Acetaminophen

개요 독성 기전과 임상양상 Acetaminophen (AAP) 대사(Metabolism)에 대한 이해 독성 기전 독성 양상 진단 Acetaminophen의 독성 노출 기준 위험도 평가 치료 위장관 오염제거(GI decontamination) 해독제: N-acetylcysteine (NAC) 치료 지침 복용 4시간 이내 복용 4-24시간까지 복용 24시간 이상 또는 시간을 모를 경우 지속 유리형 AAP을 복용한 경우

개요

Acetaminophen은 Acetanilide나 phenacetin의 대사 산물 → 이 두 물질보다 더 안전하여 주로 사용되는 약물
가장 흔한 진통제이면서 가장 흔한 중독 물질이므로 복용 시 주의가 필요
안전상비의약품으로 편의점을 통해서 쉽게 구할 수 있어서 오남용의 가능성이 큰 약물

미국의 경우 급성 간부전을 보이는 환자의 39% 가량이 AAP 과다복용에 의한 것이라고 한다.

독성 기전과 임상양상

Acetaminophen (AAP) 대사(Metabolism)에 대한 이해

AAP은 위장관으로 흡수되면, 보통 30분-2시간 정도에 혈중 최고 농도에 도달
AAP은 간세포질에서 sulfation과 glucuronidation 과정을 거쳐 sulfate (20-46%)와 glucuronide conjugate(40~76%)로 변환되는데 이때는 독성을 나타내지 않음
다른 대사 경로인 CYP2E1 (Cytochrome P-450, 5-15%)에 의한 대사과정에서 독성물질인 NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine)으로 변환되고, glutathion (GSH)에 의해 비독성물질인 Mercapturic acid로 전환되어 소변으로 배출

CYP2E1은 간소엽(Hepatic lobule)의 3구역, 즉 말단 간정맥(Terminal hepatic vein) 주변에 있는 간세포 내에 존재. NAPQI의 양이 많아지면 NAPQI는 주요 세포단백질과 결합하여 세포 용해(Cell lysis)를 일으켜 간괴사(Hepatic necrosis) 유발. 이때 발생된 부산물들로 인해 간독성과 임상적 독성(Clinical toxicity) 발현

cf. 체내 NAPQ1 합성 경로

간: CYP450 대사에 의해 생성
신장: cyclooxygenase나 Prostaglndin 합성 효소에 의해 합성

간소엽 내 CYP2E1 위치

독성 기전

과량 복용 시 2-4시간 이내에 대부분 흡수. 4시간 이내 혈중 최고 농도에 도달 → 여러 장기(간, 신장 등)에 손상 유발
독성 작용은 AAP 자체에 의한 것이 아니라 중간 활성 대사산물인 NAPQI에 의해 발생

AAP의 대사과정 중 발생하는 NAPQI(toxic)
적정 용량 복용 시	vs.	다량 복용 시※
▼		▼
sulfate, glucuronide와의 결합을 통한 대사로 적절하게 분산		sulfate, glucuronide와의 결합을 통한 대사는 포화 상태에 도달. CYP450 (CYP2E1)를 통한 대사↑↑
▼		▼
적정량의 NAPQI 생성		NAPQI 생성↑↑
▼		▼
glutathion(GSH) 대사에 의해 비독성 물질로 전환 → 체내 독성(-)		glutathion (GSH) 대사로는 처리불가 → 간독성(Hepatotoxicity) 유발

증가된 NAPQI을 해독하기 위해 충분한 양의 항산화제인 환원된 glutathion (GSH) 또는 thiol을 포함한 화합물이 필요합니다.

※ 간독성이 발생하기 쉬운 조건

GSH 간 저장량이 불충분한 환자(알코올 중독자, AIDS 환자)
CYP2E1의 활성이 증가된 환자(알코올 중독자, 항경련제나 항결핵제를 동시에 투여 받고 있는 자)
sulfation 또는 glucuronidation 능력이 저하된 환자
과량을 장기간 복용 환자

Acetaminophen은 만성 알코올중독과 같은 상황에서 중독 위험이 커지지만 Ethanol과 같이 복용한 경우 ethanol이 CYP2E1을 억제하여 오히려 간을 보호하는 역할을 합니다.

독성 양상

시간이 경과됨에 따라 다른 양상을 보입니다. 과용 후 수시간 내 소화불량, 구역, 구토 등이 발생할 수 있지만 대개 12~18시간 내에는 증상이 호전됩니다. 하지만 아주 많은 양을 복용한 경우 24시간 내에 대사성 산증을 동반한 혼수가 발생할 수도 있습니다.

