ACEI&ARB: ACEi vs. ARB

작용기전 angiotensin II: 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system, RAS)의 주요한 최종 산물 Angiotensin II receptor ACEi(angiotensin converting enzyme inhibitor)와 ARB(angiotensin II receptor blocker)의 등장 배경 ACEi(angiotensin converting enzyme inhibitor) vs. ARB(angiotensin II receptor blocker)

작용기전

angiotensin II: 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system, RAS)의 주요한 최종 산물

심혈관 질환 연속체(cardiovascular disease continuum)의 다양한 시점에서 심혈관 질환의 발생이나 진행에 중심적인 역할을 하는 매개체
angiotensin II type 1 (angiotensin II type 1, AT1) 수용체에 결합하여 혈관수축, 신세뇨관에서 나트륨 흡수 증가, 수분 저류, 내피세포 기능 저하, 산화적 스트레스 증가, 조직의 섬유화, 콜라젠 침착 증가 등의 효과 발현

Angiotensin II receptor

ACEi와 ARB의 차이를 이해하려면 angiotensin II receptor를 이해할 필요가 있다.
- 인체에서 Angiotensin Ⅱ가 작용하는 수용체 아형으로 2가지 존재: Type 1(AT1 receptor), Type 2(AT2 receptor)
- 지금까지 Angiotensin Ⅱ의 효과로 잘 알려진 모든 작용들은 AT1 receptor에 의해 매개된 것으로 규명되었다.
- AT1 receptor를 통해서는 해로운 작용, AT2 receptor를 통해서는 이로운 작용을 한다고 정리해두면 되겠다.

Angiotensin II receptor❶

AT1 receptor

AT2 receptor❶

Anigotensin Ⅱ + AT1 수용체 → Gprotein 활성화 → 세포 내 신호전달 반응 발생 → Angiotensin Ⅱ의 세포작용 조정
Angiotensin Ⅱ에 대한 느린 반응(slow response)도 유발 → 혈관과 심장의 구조적 재형성
AT1 수용체 분포: 혈관, 신장, 부신, 심장, 간과 뇌 등에 널리 분포

혈관확장(vasodilation)을 일으켜 항섬유화, 항염증 작용을 나타낸다.
AT1 수용체와는 달리 신호전달 경로와 생리적 작용은 불분명(태아시기에 세포성장과 분화조절과 관련되어 있을 것으로 추정된다.)
AT2 수용체 분포: 태아조직(fetal tissue)에 주로 분포. 성인: 부신수질, 자궁, 난소, 혈관내피와 뇌일부에만 분포
심근경색과 심혈관 비대가 발생하는 부위에서 발현되어 AT1 수용체에 의한 세포성장/증식 약화
AT2 수용체는 AT1 수용체와 반대효과 발현
- AT2 수용체 활성화 → AT1 수용체 효과 길항 → 세포성장/증식↓, Apoptosis (programmed cell death) 유발
- (Cf. 미세순환에서 AT1 수용체는 혈관형성(angiogenesis)과 혈관 수축 발휘)

❶ 종종 angiotensin II receptor와 AT2 receptor를 혼동하는 경우가 있다. AT2 receptor를 angiotensin 2 receptor로 생각하기 쉽기 때문이다. 그런데 AT2 receptor는 angiotensin 2 receptor가 아니라 angiotensin II 2 receptor로 풀어볼 수 있다.

※ 정리

AT1 receptor : ARB가 차단하는 AT receptor
AT2 receptor: ARB에 의해 차단되지 않고 AT2의 유익한 효과를 나타낸다.

ACEi(angiotensin converting enzyme inhibitor)와 ARB(angiotensin II receptor blocker)의 등장 배경

ACEi 등장

1977년에 세계 최초의 ACE 억제제인 captopril이 개발되면서 angiotensin II가 angiotensin I 수용체를 매개로 신장이나 심장에 부정적인 영향을 미치고 이로 인해 심혈관 사건을 유발할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
최초의 ACE 억제제인 captopril은 1981년에 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받았다.

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ACE 억제의 단점은

ACEi(angiotensin converting enzyme inhibitor)를 통해 RAS의 최종산물인 angiotensin II의 생성을 억제할 수 있었으나, 전환효소 이외의 다른 경로를 통해 angiontensin Ⅱ가 생성되는 이탈현상(escape phenomenon)때문에 RAS를 완벽히 차단할 수 없었다.

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ARB 개발을 이끌다.

그래서 target level 에서 angiotensin II와 수용체와의 결합을 억제하기 위해 angiotensin type I(AT1) 수용체를 억제하는 ARB(angiotensin receptor blocker)가 개발되었다.
angiotensin II를 생산할 수 있는 다른 경로가 존재한다.

1) “angiotension escape”, ACE억제제를 장기간 투여받는 환자에게 관찰가능

2) 혈관수축(vasoconstriction) 및 나트륨/수분 잔류(sodium/water retention)로 인한 혈압상승 가능

2), 3)은 다음과 같은 문제를 야기한다.

→ 혈관벽의 산화스트레스 증가→ 심비대 및 심섬유화(cardiac fibrosis) 초래

3) angiotensin II에 의한 AT1 receptor 활성화

ACEi(angiotensin converting enzyme inhibitor) vs. ARB(angiotensin II receptor blocker)

ACEi와 ARB 사이에는 크게 2가지 차이가 있다.

ACEi

ARB

1. 영향을 받는 수용체

angiotensin II 형성 억제 → AT1, AT2 receptors 모두의 활성을 억제한다.
(Angiotensin II는 AT1과 AT2 receptors 모두를 활성화 시킬 수 있다. )

AT1 활동성만 감소시킨다.
AT2 receptor에 의해 매개된 효과에는 영향이 없다.

2. kinins에 대한 영향

Kallikrein-kinin system에도 작용
Anigotensin converting enzyme: kinninase II로서 작용 → Bradykinin을 inactive metabolite로 불활성화시킨다.
Cf. Kinnin(bradykinin, 강력한 혈관확장물질)

ACEi → kinninase II 억제 → bradykinin ↑
기침, angioedema의 병태생리와 연관된다.

Kinin에 대한 영향이 없다.

최근에는 ACE 억제제보다 ARB 사용 비율이 점차 늘고 있습니다. ARB는 RAS의 AT1 수용체에 대한 생리적인 차단을 통해 탁월한 강압 효과와 적은 부작용으로 현재 고혈압의 치료에서 가장 널리 쓰이는 약제이다.

아울러 ARB는 활발한 임상연구를 통해 고혈압 외의 다양한 심혈관질환에 대한 적응증을 계속해서 확대해 나가고 있습니다.

참고자료

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