건선(Psoriasis) - Metamedic

건선: 개요 및 진단

건선이란?

피부의 각질세포가 너무 빨리 증식되어 각질층이 비정상적으로 두꺼워지는 만성 염증 피부질환

병태생리

건선의 특징: 각질형성세포의 과증식, T 세포와 neutrophil의 과도한 유입, 혈관 확장, 혈관 내피세포의 과증식
유입된 T 세포에서 분비된 type I cytokine들(pro-inflammatory IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-2) → 각질형성세포 과증식
건선 부위 anti-inflammatory cytokine↓: type II cytokine인 IL-4와 IL-10(→ IL-4, -10,-11을 높혀 주는 것이 하나의 건선 치료 방법으로 제시되고 있음)

임상양상

피부

선홍색의 작은 구진이 점차 커지거나 융합하여 동전모양 내지는 판상형태를 취함
경계 분명, 은백색의 비늘, 대체로 가려움증은 심하지 않음
발진은 대칭적, 호발부위: 무릎, 팔꿈치, 둔부, 두부
Koebner 현상(isomorphic 현상): 외상 부위에 건선이 생기는 현상 - 건선, 편평태선, 광택태선, 모공성 홍색 비강진
Auspitz 징후: 병변부 인설을 제거하면 점상출혈이 나타남
구진 병변이 특징적, 농포, 수포도 가능

손발톱

손발톱 질환(건선 손발톱이상증, psoriatic onychodystrophy), 손발톱 건선(Nail psoriasis)
모든 종류의 건선에서 발생가능(30-50%에서 동반), 손톱 > 발톱
건선 관절염(psoriatic arthritis)의 90%까지 손톱변화를 동반
손발톱함몰(nail pitting) (m/c)
그 외: 백색손발톱(leukonychia), 황갈색반점(oil spot), 손발톱이영양증(손발톱박리증, 손발톱밑각화, 손발톱비후)

주요 임상형: 분류

건선의 분류(표현형)는 전통적으로 형태학적 기술(morphologic descriptions)에 기초
다음과 같이 분류할 수 있는데 1개 이상의 형태가 동시에 나타나는 경우도 흔함

	개요	병변의 특징
판상 건선(Plaque p.)	가장 흔한 형태(환자의 80-90%) mild to moderate psoriasis(전체의 80%가 해당) moderate to severe psoriasis (20%에 해당): 침범부위가 체표면적(body surface area, BSA)의 5%를 초과하거나 중요한 부위(hands, feet, face, genitals)를 침범한 경우	작은 홍반구진으로 시작 → 점차 커지거나 융합하여 동전모양이나 다양한 크기의 판상형태(판모양 건선, plaque psoriasis) 형성 크기: 다양(1 cm-수 cm) 대판모양건선(large plaque psoriasis): 커다란 판을 형성하는 경우 소판모양건선(small plaque psoriasis): 크기가 1-2 cm 정도인 작은 판모양건선 위치: ① 호발부위: Extensor surfaces (elbows, knees); ② 그 외 흔한 부위- scalp, trunk, buttocks, limbs
스침부 건선(intertriginous p.)/부위바뀜건선(Inverse p.)	피부주름(skin folds) 혹은 피부스침부(intertriginous)에 발생하는 건선	피부스침부는 습하고 마찰이 심하므로 병터는 윤이 나고 분홍색, 붉은색을 띠는 경계가 명확한 비늘이 적은 얇은 판의 형태로 발현(erythematous plaques with minimal scale) 호발부위: 겨드랑이, 사타구니, 둔열(intergluteal cleft), 유방 밑 주름 굴곡표면(Flexural surfaces)(예. antecubital fossae)에도 유사한 병변이 발생할 수 있음
홍색피부건선(Erythrodermic p.)/벗음건선(Exfoliative p.)	만성 판상건선으로부터 서서히 발생하거나 처음부터 탈락성으로 시작 홍색피부(erythrodermic skin)의 체온조절기능 변화 → 오한(chills), 저체온증(hypothermia), 수분손실(fluid loss) → 탈수(dehydration) 전신증상 동반가능: 발열, 오한, 관절통 등	다양한 정도의 인설을 동반한 전신 홍반(Generalized erythema)이 거의 전 체표면을 침범
농포건선(Pustular p.)	각질층에 중성구가 임상적으로 명백해질만큼 많이 분포하는 경우[모든 형태의 건선은 각질층(stratum corneum)에 중성구를 포함]	전신성 또는 국소성으로 분포
전신고름물집건선(Zumbush type, Generalized pp.)		드묾. 무균 농포가 전신에 나타남
국소고름물집건선(Localized pp.)		손바닥, 발바닥, 조갑부위 피부 DDx. acrodermatitis continua(연속성 선단 피부염), 유아 선단 농포증(infantile acropustulosis)
물방울건선(Guttate p.)	전체 건선환자의 2% 미만 30세 미만(특히 어린이와 청소년)에서 호발	직경이 0.5-1.5 cm 정도인 작은 구진들로 이루어진 물방울 모양의 병변이 급속하게 전신에 산재 β-용혈사슬알균에 의한 편도선염, 인두염, 상기도감염 후에 발생(2-3주전에 선행; 특히 젊은 경우)
건선 관절염(Psoriatic arthritis)	건선과 연관된 염증 관절병증(inflammatory arthropathy) HLA-B27과 연관	대칭적 다발관절염(symmetric polyarthritis), 비대칭 소수관절염(asymmetric oligoarthritis), 말단지절관절염(distal interphalangeal arthritis), 단절관절염(arthritis mutilans), 척추염/천장골염(spondylitis/sacroilitis)