과용 후 72-96시간은 간독성이 최고치에 이르는 단계로 광범위한 급성 간부전이 발생할 수 있고, 이 시기에 사망할 수도 있습니다. 이 단계에서 생존하는 환자는 일주일 후에 회복되기 시작합니다.

시간에 따른 급성 Acetaminophen 중독의 임상 양상

시기(Timing)	Stage 1	Stage 2	Stage 4	Stage 4
시기(Timing)	첫 24시간	2-3일	3-4일	5일 이후
임상양상	식욕부진(Anorexia)	식욕 부진, 구역, 구토가 호전됨	식욕 부진, 구역, 구토가 재발됨	임상적으로 호전되고 회복됨(7-8일)
	구역(Nausea)	복통(Abdominal pain)	뇌병증(Encephalopathy)	또는
	권태감(Malaise)	간 압통(Hepatic tenderness)	무뇨(Anuria)	다기관 기능 부전의 약화와 사망(Deterioration to multiorgan failure and death)
			황달(Jaundice)
검사실 소견 이상	저칼륨혈증(Hypokalemia)	혈중 간 효소 수치 증가(Elevated serum transaminases)	간부전(Hepatic failure)	호전과 회복(Improvement and resolution)
		심한 경우라면, 빌리루빈 수치 증가와 혈액응고시간(PT) 지연(Elevated bilirubin and prolonged prothrombin time if severe)	대사성 산증(Metabolic acidosis)	또는
			응고장애(또는 응고병, Coagulopathy)	지속적인 악화(Continued deterioration)
			신부전(또는 콩팥기능상실, Renal failure)
			췌장염(또는 이자염, Pancreatitis)

진단

Acetaminophen의 독성 노출 기준

≥6세

<6세

▼

한번에 10 g 또는 200 mg/kg을 복용한 경우
24시간 동안 10 g 이상 또는 200 mg/kg 복용한 경우
적어도 2일 연속해서 6 g/d 또는 150 mg/kg/d로 복용한 경우

한번에 혹은 8시간에 걸쳐 200 mg/kg 이상 복용
48시간 동안 하루에 150 mg/kg 이상 복용

위험도 평가

Acetaminophen 중독 시 약물농도를 반드시 측정: 간손상 위험도를 예측하거나 해독제(Antidote) 사용여부를 결정하기 위한 목적
측정된 약물 수치는 Rumack-Matthew nomogram에 대입하여 독성 판단
- Rumack-Matthew nomogram은 acetaminophen을 한번에 복용한 지 4-24시간에서만 적용
- 음독 4시간 후 혈중 Acetaminophen 수치가 150 mcg/mL보다 아래라면 간독성 위험률은 1% 미만이고 사망 위험률은 없고 대부분 합병증 없이 회복됨

미국 FDA에서는 혈중 Acetaminophen의 수치가 150 mcg/mL (또는 1,000 mcmol/L) 이상인 경우에 해독 치료(Antidotal therapy)를 시작할 것을 권장하고 있다.

※ 약어 mcg = microgram, mcmol = micromole

Rumack-Matthew nomogram과 적용

A) 측정된 혈중 Acetaminophen 수치를 Rumack-Matthew nomogram에 대입하여 권장 기준(붉은 파선)보다 높은 경우 독성가능성이 높은 것으로 판단할 수 있다.

B) 음독 4시간 후 혈중 Acetaminophen 수치가 200 mcg/mL인 경우 간독성 위험률이 60%, 신부전 위험률 1%, 사망 위험률 5%이다. 음독 4시간 후 혈중 Acetaminophen 수치가 300 mcg/mL 또는 2,000 mcmol/L인 경우엔 간독성 위험률이 90%이다. 음독 4시간 후 혈중 Acetaminophen 수치가 150 mcg/mL 미만이라면 간독성 위험률은 1% 미만이고 사망 위험률은 없다.

acetaminophen 섭취 후 시간에 따른 acetaminophen 혈장 농도를 나타낸 Nomogram임

4시간 200 μg/mL 이상, 8시간에 100 μg/mL 이상이면 간 독성이 60%, 신부전이 1%가 발생하며 5%에서 사망

치료

① 위장관 오염제거(GI decontamination) + ② 제거촉진 + ③ 해독제(Antidote): N-acetylcysteine + ④ 보존적 치료(Supportive care)

위장관 오염제거(GI decontamination)

