estrogen에 작용하는 약물(anti-estrogens)

항 estrogen 제제: 호르몬 의존성 유방암이나, 불임 여성을 치료하는 데 사용된다.

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)

비스테로이드 물질
에스트로겐 수용체에 결합하여 신체 조직에 따라 에스트로겐과 동일한 효과를 가진 에스트로겐 작용제로 작용하거나 반대되는 길항제로 작용하는 약제

종류: 크게 triphenylethylene 유도체와 benzothiophene 유도체로 분류

triphenylethylene 유도체: clomiphene, tamoxifen, toremifene
benzothiophene 유도체: raloxifene
그 외 benzopyrans, naphthalenes 계열의 제제가 있다.

Triphenylethylenes	Benzothiophenes	Naphthalenes	Benzopyranes	Indoles
Clomiphene tamoxifen toremifene	raloxifene arzoxifene	lasofoxifene	levormeloxifene	bazedoxifene

작용기전

흡수된 SERM 제제가 세포 내의 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)에 결합한다.

▼

ER은 삼차원적인 입체구조 변화(conformational change)가 일어난다.

▼

ER 2개가 모여 이합체(dimer)를 이룬다.
ER: 2개 존재: Erα, Erβ
- 조직에 따라 서로 다른 비율로 나타난다. ERα가 ERβ보다 여러 조직에 광범위하게 분포한다.
  1. 뼈: 두 가지 모두 존재
  2. 자궁: 주로 ERα가 존재
일반적으로 ERα 비율이 높으면 세포 활성이 증가되고 ERβ의 비율이 높으면 세포 활성이 감소한다.

▼

이합체를 구성한 ER complex는 핵 내로 이동하여 보조 인자(cofactor, coregulator)와 합쳐진다.
보조 인자: 수많은 종류 존재(300개 이상 알려져 있음). 1~2개의 보조 인자가 아닌 여러 개의 보조 인자가 ER complex에 작용하여 유전자 전사 결정
결합하는 보조 인자에 의해서 특정 유전자의 발현이 결정된다.
1. 보조활성 인자(coactivator)와 결합하는 경우 → 유전자 전사(gene transcription)가 일어나 세포 활성 증가
2. 보조억제 인자(corepressor)와 결합하는 경우 → 유전자 전사가 억제되어 세포 활성 감소
유전자 경로(genomic pathway)외에도 SERM은 세포막이나 세포 내의 ER와 결합하는 비유전자 경로(non-genomic pathway)를 통해 세포 활성에 영향을 주기도 한다.

SERM 제제가 여러 조직에서 다양하게 반응이 나타나는 이유: 조직마다 다른 ERα와 Erβ의 분포, 결합된 ER의 입체 구조 변화의 차이, 보조 인자의 차이, 세포 환경의 차이

cf. 특정 조직에 존재하는 보조 인자가 유전자 전사 발현에 중요한 역할을 하는 것으로 알려지게 되면서, 우리 몸에서 에스트로겐이 좋은 효과를 보이는 조직에서는 ER complex에 보조활성 인자가 결합하여 작용제(agonist)로 작용하게 하고, 나쁜 효과를 보이는 조직에서는 ER complex에 보조억제 인자가 결합하여 길항제(antagonist)로 작용하게 하는 물질을 개발한 것이 바로 3세대 SERM인 bazedoxifene, lasofoxifene 이다.

효능 및 임상적 활용

자궁내막과 유방에서는 에스트로겐 길항작용을 하므로 침윤성 유방암의 발생위험을 감소시키고 자궁내막증과 자궁내막암의 발생위험을 증가시키지 않는다.
에스트로겐 수용체에 결합하여 조직에 따라 에스트로겐 작용제나 길항제로 작용한다.
1. 골: 대부분 작용제
2. 유방: 대부분 길항작용
3. 자궁내막/질: 제제마다 서로 다른 작용을 보인다.

	antagonist	↔︎	agonist
유방	Tamoxifen Toremifene Droloxifene Idoxifene Raloxifene Arzoxifene Lasofoxifene Bazedoxifene		Estrogen

	antagonist	↔︎	agonist
자궁	Raloxifene Arzoxifene Lasofoxifene Bazedoxifene		Estrogen Tamoxifen Toremifene Droloxifene Idoxifene Arzoxifene

	antagonist	↔︎	agonist
뼈	fulvestrant		Estrogen Tamoxifen Toremifene Droloxifene Idoxifene Raloxifene Arzoxifene Lasofoxifene Bazedoxifene

제제마다 다소 다른 작용 양상을 보이기 때문에 임상적으로 활용되는 분야도 다르다.

