중추성 진해제

중추성 진해제는 연수의 기침 중추를 직접 억제하거나 기침 중추의 역치를 증가시켜 기침의 억제효과를 나타낸다.
중추성 진해제는 마약성 중추성 진해제와 비마약성 중추성 진해제로 구분한다.
- 마약성 중추성 진해제: 진해효과를 갖는 마약성 opioid 알칼로이드 또는 그 유도체로 구성되어 있다. 주로 중추성 진해작용을 나타내지만 말초성 진해작용도 있으며 과도하게 사용했을 경우 신체적 의존성, 호흡억제, 또는 변비 등의 부작용이 나타날 수 있으므로 단기간만 사용하거나 다른 약제로 적절히 조절되지 않는 기침의 경우에만 사용한다.
- 비마약성 중추성 진해제: pentoxyverine이나 dextromethorphan 같은 합성 진해제가 임상에서 사용되고 있다.

마약성 중추성 진해제

마약성 중추성 진해제는 진해효과를 갖는 마약성 opioid 알칼로이드 또는 그 유도체로 구성되어 있다.
주로 중추성 진해작용을 나타내지만 말초성 진해작용도 있다.
제한적인 기침 억제 효과가 증명이 되었지만 결과가 일정하지 않다.
과도하게 사용했을 경우 부작용이 나타날 수 있으므로 단기간만 사용하거나 다른 약제로 적절히 조절되지 않는 기침의 경우에만 사용한다.
용량을 높이면 효과가 있을 가능성이 높지만 이 경우 부작용의 빈도도 역시 증가하기 때문에 사용에는 제한이 있다.
부작용: 신체적 의존성, 졸음, 변비, 소화장애, 호흡억제

모르핀(morphine)

코데인(codeine)

개요

의존성이 매우 강하므로 말기 폐암과 같은 다른 진해제로도 조절이 되지 않는 심한 기침의 경우에만 사용

morphine의 methyl ether 형태
연수에 있는 기침 중추를 직접 억제하여 강력한 진해작용 발휘

기전 및 효과

진통 및 항불안 효과
드물게는 기도 내에서 히스타민의 분비를 촉진시켜 기도수축을 유발할 수 있다.

5mg의 저용량의 경구 서방형 morphine이 만성 난치성 기침(refractory cough) 환자에서 주관적인 기침의 정도와 기침 관련 삶의 질을 향상시킨다는 보고 존재 → 만성기침 환자에서 경구 마약류가 기침억제 효과가 있다는 것이 증명

morphine과 마찬가지로 진통 및 진정효과가 있으며 신체적 의존성은 morphine보다는 덜하다.
유사제제: dihydrocodein, pholcodein
- Dihydrocodein: codeine보다 우월한 효과는 없으며 오히려 신체적 의존성은 더하다.
- Pholcodein: codeine과 거의 동등한 효과를 나타내지만 신체적 의존성은 덜하며 진통 효과는 거의 없다.