활성탄(Activated charcoal)을 경구나 비위관(Nasogastric tube)를 이용해 초기(음독 1-2시간 내)에 투여 가능
Ipecac syrup을 이용하여 구토를 유발하는 것은 해독제(Antidote) 사용을 지연시킬 수 있기 때문에 권장되지 않음
위세척(Gastric lavage)/전 세척(Whole bowel irrigation): Acetaminophen의 흡수를 빠르게 할 수 있고 해독제(Antidote)로도 잘 치료되므로 불필요

해독제: N-acetylcysteine (NAC)

Acetaminophen 중독의 치료 또는 예방에 있어 가장 중요
Acetylcysteine의 2가지 주요 효과(Important beneficial effects)

중독 초기(음독 후 8시간 이내)에 acetylcysteine은 NAPQI의 간 미세분자(Hepatic micromolecules)와의 결합 차단
이미 형성된 NAPQI 해독
글루타티온이나 설페이트 전구체 (glutathione or sulfate precursor)로 작용하여 Acetaminophen이 NAPQI로 전환되는 것을 줄여줌

▼

간괴사(Hepatic necrosis)와 중성구 침윤(Neutrophil infiltration) 감소
미세순환 혈류(Microcirculatory blood flow) 향상, 조직 산소 공급↑

음독 8시간 이내에 Acetylcysteine을 투여하는 것은 간독성(Hepatic toxicity)로 진행하는 것을 거의 100% 차단. 음독 24시간 후라도 Acetylcysteine은 간독성 위험을 더 낮춰줄 수 있음
투여방법
- NAC가 AAP 음독 후 8시간 이내에 간 독성 예방 목적으로 투여되는 경우, 투여 방법에 관계없이 모두 효과적

	정맥 내 투여	vs.	경구 투여
개요	급성 간부전으로 발전되고 있는 경우라면 경구보다는 정맥투여가 권장됨 전격 간부전, 임신 중 발생한 AAP 중독, 경구로 NAC을 섭취하지 못하는 환자에서는 정맥 투여 권장		N-Acetylcysteine (NAC)를 경구로 투여 시 구역, 구토 유발 가능(NAC의 냄새가 달걀 썩는 냄새와 비슷하기 때문) 과일주스나 음료수에 희석(10-20% 정도로)시켜 복용 활성탄 투여가 NAC 일부와 흡착할 수 있으나, NAC 효과를 억제한다는 증거가 없으므로, 활성탄을 투여하는 시기와 인접해서 NAC 경구투여를 시작하도록 함. 이때 NAC 용량은 20% 증가하여 투여
장점	정맥 투여가 높은 NAC 혈중 농도를 유지하여 간 외 주요 장기에 NAC가 쉽게 도달할 수 있음 의식이 저하된 환자에서 투여 용이, NAC 투여 전 구토가 있었던 환자에서 구토 발생 가능성을 증가시키지 않음		심각한 합병증은 발생하지 않음(대부분 구역, 구토, 설사 등 경한 증상) 문맥 순환에 직접 전달되어 간의 NAC 농도가 높게 유지됨
단점	drug-related anaphylactoid reactions 발생 가능		의식이 저하된 환자에서의 흡인의 위험성 구토로 인하여 NAC 흡수 지연 가능

N-Acetylcysteine (NAC) 권장 용량과 용법

	경구투여(Oral)	성인 정맥 내 주사(IV Adult)	소아 정맥 내 주사[IV Pediatric (<40 kg)]
준비(Preparation )	10%와 20% NAC 용액으로 복용함	20% NAC 용액으로 사용함	20% NAC 용액으로 사용함
준비(Preparation )	경구투여 시 5% 포도당 용액에 희석하여 사용함		5% 포도당 용액에 20% NAC 용액 50 mL를 섞어 2% 용액으로 희석함
부하 용량(Loading dose)	140 mg/kg	5% 포도당 용액 200 mL에 150 mg/kg 섞어 15-60분에 걸쳐 주입함	150 mg/kg (7.5 mL/kg)으로 15-60분 동안 주입함
유지 용량(Maintenance dose)	4시간마다 70 mg/kg씩 17회에 걸쳐 투여함	5% 포도당 용액 500 mL에 50 mg/kg 섞어 4시간에 걸쳐 주입함	4시간 동안 50 mg/kg (2.5 mL/kg)를 주입함
		이어서	이어서
		5% 포도당 용액 1 L에 100 mg/kg 섞어 16시간에 걸쳐 주입함	16시간 동안 100 mg/kg (5 mL/kg)를 주입함
치료 기간(Duration of therapy)	72시간	20시간	20시간
비고	NAC 가루를 주스나 소다에 섞어 희석시킴(Dilute with powdered drink mix, juice, or soda)	[1x3]약물 유해반응(drug-related adverse effects)과 아나필락시스 유사 반응(anaphylactoid reactions)이 있는지 모니터링함	약물 유해반응(drug-related adverse effects)과 아나필락시스 유사 반응(anaphylactoid reactions)이 있는지 모니터링함
	차갑게 제공함(Serve chilled)		2% NAC 용액 500 mL, 즉 33 kg 아이가 총 20시간 동안 충분히 치료할 수 있을 정도로 준비해야 함
	불쾌한 냄새를 감소시키기 위해 빨대를 이용하여 마심

잠깐만!

