	▼	▼
	추적기간은 원래 8.5년 이었으나 유방암 증가로 5.6년 만에 중단 폐경 후 기간이 증가함에 따라 심혈관 위험이 증가하는 경향	중간 분석 결과 뇌졸중 증가로 6.8년 만에 중단 50대 여성의 경우 관찰 연구와 유사한 심혈관 질환 예방효과(+)

국내의 경우
- 2002년 WHI 연구 결과 발표 직후 호르몬 제제의 사용이 크게 감소하기 시작하여 2006년까지 꾸준히 감소 (2002년 대비 38.6% 감소) 추세를 보이다가 2007년부터는 조금씩 증가하기 시작
- 호르몬 제제 중에는 저용량 호르몬과 티볼론의 사용이 확연히 증가하고 있다.

호르몬 약제 사용현황(2010년)

약물	사용 비율(%)
EPT	53%
ET	7%
Tibolone	40%

※ 세계폐경학회 (International Menopause Society)(2011년 발표)

폐경 후 10년이 경과하지 않은 젊은 폐경 여성에서 호르몬 요법은 관상동맥 질환을 증가시키지 않는다.
호르몬 제제 투여 직후 발생하는 관상동맥 질환 위험도의 증가는 심혈관계 질환이 있는 나이든 (폐경 후 10년 이상이 경과한) 폐경 여성에 해당한다.
호르몬 제제 투여 후 7년까지는 유방암 위험이 증가하지 않으며, 투여를 중단하면 위험도가 빠르게 감소하여 5년 후에는 호르몬제를 복용하지 않은 여성과 동일해진다.

호르몬 치료방법

estrogen therapy (ET)
estrogen-progestogen therapy (EPT)
Tibolone
Progestogen 단독 제제로는 투여하지 않는다.

estrogen therapy (ET)

에스트로겐의 종류

천연 에스트로겐: 자연에서 발견된 재료에서 추출 또는 합성
- 천연원료에서 추출: Conjugated equine estrogen
- 천연원료에서 합성
  - 17-β estradiol
  - Estrone
  - Estrone sulfate
  - Synthetic conjugated estrogen
합성 에스트로겐: 인공적으로 합성
- Ethyl estradiol
- Diethylstilbestrol

에스트로겐 투여 용량

	고용량	표준용량	저용량	초저용량
Conjugated equine estrogen(mg)	1.25	0.625	0.3/0.45
Micronized 17-β estradiol(mg)	4.0	2.0	1.0	0.5
Esstradiol valerate(mg)			1.0
Transdermal 17-β estradiol	100	50	25	14

※ 저용량 호르몬 제제

에스트로겐과 프로게스테론의 용량을 낮춘 제제
CEE 0.3 mg 또는 Estradiol 1 mg 또는 Estradiol patch 25 μg 이하로 만들어진 제제
잠재적인 위험성과 부작용을 최소화시키면서 효과적으로 폐경 증상을 완화시키고 골다공증을 예방한다고 밝혀짐
전세계적으로 저용량 제제에 대한 선호도, 사용량이 점점 증가하고 있었으며 향후에도 계속 증가할 것으로 예측된다.

에스트로겐 투여 방법(경로)

경구: 장 → 간문맥 흡수(first-pass effect), 중성지방, HDL 상승
경피: fisrt-pass effect 없음
경질: 국소적인 비뇨생식기 증상만 있는 경우 유용(cf. Ring : 유사하게 혈중 에스트라디올 농도를 증가시킨다고 함)

