개요

RANKL (receptor activated nuclear-kappaB ligand)
- 종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor) 시토카인 계열에 속한다.
  파골전구세포에서 발현되는 RANK와 결합하여 파골세포의 생성, 활성화 및 생존g•증가시키는 것으로 알려져 있다.
- 파골세포의 형성과 기능에서 RANKL와 RANK의 상호 작용은 핵심적인 역할을 담당한다.

Denosumab은 2010년 미국 식약청으로부터 골절 위험이 높은 폐경 후 골다공증 여성의 치료에 허가를 받았으며 2년 후에는 역시 골절 위험이 높은 남성의 치료에도 승인을 얻었다.
Denosumab: RANKL에 대한 인간 단일클론 항체

작용기전

cf. 여성호르몬 결핍, 부갑상선기능항진증 등의 질환은 이 균형을 깨뜨림으로써 골흡수를 촉진시킨다.

RANKL	↔	osteoprotegerin (OPG)
tumor necrosis factor superfamily에 속하는 사이토카인 파골세포의 분화와 활성화에 중요한 역할 담당: 조골세포 또는 활성화된 면역세포에서 생성 → 파골전구세포 또는 파골세포에서 발현되는 수용체인 RANK와 결합 → 성숙한 파골세포로의 분화 촉진, 파골세포 활성화 → 골흡수 촉진		RANKL에 대한 생체 내 길항제(RANKL에 대한 유인 수용체) RANKL과 RANK의 결합 차단→ 파골세포의 분화, 활성화 억제
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denosumab RANKL에 대한 인간 단일클론 항체 생체내 OPG와 유사하게 작용: 파골세포 전구세포에 발현되어 있는 RANK과 조골세포 RANKL의 결합 차단 → 파골세포 분화/활성화 억제 → 골흡수 감소, 골강도 증가

Bisphosphonate vs. denosumab

bisphosphonate

↔

denosumab

성숙한 파골세포에만 작용
골기질에 결합되어 있다가 골흡수 과정에서 성숙한 파골세포에 침입 → farnesyl-pyrophosphate synthase의 기능방해 → 세포 내 신호전달 단백의 프레닐레이션 억제 → 파골세포의 생존/기능↓

	Denosumab	Bisphosphonates
Action mechanisms	Inhibit osteoclastogenesis	Promote osteoclasts apoptosis
Anti-fractures efficacy	Vertebral fractures + Non-vertebral fractures +	Vertebral fractures + Non-vertebral fractures (A, R, Z)
Over suppression issue	+	+
Durability	-	+
CKD	+	With caution
	Rapid onset Strong potency Rebound fractures (?)	Durability

비스포스포네이트와는 달리 뼈에 강력하게 결합하지 않기 때문에 약제를 중단하면 12개월 내에 골밀도가 급격히 감소하고 골표지자는 상승
약제를 중단하면 denosumab 사용군과 위약군 간에 골절 발생에 차이가 없는 것으로 관찰됨 → 약제를 중단하면 denosumab 효과는 지속되지 않는다.
Denosumab의 1회 주사 후 임상적인 효과는 6개월까지 유지되었으나 치료 중단 후에는 비스포스포네이트에 비해 골밀도가 빠르게 감소(∵ denosumab이 비스포스포네이트와 달리 골의 구조에 함입되지 않기 때문
Denosumab과 관련된 하악골 괴사가 치료를 중단하였을 때 비스포스포네이트에 유발된 것보다 훨씬 회복이 빠르다는 보고 존재

60 mg을 6개월 간격으로 피하주사(주사부위: 상지, 허벅지, 복부)
폐경 여성을 대상으로 관찰한 약물동력학 제1상 임상시험에서 denosumab은 1회 피하주사£ 비교적 긴 반감기를 갖고 있음이 관찰됨 에 따라 장시간의 간격으로 사용될 수 있다.
신장을 통해 배설되지 않기 때문에 신기능이 저하된 환자에서 용량을 조절함 필요가 없다.

참고자료

대한골대사학회. 골다공증의 진단 및 치료 지침. 2015.
대한골대사학회. 골다공증의 진단 및 치료 지침. 2018.
Choi HS. Recent Update on RANKL Inhibitor. Korean J Med 2018;93(3):252–9.
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Hanley DA, Adachi JD, Bell A, Brown V. Denosumab: mechanism of action and clinical outcomes. Int J Clin Pract 2012;66(12):1139–46.
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