hydralazine

개요

특히 중증 고혈압 치료에 있어서 더욱 효과적으로 사용 가능
Hydralazine과 nitrate류의 병용은 심부전에 효과적이며, 특히 아프리카계 미국인 환자들에서 고혈압과 심부전을 동반하는 환자들에게 병용사용을 고려해야 한다.
반응급강하(tachyphylaxis) 현상이 신속하게 발생

기전

불확실
동맥의 칼슘 저장장소로부터 칼슘 유리에 대한 IP3 작용 방해
내피세포로부터 NO 유리 혹은 Ca2+-activated K+-통로 개방
약리작용: 선택적 혈관저항성 감소(coronary, cerebral, renal circulation)(근, 피부 혈관; smaller)
→ 심박수, 수축력 증가(∵ 교감신경계 흥분), renin 활성 증가(RAA → 체액 축적)
→ 심박출량 증가
동맥 및 소동맥 민무늬근의 직접 이완 → 전신 혈관말초저항 감소
기립 저혈압: 흔하지는 않다. 누운 자세나 선 자세 비슷하게 혈압 하강

약동학

위장관에서 잘 흡수, 1st pass 중에 간에서 빠르게 대사
낮은 생체이용률(평균 25%)(장관이나 간에서 N-acetylation)
대사: 두 가지 유형(rapid acetylator, slow acetylator)
- Rapid acetylator: slow acetylator 들에 비해 초회통과 대사가 훨씬 크고, 혈중 약물농도가 낮으며, 주어진 투여용량에서 항고혈압 이점이 적다.
- Slow acetylators; INH; 말초신경염, Dapsone; 적혈구 용혈, Hydralazine 및 procainamide; LE-like syndrome
peak=1h; duration= 6h(혈관조직에 강한 결합); T1/2= 1.5~3h(신부전시 연장)
신장 배설; 10% unchanged

치료용도

<효능/효과>

(정제) 본태성 고혈압, 임신중독증에 의한 고혈압

(주사제) 다음 경우의 중증의 본태성 고혈압: 경구투여가 불가능한 경우 응급성 고혈압(고혈압성 발증)

중증 고혈압에서 병용요법에 사용함
심부전 환자에서 nitrates와 병합치료에 효과적(심부전 + 고혈압 환자에 유효; 아프리카계 미국인)

약물의 ethnicity를 보여주는 대표적인 약물이다. 모든 인종에서 유효성을 보인 것은 아니고 아프리카계 미국인에서만 한정적으로 유효성을 나타내었다.

국내 심부전 가이드라인(2016년)

hydralazine/질산 이소소르비드의 병용요법은 금기가 없다면 ACEi와 베타차단제로 적정치료를 받는 NYHA 기능등급 III-IV인 좌심실 박출률 저하 심부전을 가진 흑인 환자에게 사망률과 이환율 감소를 위해 권고된다. (Class I, Level of Evidence B)
hydralazine/질산 이소소르비드의 병용요법은 금기가 없다면 ACEi나 ARB를 복용할 수 없는 경우(약에 불내성이 있거나, 저혈압 또는 신기능부전 등의 이유로) 좌심실 박출률 저하 심부전 환자에게 치명률과 이환율 감소에 도움이 될 수 있다. (Class IIa, Level of Evidence B)

응급고혈압

주사제가 존재하기 때문에 응급고혈압 치료에도 활용가치가 있다. 아울러 그런 맥락에서 수술 전후 혈압조절목적으로 사용할 수 있다.

임신 중 중증 고혈압에서 정맥주사제 투여가 필요한 경우

Hydralazine은 오랜 기간 동안 중증 전자간증의 급성기에 널리 사용된 약물이다.

부작용

가장 흔한 부작용: 구역, 식욕부진, 두근거림, 발한, 홍조(flushing) 등
1. 혈관확장과 반사성 혈류역학 변화에 의한 부작용: 두통, 구역, 두근거림, 위장관 장애(N/A), 반사성 빈맥, 체액축적, 발한 및 홍조, 허혈심질환 환자에서 협심증이나 허혈성 부정맥 악화
2. 면역반응(SLE-like syndrome): 관절통, 근육통, 피부발진, 발열 등; 400mg/d 이상 투여 시(보통 40-200mg/d 투여) 발생빈도 증가; 10-20%
3. 기타: 말초신경병증(peripheral neuropathy), 약물열(drug fever); 심각하지만 흔하지 않다.

