만성폐쇄성폐질환(COPD): 약물요법

COPD의 치료에 사용되는 주요 약물 기관지확장제 항콜린제(anti-cholinergics) 베타-2 작용제 흡입 속효성 기관지확장제 흡입 지속성 기관지확장제 Methylxanthines 흡입 스테로이드(ICS) + LABA Phosphodiesterase4 (PDE4)억제제 기타 약물치료 항생제 진해제 혈관확장제

COPD의 치료에 사용되는 주요 약물

COPD의 치료에는 약물치료가 가장 중심에 있다.
기본적으로 기도가 좁아지는 질환이므로 기관지확장제 치료가 최우선이며 COPD는 염증성 질환이기도 하기 때문에 항염증치료제도 반드시 고려되어야 한다.
GOLD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)가 2011년 말 'COPD 가이드라인'을 전면 개정하면서 COPD 치료제의 사용폭이 넓어졌다.
이외에도 현재 개발 중이거나 임상시험 중에 있는 약제가 많으므로 향후 치료의 선택 폭이 넓어질 전망
- 기관지 확장제
  - 지속성 베타2 항진제(LABA, long-acting beta2 agonist): Salmeterol, formoterol, indacaterol, Olodaterol, vilanterol, abediterol
  - 지속성 항콜린제(LAMA: Long Acting Muscarinic antagonist)(보험: FEV1 80% 미만): Tiotropium(스피리바), Aclidinium(에클리라), glycopyrronium(씨브리), umeclidinium(인크루즈)
  - LAMA/LABA combinations(보험: FEV1 80% 미만): Glycopyrronium/indacaterol (조터나), Umeclidinium/vilanterol (아노로), Aclidinium/formoterol (듀어클리어), Tiotropium/olodaterol (바헬바 레스피맷), Glycopyrronium/formoterol
  - 속효성 베타2 항진제(SABA, short-acting beta2 agonist): Salbutamol(벤토린)
  - Methylxanthine: theophylline
- 항염증 치료제
  - 흡입 스테로이드제(ICS, inhaled corticosteroid) + 지속성 기관지 확장제: 세레타이드(Salmeterol + Fluticasone), 심비코트(Formoterol + Budesonide), 포스터(Formoterol + Beclomethasone)
  - 전신스테로이드
  - 류코트리엔 조절제(LTRA, leukotriene antagonist): Montelukast(싱귤레어)
  - PDE4 inhibitor: Roflumilast(닥사스)
  - 기타: macrolide
- 병합요법(combination therapy)
  - ICS + LABA, LAMA + LABA, ICS + LABA + LAMA, Addition of PDE4i
- 기타 약물치료
  - 예방접종, 항생제(예방적), 점액용해제, 항산화제, 진해제, 혈관확장제

기관지확장제

기도 평활근의 긴장도를 변화시켜서 FEV1 을 포함한 폐기능을 개선하는 약제
COPD 치료의 중심: 증상예방, 증상 경감

종류
1. 항콜린제: 속효성(ipratropium), 지속성(tiopropium)
2. 베타-2작용제: 속효성, 지속성
3. Methylxanthine제제 (경구용 theophylline제제)
효과(GOLD 2017 update 권고안)
- 속효성 기관지확장제
  - SABA 혹은 SAMA의 정기적 혹은 필요시 사용 → FEV1 증상 개선
  - SABA +SAMA 병합요법: 각각 투여시보다 FEV1 및 증상 개선 측면엣 우수
- 지속성 기관지확장제
  - LABA, LAMA: 폐기능, 호흡곤란, 건강상태 개선, 급성악화율 감소
  - LAMA: LABA와 비교시 악화빈도 감소에 더 효과적. 입원빈도 감소
  - LABA + LAMA 병합요법: 단독요법과 비교시 FEV1 증가, 증상경감, 급성악화빈도 감소
  - Tiotropium: 호흡기재활 효과 증강, 운동기능증가
- theophylline: stable COPD에서 약간의 기관지확장 효과/증상개선효과
투여법
1. 상기 약제를 단독 혹은 조합하여 사용
2. 효과 및 부작용 등을 고려할 때, 흡입약제를 우선 사용, 지속적인 증상이 있는 경우 속효성보다는 지속성기관지확장제 사용 권장
3. 흡입용이 없는 경우(예. Methylxanthine 제제) 부득이하게 경구용 사용
4. 흡입약물 투여
  1. 흡입약물을 사용하는 경우 약물이 효과적으로 전달되도록 사용방법에 대한 교육 반드시 시행
  2. 정량흡입기(metered dose inhaler, MDI)를 사용하기 힘든 경우 흡입보조기(스페이서, spacer) 활용
  3. 네불라이저: ① 가격이 비싸고 적절한 유지관리가 필요하기 때문에 안정 시 치료에는 비추천 ② 흡입력이 현저하게 떨어진 일부 노인 환자에서는 분무기(nebulizer) 치료가 편리

