양성자 펌프 억제제(Proton pump inhibitor, PPI): Overview

약물의 종류

• 1 st generation PPI
  • Omeprazole (1989년)
  • Lansoprazole(1995년)
  • Pantoprazole(1997년)
• 2nd generation PPI
  • Rabeprazole(1999년)
  • Esomeprazole(S-enantiomer of omeprazole)(2001년)
  • Dexlansoprazole(2009년)
  • Novel proton pump inhibitors: Tenatoprazole, Ilaprazole 

기전 

• 작용시간이 느리다. 위산분비억제를 빠른 시간에 이루지 못하고, 최대효과를 기대하려면 5일 정도가 필요하다.
• 비가역적으로 작용하지만 새로이 생성되는 양성자펌프를 막을 수는 없다.
• 아침 식전 복용

약리 및 특성 

흡수/분포 

• PPI는 전구약물(prodrug)로 투여된다.
• 위산에 불안정적
• PPI는 모든 제제가 유사한 구조를 가진다.
• pKa: 약염기 - 오메프라졸/에소메프라졸/란소프라졸 약 4.0, 판토프라졸 3.9, 라베프라졸 5.0

대사

• 소장에서 흡수 후에 빠르게 대사된다.
• 반감기: 1∼1.5시간 정도

PPI의 pharmacokinetic properties

Cf. ilaprazole은 pKa가 5.1로 알려져 있다.

• cytochrome P450 (CYP) 대사
  • CYP 중에서 PPI 대사와 관련이 있는 것은 CYP2C19과 CYP3A4
  • CYP2C19의 다형성으로 인해 약물의 효과나 상호작용에 영향을 미치는데 인종 또는 개인에 따라 대사에 차이를 보인다.
    • extensive metabolizer (EM)
      • CYP2C19의 대사능이 강해 PPI를 손쉽게 분해한다. 
      • 아시아인의 약 30%
    • poor metabolizer (PM)
      • CYP2C19의 대사능이 약해 체내에 흡수된 PPI를 빠르게 분해하지 못한다. 
      • 아시아인의 약 50%
  • CYP2C19에 의해 주로 분해되는 약물: omeprazole, lansoprazole → EM에서 안정적인 효과를 보이지 못한다.
  • CYP2C19의 영향을 적게 받는 약물: rabeprazole → PM 및 EM에서 모두 안정적인 위산 억제 효과를 나타낸다. 
  • omeprazole이나 lansoprazole에 반응하지 않는 환자의 경우 rabeprazole로 변경하는 것이 권장된다. 

작용

PPI의 활성화

• PPI는 벽세포 내부 환경의 산성환경에 의해 활성화됨
• 벽세포가 활성화되지 않은 공복 시 또는 다른 위산 억제제를 투여하는 경우 PPI의 활성도는 감소한다. 
• 벽세포가 활성화되는 식사 시점의 직전에 하는 것이 최대 효과 → 일반적으로 아침 첫 식사 전 또는 식사와 함께 하는 것이 원칙
• 1회 투여 시 억제되는 양성자 펌프는 충분치 않으며 5일간의 투여 후 약 80%의 양성자 펌프를 억제할 수 있다.
• 적절한 수준의 위산억제에 도달하기 위하여 투약 시작 시점 2-3일간 하루 2회 투여를 하거나 또는 H2 수용체 억제제를 사용하는 것이 도움이 된다.
• PPI는 초회 투여 후 약효가 나타나기까지 비교적 오랜 시간이 소요된다. 
• PPI는 산성 조건에서 활성화돼 이황화결합(disulfide bond)으로 양성자 펌프에 결합해 이를 억제한다.

❶ 위샘의 바깥쪽, 상부에 위치한 벽세포는 낮은 pH의 위액을 분비하고 위샘의 안쪽에 위치한 벽세포는 상대적으로 높은 pH의 위액을 분비한다.

약물 상호 작용

• 흔하지 않다.
• Digoxin, ketoconazole: 위산이 억제된 상태에서 경구 투여 후 흡수율이 저하하므로 digoxin level의 강하 및 ketoconazole의 혈중 농도 불충분에 대한 주의가 필요하다.
• PPI의 약물의 대사 간의 cytochrome p450에 의해 이루어지기 때문에 공통된 대사과정을 가지는 warfarin, diazepam, phenytoin의 투여 시 약물의 대사 감소로 인한 혈중 농도 상승에 유의하여야 한다.
• 최근의 연구에서 항혈소판 제제인 clopidogrel과 PPI 간의 cytochrome p450에 의해 서로 경쟁적으로 대사됨에 따라 clopidogrel의 효과가 PPI의 투여에 의해 저하되는 것에 대한 주의가 필요하다. 