용법

상용량: 1 일 40-200 mg 범위
좀 더 높은 용량은 전신홍반루푸스-유사 증상들을 발생할 가능성이 적은 용량에서 선택한다.
고용량은 훨씬 강력한 혈관 이완작용 발휘, 필요할 경우 사용 가능

minoxidil

개요

pyrimidine 유도체(2,4-diamino-6-piperidinopyrimidine-3-oxide)
1970년대 초 고혈압 치료제로 처음 개발 → 부작용(전신적 다모증)을 응용하여 탈모치료제로 개발 → 현재는 고혈압 치료보다는 탈모치료제로 널리 사용되고 있다.

기전

불활성 상태(prodrug) → 간의 sulfotransferase에 의해 minoxidil sulfate로 대사(활성 대사물)
high conductance K-통로 활성화 → 근세포막 과분극, ROC 통한 칼슘유입 억제, VDC 폐쇄, 활동전압 생성억제)
[ROC= receptor-operated Ca-channel, VDC= voltage-dependent Ca-channel] → 소동맥 확장(+) + 정맥확장(-): Hydralazine과 동일 → 피부, 골격근, 위장관, 콩팥, 심장으로의 혈류 증가

탈모에서 효과를 나타내는 기전

기전은 아직 불확실: 다음과 같은 가설 존재

말초혈관에 작용하여 진피유두로의 국소적 혈류증가 유발
국소적인 자극을 유발하여 간접적으로 모발의 성장 촉진
세포의 성장이나 DNA 합성을 증가시키거나, 칼륨 통로의 개방을 통해 직접적으로 모낭에 작용해서 모발의 성장 촉진

▼

모발의 성장기 기간 연장 ; 가늘어진 모발을 굵게 해준다. (탈모관련 기전은 본 책 "탈모"편에서 자세히 언급하고자 한다.)

약동학

위장관에서 잘 흡수(경구용으로만 사용)
97%= 신장 통해 배설(20% 정도 unchanged form), 일부 간대사로 제거(T1/2=4h)
작용시간=12~24h(활성대사물)

치료용도

<효능/효과>(정제)

증후성 또는 표적기관 손상에 의한 고혈압
이뇨제와 두 종류의 혈압강하제를 병용투여하는 최대용량에도 반응하지 않는 고혈압(불응성고혈압)

hydralazine의 최대용량에 효과가 없거나, 잘 반응하지 않는 심부전과 중증고혈압 환자
병용요법 필요[β 차단제, 이뇨제(loop)](hydralazine 투여 시보다 반사성 교감신경 흥분, 나트륨/체액 저류 등이 더 잘 발생하기 때문)
남성형 탈모증(2% minoxidil, 3% minoxidil, 5% minoxidil)

부작용

hydralazine보다 교감신경 흥분과 체액저류가 더 잘 발생
염분 및 체액 축적(보통 고리이뇨제와 같이 처방)
심혈관 작용; 심근 수축력 증가, 심박수 약간 증가, 심박출량 증가 및 심장막 삼출, 부종, 발한, 두통 - β-차단제와 병용
기타: hypertrichosis(hirsuitism, 다모증)

Sodium nitrorprusside (SNP)

개요

철 cyanide group, nitroso 성분의 복합체: Na2 Fe(CN) 5 NO; hydrated nitrosyl pentacyano ferrate
강력한 비경구용 혈관확장제

기전

정맥확장 효과(preload ↓)	+	동맥확장 효과(afterload↓)
둘의 효과가 균형을 이루는 특징을 보인다. (효과적 혈압하강)
▼
nitrosothiol 형성 → NO-유리 → ↑ cGMP → 혈관확장(소동맥, 소정맥)