	속효성	지속성
항콜린제	속효성 항콜린제	지속성 항콜린제
베타-2-작용제	속효성 베타-2 작용제	지속성 베타-2 작용제

크게 2가지 축으로 접근이 가능합니다. 작용기전에 따라 항콜린제 계열인지, 베타-2 작용제 계열인지에 따라 구분해볼 수 있고, 작용시간에 따라 속효성인지, 지속성인지로 나눠 접근할 수도 있습니다.

임상에서는 작용시간에 따라 속효성 제제, 지속성 제제로 grouping하는 게 좀 더 실제적입니다.

항콜린제(anti-cholinergics)

acetylcholine이 무스카린 수용체(muscarinic receptor)에 작용하는 것을 막음으로써 기관지확장효과를 일으킨다.
약이 muscarin 수용체에 결합한 다음 해리되는 속도가 느리기 때문에 1일 1회 투여로 장기적 기관지 확장 효과를 볼 수 있다.

	속효성 항콜린제(Anti-cholinergics)	지속성 항콜린제(Long acting muscarinic antagonist, LAMA)
종류	ipratropium bromide, oxitropium bromide Ipratropium: 상품명: 아트로벤트 에어로솔, 시판이 중단된 상태 Oxitropium bromide: 국내에는 없다	tiotropium bromide, umeclidinium bromide, aclidinium bromide
적용	무작위 대조 연구에 대한 체계적 문헌고찰에 따르면 흡입속효성항콜린제인 ipratropium의 단독 요법은 폐기능, 건강상태, 경구 스테로이드의 필요성 측면에서 흡입속효성베타-2작용제에 비해 큰 이점을 보여주지 못함	흡입지속성항콜린제(tiotropium) 요법은 증상과 건강 상태를 개선시킨다. 호흡재활 효과를 향상시키고, 급성악화 및 급성악화 관련 입원을 줄여준다. 임상 시험 결과 흡입지속성항콜린제(tiotropium) 요법이 흡입지속성베타-2작용제 요법에 비해 급성 악화를 감소시킨다.
용법	Ipratropium: 2회씩 흡입하여 4~6시간마다 사용, 최고의 기관지 확장을 얻기 위해 상용량의 2~3배 증량할 수 있다.	tiotropium: 스피리바 핸디핼러: 하루 1회 1캡슐(18 μg)을 흡입하면 된다. 캡슐로 되어 있어 흡입하지 않고 복용하는 환자도 간혹 있는데 복용하지 않게 주의를 주어야 한다. 스피리바 레스피맷: soft mist inhaler 형태로서 이는 분사하여 흡입하는 형태로서 하루 2회 분사 흡입한다. umeclidinium: 하루 1회 투여 aclidinium: 하루 2회 투여 glycopyrronium: 하루에 1회 혹은 2회 투여
부작용	구강 건조증, 쓴 맛	Tiotropium 단기간 사용하였을 때 부작용은 크지 않다. 구 구강건조증: 특징적인 부작용(치료 환자의2% 미만에서 보고), 심하지 않은 경우 약제를 지속해서 사용할 수 있다. Respimat 용기를 이용한 tiotropium 약제: 안전성에 대한 우려 존재 → TIOSPIR 연구에서 tiotropium 핸디할러와 비교하여 Respimat soft mist inhaler을 통한 tiotropium의 사용은 사망률과 급성악화의빈도에서 차이를 보이지 않음 다른 흡입지속성항콜린제에 대한 안전성 정보가 적지만 부작용 비율은 낮고 일반적으로 비슷하다.