1세대	tamoxifen	처음에는 피임약으로 개발되었지만 실패하였고, 유방 조직에서 ER와 결합하여 길항제로 작용하여 유방암을 감소시키는 것이 확인되면서 현재에는 유방암의 예방과 치료에 사용되고 있다.
1세대	clomiphene	배란유도체
2세대	raloxifene	유방암에 대한 치료제로 개발되었으나, 골 조직의 에스트로겐 수용체에 작용제로 작용하여 골 소실을 감소시켜는 효과가 알려지면서 현재에는 골다공증의 예방과 치료에 사용되고 있다.
2세대	toremifene	유방암 치료제
3세대	lasofoxifene	실제 시판되지는 못함
	bazedoxifene	골다공증 약물
	ospemifene	질건조증 치료제: 폐경으로 인한 외음질 위축(vulvovaginal atrophy)으로 인한 성교통(dyspareunia) 감소

에스트로겐 수용체 하향조절제(estrogen receptor downregulator)

개요
- 종류: fulvestrant
- SERM과 달리 agonist의 활성이 없다.
- 에스트로겐 수용체에 결합하여 에스트로겐 수용체의 하향조절 유도 → 에스트로겐 효과 억제(특히 유방암에서 유용)
기전
- 에스트로겐 수용체(ER): 유전자의 전사 활성화(transcriptional activation)에 관여하는 수용체 2가지
  1. AF-1(Activation function 1; 호르몬 비의존성 부위)
  2. AF-2(Activation function 2; 호르몬 의존성 부위)
- AF-1 또는 AF-2가 활성화되면(즉, 차단되지 않으면) ER이 핵 안으로 들어가 종양세포의 증식에 관여하는 유전자를 활성화한다.
- Fulvestrant: AF-1과 AF-2 모두 차단하여 유전자의 전사 억제 → 종양세포의 증식자극을 완전히 억제
  cf. tamoxifen: AF-2만을 차단하므로 AF-1 부위가 남아 있게 되고 따라서 ER이 핵 안으로 들어가서 종양세포의 증식 자극이 부분적으로 일어난다.
- 에스트로겐 수용체가 하향조절(downregulation)되어 종양세포 증식 차단 효과를 한층 더 상승시킨다.
치료 용도
- 에스트로겐 수용체 양성의 폐경기 이후 여성: 항에스트로겐과 비스테로이드성 Aromatase Inhibitor 투여 후 재발된 국소 진행성 또는 전이성 유방

방향화효소 억제제 (Aromatase Inhibitors)

안드로겐에서 에스트로겐으로의 전환을 차단하여 에스트로겐 생합성을 억제하는 약제
부신피질에서 생성되는 스테로이드에는 영향을 주지 않으면서 생식샘, 지방, 근육, 뇌 등에 존재하는 에스트로겐 합성에 필수적 효소인 aromatase를 억제함으로써 여성호르몬의 수치를 낮추어 항암 효과를 나타낸다.

기전

방향화효소
- cytochrome p450 혈액단백 함유 효소 복합체의 일원
- 난소, 지방세포, 태반, 뇌, 근육, 섬유아세포, 골아세포, 간, 유방 조직 등에 분포
- androstenedione과 testosterone이 hydroxylation을 통해 estrone과 estradiol로 전환되는 에스트로겐 합성의 속도제한(rate limiting) 마지막 단계를 촉매한다.

종류

Aromatase Inhibitors는 2가지 유형 존재
1. 제1형: 비경쟁적 길항제 - Exemestane (Aromasin)
2. 제2형: 경쟁적 길항제 - Anastrazole (Arimidex), Letrozole(Femara)
세대별 분류: 개발 순서에 따라 세대 구분

1세대

aminoglutethimide

비특이적 스테로이드형
내과적 부신절제에 이용되었으나 부작용과 비특이성으로 인해 임상 적용에는 매우 불리

2세대

formestane, fadrozole

1세대에 비해 더욱 선택적이고 부작용 감소 → 그러나 여전히 임상 적용에는 제한점(+)
- 근육 주사로 투여해야 한다.
- 부작용: 부신부전(adrenal insufficiency), 알도스테론 억제