국소혈류에는 거의 영향 없음(신혈류 및 신사구체 여과)
심부전(-); BP 감소, CO 변화 없거나 약간 감소 (d/t 혈관 저항↓)
심부전(+), low CO; CO 흔히 증가 (d/t afterload↓)

약동학

지속적 주입[onset; 30 sec, peak; 2 min, disappearance; within 3(1-10) min]
적혈구 내로 흡수되어 신속한 대사 진행: Ferrous ion이 혈관벽 및 적혈구 막에 결합된-SH기와 반응 → 불안정한 nitroprusside radical → cyanide 및 nitric oxide로 분해(cyanide=미토콘드리아 rhodanase에 의해 독성이 적은 thiocyanate로 빠르게 대사되어 신장을 통해 천천히 배설)
신속한 혈압 강하효과. 약물 투여 중지 후 1~10분 안에 효과 소실

특징

장점: 빠른 작용발현시간 → 고혈압의 신속한 조절 가능
단점: 장기간 투여 시 시안화물 중독 발생 가능. 반사성빈맥, coronary steal에 의한 심근허혈 발생 등

치료용도

<효능/효과>(주사제)

응급성고혈압(고혈압성 발증), 외과수술시 출혈감소를 위한 마취중 혈압강하(주사제)

고혈압위기 / 급성 대동맥 질환(대동맥 박리)의 약물치료
급성 심부전

부작용

과도한 혈관확장 및 혈압강하 → N/V, 발한, 불안, 두통, 빈맥, 흉통
Cyanide 축적에 의한 부작용(가장 심각): 대사성 산증, 부정맥, 지나친 혈압 하강, 사망
Tx: ① Na-thiosulfate: sulfur 공여자로 thiocyanate 형성); ② hydroxocobalamin: 독성이 없는 cyanocobalamin 형성

Na-nitrite: methemoglobin 형성 → methemoglobinemia
신장기능저하자; thiocyanate 축적 → 식욕부진, 구역, 피로, 지남력 상실, 근육 연축, 경련, 중독성 정신병
지연성 갑상샘 저하증(갑상선에서 iodine uptake억제)

용법

수용액에 불안정(강알칼리 액 및 빛에 예민); 투여직전 제조하여 사용 - 보관용기 빛 차단. 주입용액은 몇 시간 후에 반드시 교체해 주어야 한다.
정맥 내로 주입. 약물의 효능과 빠른 효과 발현 때문에 주입펌프로 투여하고 동맥 내 기록을 통해 동맥혈압을 지속적으로 감시(monitor)하여야 한다.
시작용량: 0.5 mcg/kg/min → 10 mcg/kg/min까지 증량 가능
더 빠른 주입 속도로 1시간 이상 지속하게 되면 독성 발생 가능

Diazoxide

개요

효과적이고 상대적으로 장시간형인 비경구용 소동맥 확장약물
주사 시 전신 혈관저항, 평균동맥혈압의 신속한 저하 야기

기전

nondiuretic congener of thiazide drugs
ATP sensitive K-통로 활성화 → 소동맥 민무늬근의 과분극(혈관평활근 이완)→ 신속한 전신혈관저항 및 평균 동맥압 감소(빈맥, CO 증가 동반)

약동학

정맥투여(비경구), 혈관조직 및 혈장 알부민에 광범하게 결합
대사/배설 =일부는 간에서 대사 및 나머지는 신장 통해 배설
화학적으로 thiazide계 이뇨약과 유사하나 이뇨작용은 나타나지 않는다.
반감기: 대략 24시간
주사 직후 혈합강하 효과는 5분 내에 발현. 4-12시간 동안 지속

치료용도

<효능/효과> (현탁액)

다음 상황과 관련된 고인슐린혈증으로 인한 저혈당증의 치료
1. 성인 - 수술이 불가능한 췌도세포선종, 췌도세포암종, 또는 췌장외악성종양.
2. 유아 및 소아 - 류신 감수성, 췌도세포과형성증, 랑게르한스섬모세포종, 췌도세포선종 또는 췌도세포선종증 이 약은 수술 전에 임시조치로 사용될 수 있으며, 저혈당증이 지속될 경우 수술 후에도 사용할 수 있다.
디아족사이드는 상기 조건으로 유발된 저혈당증으로 진단되었을 때만 사용할 수 있다.
다른 특정 치료법 또는 외과적 치료가 성공적이지 못하거나 실행이 어려운 경우 디아족사이드 치료가 고려되어야 한다.