베타-2 작용제

	흡입 속효성 베타-2작용제(short-acting β2 agonist, SABA)	흡입 지속성 베타-2작용제(long-acting β2-agonist, LABA)
종류	Salbutamol(albuterol): 상품명) 벤토린 에보할러 fenoterol, Levabuterol, Terbutaline	Salmeterol/formoterol 흡입성 지속성베타2항진제인 salmeterol 및 formoterol은 적어도 12시간 이상 지속적인 기관지확장 제공(→ 하루 2회 투여) formoterol이 salmeterol보다 더 빠르게 작용하는데 이는 일부 환자(특히, 아침에 증상을 호소하는 경우)에게는 중요한 부분이 될 수 있다. Indacaterol 효과가 24시간 이상 지속되어 하루 1번 투여 가능한 LABA제제 2009년 말 유럽에서 COPD치료에 승인받았다. COPD: Indacaterol 150 μg/d와 300 μg/d는 formoterol, salmeterol보다 폐기능을 더 호전시킴 Vilanterol/olodaterol 24시간 지속되는 흡입지속성베타-2작용제 국내에는 아직 단독흡입제로 출시되지 않았다.
적용	FEV1의 호전과 증상을 개선시킬 수 있어 증상 조절을 위해 필요 시 사용할 수 있다. SABA를 규칙적으로 자주 사용하는 것보다 LABA를 규칙적으로 사용하는 것이 안정 시 환자 치료에 더효과적이다.	흡입속효성제제를 규칙적으로 자주 사용하는 것보다 흡입지속성제제를 규칙적으로 사용하는 것이 안정 시 환자 치료에 더 효과적 흡입지속성베타-2작용제로 이미 치료 중인 환자에게 추가적으로 고용량의 흡입속효성베타-2작용제를 사용하는 것은 근거가 부족하며, 부작용이 증가할 수 있어 권고하지 않는다.
부작용	비교적 안전 내성에 대한 우려(반응급감 현상), 급성 또는 장기적인 반동성 기관지 수축, 폐기능의 악화 교감신경 자극으로 인한 이상반응 안정 시 빈맥(감수성이 있는 환자에서는 심부정맥 악화 가능) 진전(tremor): 투여 경로에 상관없이 고용량으로 치료받는 노인에서 발생 가능 저칼륨혈증: 이뇨제를 함께 사용하는 경우에 더 발생 약물을 계속 사용하는 경우 속성내성(tachyphylaxis)이 발생할 수 있다.	"속효성 흡입 베타2 작용제의 부작용과 비슷" 기침(Indacaterol) 위약에 비해 기침 호소 환자가 증가(24% vs 7%) 흡입 후 바로 기침을 하게 되며 지속적 투여를 하게 되면 줄어들거나 없어지는 것으로 알려져 있다..

항콜린제, 베타-2 차단제를 속효성인지, 지속성인지에 따라 다시 분류해서 설명하겠습니다.

흡입 속효성 기관지확장제

	속효성 베타2-작용제	속효성 항콜린제
주요 약물	salbutamol (albuterol)(상품명: 벤토린 에보할러)	ipratropium(상품명: 아트로벤트 에어로솔) → 현재는 시판이 중단된 상태 Oxitropium bromide(국내에는 없음)
작용기전	베타2-교감신경 수용체에 작용하여 기관지 평활근 이완유도	무스카린성 수용체(Muscarinic receptor)에서 아세틸콜린의 작용을 방해하여 기도 확장 유도 흡입속효성약물: M2 및 M3 수용체에 작용
부작용	빈맥, 심부정맥 악화, 진전( tremor) 속성내성(tachyphylaxis)	기침, 구강건조 쓴맛/금속맛
사용법	한 번에 2번씩 흡입(1 퍼프에 100 μg 용량) 호흡곤란을 느끼는 경우 중간중간 사용 COPD 악화로 호흡곤란이 심해지면 여러 차례 흡입하여 사용가능	2회씩 흡입하여 4~6시간마다 사용 최고의 기관지 확장을 얻기 위해 상용량의 2~3배 증량가능

흡입 지속성 기관지확장제

	지속성 항콜린제	지속성 베타2-작용제
개요	기관지확장 효과가 탁월하여 COPD 환자가 선호하는 약제	24시간 이상 효과 지속
주요 약물	Tiotropium(스피리바)	indacaterol
작용기전	acetylcholine이 무스카린 수용체(muscarinic receptor)에 작용하는 것을 차단 → 기관지확장효과	베타2-교감신경 수용체에 작용 → 기관지 평활근 이완
효과	심한 환자와 심하지 않은 COPD 환자 모두에게 사용가능 증상 호전, 폐기능 호전, 삶의 질 호전, 운동능력 호전, 악화 감소 등	증상 호전, 폐기능 호전, 삶의 질 호전, 악화 감소 등
부작용	구강건조증: 심하지 않은 경우 약제 지속사용 가능	기침: 흡입 후 바로 기침을 하게 되며 지속적 투여를 하게 되면 줄어들거나 사라짐
사용법	두 가지 형태 스피리바 핸디핼러①: 하루 1회 1캡슐(18 μg) 흡입 스피리바 레스피맷: soft mist inhaler 형태. 분사하여 흡입하는 형태. 하루 2회 분사 흡입	하루 1캡슐(150 또는 300 μg) 흡입 호흡곤란 증상이 심한 사람에게는 300 μg이 더 도움이 된다.
보험기준	FEV1 <80% 예측치인 COPD 환자	FEV1 <80% 예측치인 COPD 환자