내성과 반동

• 약물 투여 후 발생하는 내성에 대한 보고는 없다.
• 약물의 투여 중단 후 고가스트린 혈증과 유도된 위산 분비 샘의 증가에 따른 위산 분비의 증가는 약 2주간 지속되고 이후 정상화된다.
•  PPI에 대한 내성은 관찰되지 않으며 약제를 중단한 후 2일까지 위산 억제 효과가 지속된 후 중단 후 14일에 기저 위산 분비와 최대 위산 분비는 모두 증가하여 약 2개월간 지속된다.

이상반응

• PPI에 의한 이상반응은 매우 드물지만 설사와 두통은 비교적 흔히 발생된다.
  • 고가스트린혈증
    • PPI에 의한 고가스트린 혈증은 동물 실험과는 달리 사람에서 유암종의 발생이 증명된 바는 없다.
    • 다만 위저샘의 증식 용종증이 드물게 발생하지만 투약을 중단한 뒤 소실된다.
    • 고가스트린 혈증은 약물의 중단 후 4주 이내에 정상으로 돌아온다.
  • 골다공증/골절
    • PPI를 장기간 사용할 때 골대사에 영향을 미치는 기전
      1. 소장에서의 칼슘 흡수율↓ → 골밀도↓
      2. PPI에 의해 파골세포(osteoclast)의 프로톤 펌프의 억제로 골대사에 영향
      3. 비타민 B12이 부족하여 조골세포(osteoblast)의 활성도에 영향
      4. PPI에 의한 고가스트린혈증 → 부갑상샘 과형성 → 부갑상샘호르몬↑ → 골밀도↓
    • 미국FDA(2010년): PPI를 장기간 사용할 때 고관절의 골절 위험성이 증가할 수 있음을 경고하고 환자에게 설명할 것을 권고
    • 현재까지는 장기간 PPI 투여 시, 고령이나, 스테로이드 투여, 만성 음주/흡연, 골다공증의 고위험군에서는 PPI의 장기간 사용에 주의를 기울이고, 증상을 조절할 최소량의 PPI를 사용하고 필요시 골밀도 검사 등을 시행하여 수용성 칼슘제제나 비타민 D 등을 같이 투여하는 것도 고려해본다. 
    • 젊고 건강한 일반인에서는 장기간의 PPI 사용이 골절 위험성을 증가시키는 것은 아직 명확한 결론을 얻지 못하고 있다.
  • 비타민/미네랄 흡수장애
    • 비타민 B12
      • PPI에 의한 장기간 저산증 → 음식물에 포함된 비타민 B12가 단백질에서 분리되는 과정 저해; 소장 내 세균 과증식 등에 의한 비타민 B12 흡수 저하
      • 비타민 B12의 부족으로 인해 빈혈이나 신경병증 등의 임상 증상이 나타나는 경우는 거의 없다.
    • 저마그네슘혈증
      • 드물지만 심각한 증상(근육경련, 감각저하, 전신쇠약감, 정신혼란 등)
      • PPI 중단 시 1-2주 내에 회복; 대개 경구 마그네슘염 보충으로 회복
      • 미국 FDA(2011년): 안정성 경고 
      • 다음과 같은 경우 장기간 PPI를 사용하는 경우 마그네슘 측정 고려
        • 임상적으로 고령, 이뇨제 복용자, digoxin 복용자, 당뇨병, 심혈관계 질환, 이전에 장절제술을 받은 경우 등
  • 위장관계 감염 증가
    • C. difficile 관련 위장관 감염: 지속적인 저산증에 의해 Clostridium difficile은 발육형태로 보다 쉽게 위장관 내에서 증식
    • 세균성 장염: Salmonella, Campylobacter

투여방법

Acid-related disorders의 치료에 있어서 권장되는 PPI용량

참고자료

• Cheung DY, Jung H-Y, Song HJ, et al. Guidelines of Treatment for Non-bleeding Peptic Ulcer Disease. Korean J Gastroenterol 2009;54(5):285.
• Oh JW. Pharmacological Therapy of Peptic Ulcer. Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2014;14:13-17
• Ryu HS, Chei SC. Drug therapy of gastroesophageal reflux disease: Good treatment strategies in Korea and recently developed drugs. Korean J Med 78:155-162, 2010
• Jo YJ. Proton Pump Inhibitor for Gastroesophageal Reflux Disease: Intelligent Prescription. Korean J Med 2013;84:186-195