중증 고혈압(nitroprusside로 대체), 고혈압 응급
insulinoma에서 2차적으로 나타나는 저혈당 치료(고혈당에서 금기, 특히 신부전 환자)

부작용

지나친 혈압하강(가장 중요한 부작용) → 뇌졸중, 심근경색 300mg을 고정투여하는 것으로 정한 초기 권고사항에 기인한 면이 크다. 최근에는 지나친 혈압강하를 피하기 위해 소량(50-150mg)으로 투여하는 경향을 보인다.
체액 및 염분 축적 - 단기간 사용되므로 큰 문제는 없다.
고혈당증(insulin 분비억제) 이런 효과 때문에 인슐린종(insulinoma) 에 의한 이차적 저혈당증을 치료하기 위해 사용된다.
빠른맥, 고요산증,
허혈심장질환 환자; 반사성 교감신경 반응으로 협심증, 허혈증 및 심부전증 악화
기타; hypertrichosis, 자궁민무늬근 이완

용법

소량으로 시작(50-150mg); 필요시 5분마다 150mg씩 반복 투여 (대부분 최대 3회 또는 4회 용량에서 반응한다. ) 소량으로 시작하면 과도한 저혈압을 피할 수 있다.

지속주입; 15-30 mg/min(CRF 환자는 더 소량 투여; 소량에서도 혈압하강)
반사성 빈맥(이로 인한 심박출량 증가)를 방지하기 위해 β-차단제 미리 투여 → diazoxide의 항고혈압효과 ↑

Fenoldopam

개요

강력하고 선택적인 신동맥 확장효과를 나타내는 약제

기전

선택적 후연접(postsynaptic) dopamine-1 수용체 작용제
신장의 dopamine 수용체에 선택적으로 작용 → 혈관 평활근 세포질내 칼슘 농도↓, c-AMP (cyclic adenosine monophosphate) ↑ → 혈관 평활근 이완 → 신동맥 확장 → 신혈류 증가 → 이뇨 증가
endothelin-1, angiotensin II에 의한 혈관 수축 역전
정상 혈압에서 투여용량에 비례하여 신혈류량을 증가시킨다. 0.03-0.1μg/kg/min의 용량에서 혈압과 심박동수의 변화 없이 신혈류량과 요량이 증가된다.

Nesiritide

개요

내인성 펩티드인 brain natriuretic peptide (BNP)의 합성 펩티드
급성 심부전 치료에 승인되었다(만성 심부전은 아님).

기전

평활근에서 cGMP를 증가시킨다. → 동맥/정맥/ 관상동맥 확장 → 전부하 /후부하 ↓ → 심박출량↑
직접적인 심근 수축 효과는 없다.
이뇨작용을 가지고 있다.

Nesiritide

▼

▼

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Hemodynamic effect (balanced vasodilation)

veins, arteries, coronary arteries

Neurohormonal

aldosterone↓
endothelin↓

Renal

diuresis↑
natriuresis↑

치료용도

급성 심부전
※ 아직 국내에 도입되지 않음

부작용

과도한 저혈압(가장 일반적인 부작용)
심각한 신장 손상 및 사망 예 보고 → 추가 경고문 적용. 사용 시 세심한 주의 필요

용법

짧은 반감기(약 18분) 1회 정맥주사 후 이어서 연속주입

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[Fenoldopam]

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Oh DJ. Medical Management of Acute Kidney Injury, Mainly Focused on Preventable Diseases. Korean J Med 2012;82:11-16

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대한심장학회 심부전연구회. 급성 심부전 진료지침(2017)
Iyengar S, Feldman DS, Trupp R, Abraham WT. Nesiritide for the treatment of congestive heart failure. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4):901–7.
Keating GM, Goa KL. Nesiritide: a review of its use in acute decompensated heart failure. Drugs 2003;63(1):47–70.

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