비마약성 중추성 진해제

합성 진해제: pentoxyverine, dextromethorphan

	Dextromethorphan	1세대 항히스타민제(1st generation antihistamines)	benproperine & zipeprol
개요	약국에서 일반적으로 판매되는 기침약 및 감기약에 흔히 포함되는 약제이다. 임상에서 가장 널리 쓰이는 진해제		중추+말초에 작용하는 진해제로 국내에서 흔히 사용하고 있다.
기전 및 효과	morphine의 합성 유도체이며 codeine과 유사한 작용 기전을 갖는다. 진통 진정효과는 없으며 치료용량에서는 호흡억제나 중독을 유발하지는 않는다. 진해 효과가 일정하지 않다	추정기전: 약제의 중추신경계 침투 효과 및 항콜린 작용 새로운 항히스타민제: 진해효과가 분명하지 않음 감기 및 만성기관지염에 의한 기침에서 항콜린제(예. ipratropium bromide) 흡입도 비슷한 기전으로 효과를 나타낼 것으로 추정 급성기침뿐만 아니라 상기도 기침 증후군과 관련된 만성기침에서도 효과 증명	폐 및 흉막에 있는 수용체로부터 발생되는 구심성 지각신경 impulse 차단(말초작용)+기침중추 직접 억제 말초성: 말초성 미주신경의 신장수용체를 억제하여 진해효과 발현 중추성: 뇌간의 기침 중추도 일부 억제하는 효과 존재
부작용	졸림, 구토, 두통 등	치료 용량에서 진정효과가 나타나는 것이 사용의 제한점	Benproperine: 졸음, 어지러움, 피로, 식용부진, 복통 등이 흔히 나타난다. Zipeprol: 과량 복용 시 환각 작용유발, 국내에서 약제 남용에 의한 사망이 많이 보고됨
비고	간기능 저하 환자와 monoamine oxidase 저해제를 복용 중인 환자에서는 사용을 피해야 한다. Cough syrup-S 100 mL 중 75 mg의 dextromethophan과 항히스타민제가 포함되어 있어 졸음이 올 수 있다. Cf. 코데날 시럽: dextromethorphan 대신에 소량의 코데인 함유

기타

Noscapine, levopropoxyphene

말초성 진해제

중추성 진해제와는 달리 말초의 기침 수용체의 구심성 신경 활성도를 억제하여 진해작용을 나타낸다.

	Levodropropizine	benzonate	Theobromine
개요	말초에 작용하는 진해제 중 국내에서 가장 흔히 사용하는 약제이다.	procaine과 구조적으로 유사한 경구 마취제	코코아에서 발견된 메틸잔틴 유사성분 Non-pharmaceutical agents with possible antitussive activity(in USA)(우리나라에서는 시판되고 있음) 말초에 작용하는 천연 약물로 비마약성 진해제라는 점이 장점
기전 및 효과	기침의 구심성 경로에서 C-섬유를 억제하여 기침을 억제한다. 기도의 감각 신경펩타이드 정도를 조절하여 효과를 나타낼 것으로 생각되고 있다(modulation of sensory neuropeptide levels within the respiratory tract). bronchitic cough를 가진 환자에서 placebe보다 우수 non-productive cough에서 dextromethorphan과 비슷한 효과 cough associated with lung cancer에서 dihydrocodeine과 비슷한 효과	stretch 수용체 억제(inhibition of pulmonary stretch receptors) → 진해 효과 주관적인 기침의 정도와 유도된 기침 모두 억제	TRPV-1 (transient receptor potential vanilloid-1) 차단 → 미주신경 구심신경 활성도 억제 → 진해 효과
부작용	중추신경계 부작용: 피곤함, 두통, 어지러움, 소화기계 부작용: 오심, 구토, 설사 24개월 이하의 어린이나 중증 신부전 환자, 의식장애가 있는 경우 사용하면 안 된다.

Cf. Lidocaine aerosol 흡입

국소 마취제
감각신경 활성도 억제 → 진해효과
효과 작용시간이 짧아 이상적인 진해효과를 얻을 수는 없다.
천식이나 COPD 등의 기도질환이 있는 환자에서는 드물게 심한 기관지수축을 일으킬 수 있으므로 난치성의 기침환자에게서만 신중하게 사용할 것

기타 약제

진해제로 허가를 받은 약은 아니지만 다음과 같은 약제들도 기침억제 효과가 보고되어 있다.
- Centrally acting
  - TCA: amitriptyline
  - GABA agonist: Baclofen, gabapentin
- Peripherally acting
  - inhaled anticholinergic agent: tiotropium

삼환계 항우울제: amitriptyline

신경장애와 관련된 기침에서 효과(+): 바이러스 감염 후 발생한 미주신경 장애로 인한 기침, 감각신경 장애로 인한 기침에서 효과적

GABA 수용체 항진제: baclofen

여러 문헌에서 기침억제의 효과가 있다는 보고(+)

GABA 수용체 항진제: gabapentin

원인불명의 난치성 만성기침에서 효과가 있다는 보고(+)

참고자료

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Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;380:1583-9.

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