① 캡슐로 되어 있어 흡입하지 않고 복용하는 경우가 있을 수 있으므로 복용하지 않도록 교육할 것

Methylxanthines

[참조] "기관지 확장제: Methylxanthines" 참조

흡입 스테로이드(ICS) + LABA

천식과 다르게 흡입 스테로이드 단독 치료는 COPD에서 인정되지 않고 있습니다.

개요
- COPD 치료에 있어서 ICS/LABA의 역할
  1. ICS 단독 치료는 COPD에서 인정되지 않고 있음.
  2. ICS/LABA 병합치료가 지속성 기관지 확장제 단독 치료 보다 폐기능, 급성악화, 전신 상태를 호전시킴.
  3. 그러나 LAMA/LABA 요법보다 효과적이지 않음
- ICS/LABA가 추천되는 경우.
  1. 혈액이나 객담 호산구 수가 증가되어 있는 환자에서 효과가 있을 가능성이 있음.
  2. Asthma COPD overlap syndrome
  3. 잦는 급성악화가 있는 환자에서 3세 병합요법(triple therapy)
- 주요 제제: Formoterol/beclomethasone, Formoterol/Budesonide(심비코트), Formoterol/mometasone, Salmeterol/Fluticasone(세레타이드), Vilanterol/fluticasone furoate
효과: 증상 호전, 폐기능 호전, 삶의 질 호전, 운동능력 호전, 악화 감소 등
권고안
1. 2018 COPD 가이드라인
  - ICS+LABA: 천식이 중복되거나 혈중 호산구가 높은 군에서 고려
  - LAMA+LABA 병합요법 중 급성 악화를 경험하거나 mMRC 2단계 이상의 호흡곤란이 지속되는 경우 ICS+LAMA+LABA 3제 병합요법 고려
  - 다군 COPD 환자에서 ICS+LAMA+LABA 3제 병합요법이 ICS+LABA 병합요법보다 중등도 이상의 급성악화를 줄이고, 폐기능과 삶의 질 개선
  - 다군 COPD 환자에서 LABA+ICS+LAMA 3제병합요법이 LAMA보다 중등도 이상의 급성악화를 줄이고, 폐기능과 삶의 질 개선
  - COPD 환자에게 ICS+OCS(경구스테로이드)의 장기간 단독 사용은 권장하지 않음
2. 보험기준: FEV1 <50% 예측치인 COPD 환자(cf. 국내 진료지침의 사용 기준인 60% 예측치와 약간 차이가 있다.)

Phosphodiesterase4 (PDE4)억제제

[supplement]에서 따로 살펴보았습니다.

기타 약물치료

α1-antirypsin augmentation therapy: 폐기종의 진행을 늦춰준다.
진해제: COPD에서 진해제의 이점에 대한 명백한 증거는 없다.
혈관확장제: outcome을 개선시키지 못하고 산소화를 악화시킬 수 있다.

항생제

안정형 COPD에서 예방적 항생제 사용은 권장하지 않음

진해제

기침은 COPD 환자에게 불편한 증상이지만 중요한 방어적인 역할을 한다.
안정시 COPD 환자에게 진해제의 규칙적인 사용은 권장하지 않는다.
호흡 중추를 억제하는 마약류 진해제(예: 코데인)의 사용은 가능한 피할 것

혈관확장제

혈관확장제(흡입 Nitric oxide, Angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, alpha-blockers) → 권고하지 않음①

① COPD 환자의 저산소혈증은 폐 내 단락보다는 일차적으로 환기-관류 불균형에 기인한다. 혈관확장제는 저산소혈증에 의한 환기-관류 균형을 변화시켜 오히려 가스 교환을 악화시킬 수 있다.

원발성 폐동맥고혈압에 사용되는 혈관표적치료제(Endothelin receptor antagonist, PDE5억제제, prostanoid analogs) → COPD와 연관된 폐동맥고혈압 치료에 권고하지 않음

참고자료

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Pocket guide to COPD diagnosis, management, and prevention: A guide for health care professionals(2019 report)
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