Cimetidine도 CYP2E1과 경쟁적 길항작용을 해서 대체 해독제로 사용 가능. 하지만 음독 8시간 이후라면 효과가 없다.

AAP의 대사가 완전히 종료되고 간 손상이 더 이상 없다는 전제가 되면 NAC 투여 중단
투여 종료 시점에서 AAP 농도가 10 μg/mL 이상이거나, 혈중 AST가 정상 이상인 경우, 정상화될 때까지 NAC 치료 지속
NAC 투여기간이 연장된 경우 치료의 중단은 환자의 상태에 의해서 결정: 간부전이 있는 환자에서 PT가 정상 범위에 있고 뇌증이 소실될 때까지 투여, 간부전 없이 AST만 상승된 환자에서는 혈중 간 효소가 정상화될 때까지 NAC 투여

치료 지침

AAP 중독시의 치료 지침은 AAP에 노출된 후 어느 정도 시간 경과 후 내원하였느냐에 따라 다름
일단 NAC 투여의 필요성이 결정되었거나 측정된 AAP 혈중 농도가 치료 라인 하방인 경우에는 혈중농도 측정은 더 이상 불필요

복용 4시간 이내

활성탄 투여, 음독 후 4시간 째 AAP 혈중 농도 측정
음독 후 8시간 이내에 혈중 AAP 농도를 확인할 수 있는 경우: nomogram을 이용하여 NAC 치료 필요 여부 결정
음독 후 8시간 이내에 AAP 혈중 농도를 확인할 수 없는 경우: 우선적으로 NAC 초기 투여용량을 투여한 후 확인된 AAP 혈중 농도를 이용하여 NAC 투여 지속 여부 결정

복용 4-24시간까지

가능한 신속히 혈중 AAP 농도 측정
다른 약물과 함께 음독한 경우 위장관 세척이 효과적일 수 있으나, AAP 만을 단독으로 음독한 경우에 AAP는 위장관에서 재빨리 흡수되므로 위세척이 효과는 낮을 것임
음독 후 8시간 이내에 혈중 AAP 농도를 확인할 수 있는 경우: 검사 결과를 기다려 NAC 치료 여부 결정
음독 후 8시간 이내에 혈중 AAP 농도를 확인할 수 없는 경우: NAC 초기 용량을 투여한 다음 AAP 혈중 농도를 확인하여 더 이상의 NAC 치료가 필요한지 평가

복용 24시간 이상 또는 시간을 모를 경우

위장관 제독 필요 여부 결정, AAP 혈중 농도 검사와 함께 간 기능 검사 시행
NAC 초기 용량을 가능한 한 빨리 투여
AAP 농도가 10 μg/mL 보다 낮으면, AAP 대사가 완전히 끝난 것으로 간주하며 추후 NAPQ1 형성 가능성 배제 가능

지속 유리형 AAP을 복용한 경우

Nomogram 적용 가능 여부에 대해 정확한 지침이 마련되어 있지 않음
지속 유리형 AAP은 복용 시 위장관에서 서서히 흡수되므로 이전 제형에 비해 혈중 최고 농도에 늦게 도달 → 초기 혈중 농도는 nomogram 하방에 나타나지만, 추적 검사에서 AAP의 혈중 농도는 nomogram 치료 라인 상방에 나타날 수 있음

지속 유리형 AAP 중독환자에서 nomogram 적용 시
초기 혈중 농도가 치료선 상방에 존재하는 경우	초기 혈중 농도가 치료선 하방에 존재하는 경우
▼	▼
즉시 NAC 치료 시행	4-6시간 후 혈중 농도 반복 측정하여 NAC 치료 여부 결정

Acetaminophen 중독 치료 가이드라인

약어: APAP = Acetaminophen, AC = Acetylcysteine, ALT=Alanine aminotransferase, AST = Aspartate aminotransferase, PT = Prothrombin time, Cr = Creatinine, Rx = Treatment

참고자료

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Tintinalli's Emergency Medicine. A Comprehensive Study Guide, 9th edition(2019). Chapter 190
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개요