건선: 치료

피부질환 중에서도 건선은 가장 다양한 약물을 사용하면서도 환자의 증상에 따라 특정 약물들을 순환하여 치료하거나 병합하여 치료하거나 순차적으로 치료하는 등의 다양한 방법을 사용
psoriasis area and severity index (PASI) 점수와 같은 중증도 점수, 건선이 침범된 체표면적(body surface area)을 토대로 평가하여 치료방침을 정함(→ 약물투여 시점에 PASI 점수 10점 이상 및 체표면적의 10% 이상 건선이 침범되었는지 여부에 대한 평가가 필요)

치료방법

국소치료, 광선치료, 전신치료, 생물학제제(biologic)

국소치료

Dithranol & tar, Topical corticosteroids, Vitamin D3 analogues, Calcipotriol/betamethasone valerate, Retinoids, Calcineurin inhibitors

전신치료

광선치료: narrowband (NB), broad-band UVB, PUVA
약물치료
- 전통적인 약물치료: methotrexate, cyclosporin, oral retinoids
- 새로운 생물학적 제제(biologic agents)

치료전략

단독치료법(monotherapy)
복합치료법(combination therapy)
순환치료법(rotational therapy): 한 가지 치료법을 일정기간 사용 후 부작용이 나타나기 전에 다른 치료법으로 주기적으로 바꾸는 방법
순차 치료법(sequential therapy): 치료효과가 빠르고 강력한 cyclosporin을 초기에 사용하고 안정기에 들어서면 acitretin을 추가하여 함께 사용하다가 이후에는 cyclosporin을 중지하고 acitretin 단독으로 장기적 유지치료를 하는 방법

국소치료

전신적 치료 또는 광선치료(phototherapy)의 대상이 되는 환자 대부분에서는 국소치료 단독으로는 불충분
각질용해제(국소 살리실산제제), 보습제
Anthralin: 표피 증식억제. 과거 널리 쓰였으나 피부자극 및 착색 등의 문제로 최근 잘 사용하지 않음
국소 Steroid: 건선의 중심 치료제. 단순도포로 효과가 없을 시 밀폐요법이나 병터 내 주사
비타민 D 유도체: 각질 형성세포의 증식을 억제하며 분화를 촉진
비타민 A 유도체(Retinoid): 각질 발현을 감소시켜 분화이상 정상화. 부작용으로 피부자극이 있을 수 있어 국소스테로이드와 복합치료 선호. 악화되는 건선, 홍색피부건선, 임산부나 수유중 산모 금기
기타: Tar, Calcinurin inhibitor (tacrolimus, FK-506, pimecrolimus)

국소 스테로이드(Topical corticosteroids)