에스트로겐 투여 경로의 선택

임상상황	경구	경피	경질
일차치료제제	O	O
증상이 있는 폐경 여성	O	O
위장관 장애가 있는 경우		O
경구투여로 효과가 적은 경우		O
위축성 질염	O		O
당뇨병		O	O
뇌전증		O	O

progesterone therapy

progestogen의 종류

프로게스테론 (천연 황체호르몬)
프로게스틴 (합성된 호르몬)
1. Progesterone 구조와 유사한 progestin
  1. Pregnane 유도체
    1. acetylated: 17-hydroxyprogesterone 유도체
      Medroxyprogesterone acetate(MPA), megestrol acetate(Megace)
      Cyproterone acetate, chlormadinone acetate
    2. non-acetylated: dydrogesterone, medrogestone
  2. 19-norpregnane 유도체(또는 19-norprogesterone 유도체)
    1. acetylated: nomegestrol acetate, Segesterone acetate(nestorone)
    2. non-acetylated: demegestone, trimegestone, promegestone
2. testosterone 구조와 유사한 progestin(또는 19-nortestosterone 유도체)
  1. ethinylated
    1. estranes: norethindrone(=norethisterone), norethindrone acetate, norethynodrel, lynestrenol, ethynodiol diacetate
  2. non-ethinylated: dienogest, drospirenone

자궁내막의 생화학적 형태학적 양상을 기준으로 보았을 때 역가의 순서

Standard dose (Cyclic, Continuous)	micronized progesterone	200mg/d, 100mg/d
	MPA(medroxyprogesterone acetate)	5mg/d, 2.5mg/d
	Norethindrone	5mg/d, 3.5mg/d
Low dose	MPA	1.5–5 mg/d(2.5)
	Drospirenone	2 mg/day
	Dydrogesterone	5 mg/day
	Norethindrone acetate	0.1–1.0 mg/day
	Levonogestrel	5–20 μg/day
	Nomegestrol	2.5 mg/day
	Trimegestone	0.125 mg/day

부작용

유방통, 복부팽만, 우울증

estrogen therapy (ET)/estrogen-progestogen therapy (EPT)

앞서 estrogen 제제에 대해서는 알아보았습니다. Progestogen을 단독으로 투여하는 경우는 없습니다.

제형

Estrogen 제제	경구제, 경피제, 경질제(경구제와 경피제를 가장 선호)
	경피제	지속적으로 일정량의 에스트라디올을 방출하므로 혈중 농도를 안정적으로 유지할 수 있고 간 대사를 거치지 않는다. 담장 질환이나 고중성지방혈증, 정맥혈전 위험이 있는 여성, 대사증후군이 있는 비만 여성에게 유용 흡연을 하고 있거나 고혈압이 있는 여성에게도 선호
	경질제	비뇨생식기 위축 증상이 주인 경우 → 전신 효과를 최소화할 수 있는 경질제를 우선적으로 고려 경질제제: 크림, 링, 알약 형태(우리나라에는 크림 제형만 존재) 질 크림 처음 1~2주간 CEE 0.5-2 g 또는 estropipate 2~4 g 매일 사용 → 이후 가능한 적은 용량(0.5-1g) 주 2~3회 사용 단, 성관계 전 질 크림 사용은 피할 것(파트너의 피부를 통해 흡수될 수 있기 때문)
+
프로게스토겐 제제	미분화 프로게스테론, dydrogesterone, drospirenone, norethindrone, norethindrone acetate, medroxyproges-terone acetate (MPA), levonogestrel 등

주요 제제

estrogen-progestogen therapy에 사용되는 estrogen 제제

표준용량: 1일 CEE 0.625 mg, 에스트라디올 1~2mg, 경피 에스트라디올 50 μg
저용량 치료
- 1일 CEE 0.3-0.45 mg, 에스트라디올 0.5-1 mg, 경피 에스트라디올 25μg
- 유방 통증이나 질 출혈의 위험이 낮다.
초저용량 치료: 1일 에스트라디올 0.25 mg, 경피 에스트라디올 14μg

estrogen-progestogen therapy에 사용되는 progestogen 제제

progestogen 병합요법: 단독으로 사용할 수 있는 progestogen 제제와 용량

투여 경로	제제	주기병합 (>12일/28일)	지속병합 (28일/28일)	상품명
경구제제(Oral)	Medroxyprogesterone acetate	5 mg	2.5 mg	프로베라 2.5 mg/5mg
	Micronized progesterone	200 mg	100 mg	유트로게스탄 100mg
	Dydrogesterone	10 mg	5 mg	듀파스톤 10 mg
자궁내 장치(Intrauterine device)	Levonorgestrel		20 μg/d	미레나 20 ug/d

estrogen-progestogen 혼합제제

따로 복용하는 불편함을 줄이기 위해 에스트로겐과 프로게스틴 혼합제제가 나와 있습니다.