3세대

비스테로이드 형: anastrozole, letrozole

스테로이드 형: exemestane

이전 약제들에 비해 효과와 안정성에서 보다 우월
비스테로이드형: 가역적인 억제(경쟁적 길항제)
스테로이드형: 비가역적인 억제(비경쟁적 길항제)

	Non-steroidal		Steroidal
성분명	Anastrozolew	Letrozole	Exemestane
상품명/용량	Arimidex® 1 mg	Femara® 2.5 mg	Aromasin® 25 mg
용법	1 mg qd	2.5 mg qd	25 mg qd
작용기전	Aromatase를 저해함으로써 androstenedion이 estrone으로, testosterone이 estradiol로 전환되는 것을 차단하여 에스트로겐 합성을 억제		Aromatase에 비가역적으로 결합하여 불활성화시킴
적응증	ER 또는 PR 양성이거나 수용체 상태가 알려지지 않은 폐경 후 여성의 국소적으로 진정된 또는 전이성 유방암에서 1차 치료		항에스트로겐 치료에도 질병이 진전된 자연적 또는 인공적으로 폐경이 된 여성의 진행성 유방암
부작용	흔한 부작용: 홍조, 오심, 관절통, 두통, 뼈의 통증 드물지만 심각한 부작용: 골다공증, 혈전증(tamoxifen에 비해 적음)

치료용도

유방암의 치료에 사용된다.

폐경 후 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 대규모 비교 임상 연구에서 기존의 tamoxifen보다 생존 기간의 우월성을 보여 aromatase inhibitor는 전이성 유방암의 1차 호르몬 요법으로 인정되었습니다.

생식샘자극호르몬방출호르몬 작용제(GnRH agonist)

GnRH와 유사한 화학구조를 갖는 약물
저에스트로겐 상태를 유도하여 에스트로겐 의존적인 질환에 효과를 나타낸다.
치료 용도: 자궁근종 등에 GnRH agonist(성선자극호르몬분비호르몬 작용제)를 사용하면 FSH와 LH의 분비량이 감소하여 결과적으로 치료효과가 있다.
부작용: 저에스트로겐 상태와 관련된 증상(홍조, 질건조증 등), 6개월 이상 치료 시 심각한 골소실발생 가능

참고: GnRH agonist Vs GnRH antagonist

GnRH agonist는 투여 방법에 따라 다른 효과(FSH/LH 분비 증가 혹은 감소)를 발휘한다. 즉 투여 방법에 따라 GnRH antagonist처럼 작용하여 비슷한 결과를 유도할 수도 있다.
1. GnRH agonist를 일정한 시간마다 주사하는 경우: FSH와 LH의 분비가 증가한다.
2. GnRH agonist을 데포주사(depot injection)처럼 계속해서 주입할 경우: 뇌하수체가 하향조절(downregulation)되어 FSH와 LH의 분비량이 감소하게 된다.
GnRH agonist를 투여하면 처음 2-3주간 뇌하수체에서 성선자극호르몬(gonadotropin)이 유도되는 초기섬광효과(initial flare-up effect) 발생 → 이후 뇌하수체 GnRH 수용체의 집단화(clustering)와 내면화(internalization)가 발생하여 결과적으로 하향조절과 탈감작(desensitization) 발생 (cf. 하향조절은 당뇨병 치료를 위해 인슐린을 투여할 때도 발생)

Cf. 하향조절(downregulation)이란?

세포가 외부의 변화에 반응하는 데 있어서, RNA나 단백질과 같은 세포구성요소(예. 수용체)의 양이 감소하는 과정

Antagonists	Agonists
즉각적으로 작용이 시작됨(짧은 치료기간)	장기간 pre-treatment
호르몬 이탈 증후군(withdrawal symptom)을 예방할 수 있음	뇌하수체의 탈감작을 통해 호르몬(에스트로겐) 이탈 증후군 발생(withdrawal symptom)
뇌하수체가 회복하는 데 시간이 필요 없음	치료 중단 약 2주 후에 뇌하수체에서 성선자극호르몬(gonadotropin) 분비가 회복됨

그림. 작용기전: GnRH agonist vs. GnRH antagonist

GnRH agonists

GnRH agonist 초기 투여: GnRH receptor의 초기 과자극 → LH, testosterone 생산↑
GnRH agonist의 지속적인 투여: LH 억제 → testosterone 억제

