혈우병(Hemophilia)

개요 임상양상 진단 치료 치료원칙 부족한 응고인자 보충 우회 치료(항체환자의 치료) 혈우병 환자의 보조적 치료

개요

혈우병이란?
- Factor VIII deficiency (혈우병 A, 고전적 혈우병): m/c
- Factor IX deficiency (혈우병 B, 크리스마스병)
유전
- XR (반성열성유전, 남자에서만 발생)
- 20~30%에서는 가족력 없이 Sporadic하게 발생
- vWD ＞ hemophilia A ＞ hemophilia B

	혈우병 A	혈우병 B
결핍 응고인자	Factor VIII	Factor IX
유전방식	XR (X-linked recessive)	XR (X-linked recessive)
발생빈도	1/5000명(남자)	혈우병 A의 1/5정도

병태생리
- 응고 cascade의 내인성 경로의 FIXa/FVIIIa 복합체에 의한 thrombin의 불충분한 생성 → defective intrinsic tenase complex formation
- 혈우병 A: VIII 인자 유전자의 이상(역전, 결손, 점돌연변이, 삽입 등)으로 혈장내 VIII 인자의 활성도가 감소
- 혈우병 B: 혈장내 IX 인자의 활성도가 감소

임상양상

가족력이 없는 경우 기고 걸어 다니기 시작하면서 여기저기 몸을 부딪히게 되어 멍이 들게 되는 시기에 진단 수립
첫 혈관절증이 발병하는 시기: 평균 10 개월 정도

중증도	응고인자 수준	출혈 양상
중증(severe)	< 1 IU/dL (< 0.01 IU/ml) or < 1 % of normal	관절 혹은 근육내 자발출혈(외상이나 특별한 유발요인 없이 발생)
중등도(moderate)	1-5 IU/dl (0.01-0.05 IU/ml) or 1-5% of normal	때때로 자발출혈 발생;경한 외상 혹은 수술에 의해 발생한 출혈이 오래 지속
경증(mild)	5-40 IU/dl (0.05-0.40 IU/ml) or 5-<40% of normal	중증 외상 혹은 대수술(major trauma or surgery)에 의한 대량수혈 자발출혈은 드묾

혈우병에서 출혈 부위

중증 출혈

생명을 위협하는 출혈

관절(hemarthrosis)
근육: 특히 deep compartments (iliopsoas, calf, forearm)

점막: 구강, 잇몸, 코, 비뇨생식기

두개내(Intracranial)
목/인후
위장관

출혈부위별 발생빈도

출혈부위	발생빈도
Hemarthrosis 흔히 발생하는 관절(hinged joints): 발목, 무릎, 팔꿈치 덜 흔히 발생하는 관절(multi-axial joints): 어깨, 손목, 고관절	70-80%
근육	10-20%
기타 대출혈	5-10%
중추신경계 출혈	<5%

심부출혈이 특징적입니다. 관절 내에 발생하는 관절강 내 출혈(hemarthrosis)가 대표적입니다.

진단

선별검사(CBC, coagulation panel)에서 혈소판 수, BT(bleeding time), PT, TT는 정상이나 aPTT는 연장되어 있는 경우에 의심할 수 있습니다.

aPTT↑, Activated whole blood clotting time (CT) ↑
혈소판 & BT & PT & TT는 정상
mixing (aPTT) test: factor에 대한 inhibitor 때문에 aPTT 연장된 경우와 감별 가능

환자의 혈장과 정상 혈장을 혼합하여 aPTT를 측정하는 검사입니다. 정상 혈장에서 부족한 factor가 보충이 되니까 aPTT가 교정이 되겠죠. 그런데 VIII factor에 대한 inhibitor가 존재하는 경우가 있습니다. 이런 경우에는 환자의 혈장과 정상 혈장을 혼합하여 검사해도 aPTT가 교정되지 않습니다.

확진검사 : 혈액 내 인자 정량검사(Factor VIII or IX assay)

혈우병의 감별진단: 검사실 소견

가능한 진단	PT	APTT	BT	혈소판수
정상	정상	정상	정상	정상
혈우병 A 혹은 B①	정상	연장	정상	정상
vWD	정상	정상 혹은 연장	정상 혹은 연장	정상 혹은 감소
혈소판 결함	정상	정상	정상 혹은 연장	정상 혹은 감소

① 동일한 양상이 FXI, FXII, prekallikrein, 혹은 high molecular weight kininogen 결핍에서도 나타날 수 있다.

치료

치료원칙

부족한 응고 인자 보충: Factor VIII 혹은 Factor IX 제제
치료의 합병증으로 항체가 생긴 경우: 우회 인자 투여

부족한 응고인자 보충

투여 방법: ① 보충 요법(on demand): 출혈이 있을 때 투여, ② 유지 요법(prophylaxis): 정해진 계획대로 보충
1. 필요시 응고 인자 보충 요법
  - 경도 혹은 중등도 출혈이 발생한 경우 → 제8 및 제9인자 활성도를 지혈 수준인 35-50%까지 증가시켜야 함
  - 생명을 위협하는 심각한 출혈이나 대수술이 예정된 경우 → 제8 및 제 9인자활성도를 100%까지 증가시켜 주어야 함
2. 유지 요법
  - 평소에 출혈 증상이 없더라도 중증 혈우병 환자에게 제8인자 및 제9인자를 주기적으로 투여 → 응고 인자의 최저치가 1% 이상이 되도록 유지할 것
보충 제제
1. Factor VIII or IX concentrate
2. Cryoprecipitate
  - 혈우병 A에서만 효과
  - Fibrinogen (factor I), Factor VIII, XIII, vWF 포함
  - 응고인자 농축제제(factor VIII concentrate)가 없을 경우에 사용

bloodborne infection 가능성이 보다 낮기 때문에 Factor VIII or IX concentrate 제제를 우선합니다.

우회 치료(항체환자의 치료)

응고 인자 투여 시 응고 인자에 대한 항체 발생
항체 역가가 5BU 이상(high titer)이거나 응고 인자를 투여하였을 때 항체가 5BU 이상으로 증가하는 경우(high responder) 우회(bypass) 약물 투여: ① APCC (activated prothrombin complex concentrate, FEIBA Ⓡ) 제제, ② 유전자재조합활성VII인자(NovosevenⓇ )

혈우병 환자의 보조적 치료

데스모프레신(desmopressin, DDAVP)
- 경증 또는 중등증 혈우병 A에서 사용
- 응고 제9인자에는 영향을 주지 않으므로 혈우병B 환자에서는 사용(-)
- 작용 원리: ① factor VIII, VWF의 일시적인 혈장 농도 증가 ② 혈소판 응집 자극 ③ 조직인자(tissue factor)의 표현 증가
항섬유소용해제(antifibrinolytic drugs)
- aminocaproic acid, tranexamic acid
- 플라스민의 단백분해를 방해해서 섬유소 용해를 막아 효과 발휘
- 주로 구강 내, 비강 내와 같은 점막 출혈과 생리 출혈 시에 사용
통증관리: 부족인자 보충으로 충분, 진통제 사용 시 aspirin이나 NSAID는 출혈을 조장하므로 금기
Danazol: ITP 동반된 경우 사용

참고자료

해리슨 20/e(2018). 112장
대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 48.1장
World Federation of Hemophilia(WFH). Guidelines for the management of hemophilia. 2nd edition(2012)