1. 에스트로겐과 프로게스틴이 연속해서 들어 있는 제제

성분	제품예시	Estrogen 함량(mg)	Progestin 함량(mg)
Estradiol valerate/Norethisterone	클리오벨	1mg	0.5mg
Estradiol valerate/Medroxyprogesteron	인디비나1/2.5	1	2.5
		1	5
		2	5
Estradiol hemihydrate/Norethisterone	에스디올하프	1	0.5
Estradiol hemihydrate/Norethisterone	크리안	2	1
Estradiol hemihydrate/Dydrogesterone	페모스톤콘티	1	5
Estradiol hemihydrate/Drospirenone	안젤릭	1.033	2

안젤릭에 들어있는 프로게스틴인 drospirenone은 spironolactone(알닥톤정Ⓡ)의 유도체로 aldosterone 길항효과가 있어서 부종을 억제한다. 또한 항안드로겐 활성이 있어 여드름을 유발하지 않으며 식욕을 증가시키지 않는다.

2. 프로게스틴을 한 달에 10-14일 함유한 제제

성분	제품예시		Estrogen 함량(mg)	Progestin 함량(mg)
Estradiol hemihydrate/Dydrogesterone	페모스톤 1/10	백색(14정)	1	(-)
Estradiol hemihydrate/Dydrogesterone		회색(14정)	1	10
Estradiol hemihydrate/Dydrogesterone	페모스톤 2/10	주황색(14정)	2	(-)
Estradiol hemihydrate/Dydrogesterone		노란색(14정)	2	10
Estradiol valerate/Cyproterone acetate	크리멘	백색(16정)	2	(-)
Estradiol valerate/Cyproterone acetate		분홍색(12정)	2	1
Estradiol valerate/Medroxyprogesteron	디비나	백색(11정)	2	(-)
Estradiol valerate/Medroxyprogesteron		담청색(10정)	2	10

프로게스틴이 중단되었을 때 출혈이 발생할 수 있다.

질 윤활제와 보습제의 종류

Water-based: Astroglide, FemGlide, Just Like Me, K-Y Jelly, Pre-Seed, Slippery Stuff, Summer's Eve
Silicon-based: ID Millennium, Pink, Pure Pleasure, Pjur
Oil-based (avoid): Mineral oil, Elegance Women's Lubricant
Vaginal moisturizers

용법

자궁이 있는 여성은 자궁내막증식증이나 자궁내막암 예방을 위해 반드시 progestogen과 함께 병합투여(병합 요법)를 해야 한다.
- 병합주기요법
  한 달 중 10-14일간만 투여 ,대부분 여성에서 주기적인 쇠퇴성출혈 발생
- 병합지속요법
  매일 투여, 무월경 상태

에스트로겐 용량에 따른 투여방법
1. 에스트로겐 표준 용랑을 사용하는 경우 → 병합주기요법이나 병합지속요법 시행
2. 에스트로겐 저용랑을 사용하는 경우 → 병합지속요법 시행

참고자료

대한폐경학회 지침서 편찬위원회. 폐경호르몬요법치료 지침 2014
Hill DA, Crider M, Hill SR. Hormone Therapy and Other Treatments for Symptoms of Menopause. Am Fam Physician 2016;94(11):884–9.
Rossouw JE1, Anderson GL, et al, Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33
Yoon B-K. Risks and benefits of menopausal hormone therapy. J Korean Med Assoc 2019;62(3):150.
Lee YM, Yun H. Hormone Therapy Review for Perimenopausal Symptoms: Focused on Perimenopausal Women without Other Risk Factors. Korean J Clin Pharm 2017;27(4):199–206.
Kwon D-H, Shin J-H. Updated treatment guideline for hormone therapy in postmenopausal women. J Korean Med Assoc 2019;62(3):145.

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