GnRH antagonists

GnRH antagonist → GnRH receptor 차단 → gonadotropin 방출 억제 → 즉각적인 작용 발현: LH, testosterone 의 신속한 억제

Danazol

개요: 약한 progesterone과 androgen 및 glucocorticoid 활성을 가지는 17α-ethynyltestosterone 유도체
기전
- 황체형성호르몬 분비폭발(LH surge)과 스테로이드 합성을 억제하고 free testosterone을 상승시킨다.
- Progesterone, androgen, glucocorticoid receptor와 결합하고 androgen 특이성 RNA 합성을 개시하기 위해 androgen 수용체를 핵으로 이동시킨다.
- 세포 내 estrogen receptor와 결합하지는 않지만, Sex hormone-binding globulin(SHBG)와 corticosteroid binding globulin(CBG)과 결합한다.
- estrogen 합성에 필요한 aromatase는 억제하지 않는다.

치료용도

<효능/효과>(경질캡슐)

자궁내막증 및 자궁내막증에 의한 불임증 : 임상학적으로 효과적인 최소 유효량을 결정하는 추가시험이 완료될 때까지 호르몬 조절로 가능한 자궁내막증 치료와 다음 환자에게만 투여된다.
1. 다른 약물 요법으로 치료가 안 되는 환자
2. 다른 효과적인 약물에 금기인 환자
3. 다른 효과적인 약물 요법에서 적량 투여 시 반응이 없는 환자
  이 약은 수술만이 최선의 방법인 환자에는 적용하지 않는다.
섬유낭성 유방 질환 : 대부분의 섬유낭성 유방 질환 증상은 간단한 처치(패드를 넣은 브래지어와 진통제)로서 치료된다. 드물게 어떤 환자에서는 난소기능을 억제하여 치료해야 할 정도로 통증과 압통 증상이 심한 경우도 있다. 이 약은 소결절, 통증 및 압통을 경감시키는데 비교적 효력이 있다. 이 치료는 호르몬 농도의 상당한 변화를 가져오는 경우에는 무해하지 않다는 것과 치료를 중지한 후에는 증상이 흔히 재발한다는 것을 환자에게 주지시킨다.
유전성 혈관부종 : 남자 및 여자에 있어서 모든 종류의 혈관성 부종(피부, 복부, 후두)의 발생 방지

난소기능 억제: 자궁내막증의 치료
기타: 혈액질환[혈우병, 크리스마스병(Christmas disease), idiopathic thrombocytopenic purpura], angioneurotic edema, 유방의 섬유낭병(fibrocystic disease)

부작용
- 남성화 부작용: 체중 증가, 여드름, 지루 피부염, 체액저류, 다모증, 목소리 변성, 유방위축, 성욕감퇴, 피로감, 오심, 위축성 질염, 안면 홍조 등
- 부신기능 억제(glucocorticoid 활성 작용 때문)
용법: 하루 400~800 mg 복용

참고자료

대한골대사학회. 골다공증의 진단 및 치료 지침. 2018
Martinkovich S, Shah D, Planey SL, Arnott JA. Selective estrogen receptor modulators: tissue specificity and clinical utility. Clin Interv Aging 2014;9:1437–52.
Riggs BL, Hartmann LC. Selective estrogen-receptor modulators -- mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 2003;348(7):618–29.
Komm BS, Mirkin S. An overview of current and emerging SERMs. J Steroid Biochem Mol Biol 2014;143:207–22.
Kang SY. Hormone Therapy for Metastatic Breast Cancer. The Korean Journal of Medicine 2017;92(3):251–8.
Kim SS. Selective Estrogen Receptor Modulators: A Review of Action Mechanism and Clinical Data. Osteoporosis 2015;13(1):1-14
Kang AR, Hur JY. Medical Therapy of Endometriosis. J Korean Med Assoc 2010; 53(5): 424 - 429
Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003;348(24):2431–42.
Kim SH et al. Effects of Aromatase Inhibitor on Reproductive Hormone Profiles and Ovulation Induction. Korean. J. Reprod. Med. 2008; 35(2): 143-153

생식샘호르몬 길항제: 개요

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생식샘호르몬 길항제: Estrogen에 작용하는 약물(Anti-estrogens)

생식샘호르몬 길항제: Progesterone에 작용하는 약물(Anti-progestins)

생식샘호르몬 길항제: Androgen에 작용하는 약물(Anti-angrogens)

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