스테로이드는 효과가 뛰어나며 그 효과가 빠르게 나타난다는 이점이 있어 현재까지도 가장 많이 사용되는 국소치료제
최근에는 clobetasol propionate의 spray형태 (Clobex spray)와 foam 형태(Olux foam)가 개발되었음. 두 가지 형태 모두 사용감을 향상시킴으로써 치료의 순응도를 높일 수 있으면서도 효과는 이전 스테로이드 제제와 차이가 없어 보다 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대됨
Spray 제제는 4주 동안 도포하였을때 2주 동안 도포한 것에 비해 부작용은 차이가 없으면서 효과는 우수

비타민 D 유도체(Vitamin D derivatives)

becocalcidiol (2-methylene-이 19-nor-0(S)-1a-hydroxy-bishomopregnacalciferol)
- 새로운 비타민 D 유도체
- 이전 비타민 D 유도체를 고용량 도포 시 생길 수 있는 전신적 부작용인 고칼슘혈증을 일으키지 않는 것으로 보고됨
- becocalcidiol 5-25 μg/g 용량으로 사용할 경우에 용량에 비례하여 효과 발현
- 부작용: 자극증상 - calcipotriol을 도포하였을 경우보다 낮은 빈도로 발생
- 효과와 안전성면 모두에서 이전 비타민 D 합성제보다 우수

Calcipotriol + betamethasone dipropionate 합성 제제

Calcipotriol과 betamethasone dipropionate은 각각 안정도가 높으며 활성도가 큰 pH가 달라 두 제제를 합성하는데 어려움이 있었으나 특수한 제조 기술을 통해 연고 형태로 상품화(Daivobet /Dovobet)
Calcipotriol 1 g 당 50 μg, betamethasone dipropionate 1g 당 0.5 mg

건선의 국소치료제

치료제	효능	안정성	제한점
Diphranol/tar	매우 효과적	장기 안전성 우수	피부 침착
국소 corticosteroids	매우 효과적(ultrapotent topical steroid 2주 이내) 투약 중단 시 빠른 재발 투약하면서 점차 효과가 감소	국소 및 전신 부작용(→ 참조: 국소스테로이드)
Vitamin D3 analogues	단독요법으로는 효과 제한적(하루 2회 4-8주간 투여)	피부 자극	주당 100 g을 초과하지 말 것(calcium 대사에 대한 영향)
Calcipotriol/betamethasone valerate	하루 1회 투여에도 효과적, vitamin D3 단독투여시보다 신속한 효과	피부자극이 적음 국소 스테로이드에 의한 부작용 1년 이내 안전한 투약 가능
Retinoids	중등도 효과	피부자극	corticosteroid와의 병용 투여 가임기 여성에서는 주의할 것(retinoid의 teratogenic potential, Body surface area 20% 미만으로 투여할 것)
Calcineurin inhibitors	얼굴 및 접힘부 건선에서는 반응 양호, plaque psoriasis에서는 반응불량	피부자극

전신치료: 광선치료

자외선 B를 이용한 치료

다른 형태의 UV 노출(예. sun exposure)은 일부 환자에서 도움이 됨

Tar 광선 치료

Tar와 고압수은 등에서 나오는 UVB를 복합적으로 사용한 치료법

Anthralin 광선 치료

anthralin과 고압수은 등에서 나오는 UVB를 복합적으로 사용한 치료법

연화제 광선치료

바셀린, 미네랄유, 올리브유와 같은 피부연화제를 바른 후 UVB를 조사하는 치료법

NB UVB

broadband UVB보다 더욱 효과적
대개 20-25회(주2-3회)의 NB UVB 치료가 유의한 증상호전을 위해 필요

자외선 A를 이용한 치료: 광화학요법(Photochemotherapy, PUVA): (psoralen + UVA)

적응증: 다른 치료로 조절 안될 때/나이 많은 사람(18세 미만은 불가)/30%이상
금기: 임신/비소 섭취 전력/ 방사선 치료 전력/광과민 질환/심한 광선 손상 백내장/심한 순환기 질환/피부암/면역 저하자/전신적 치료자
PUVA치료는 장기간 관해(long remission) 가능성이 높으며 환자의 대부분에서 매우 효과적
PUVA는 광노화를 유발하며 검은사마귀(lentigines)과 같은 다른 피부변화를 유발
Psoralen의 복용은 오심을 유발할 수 있으며 임신부에게 금기

전신치료: 약물치료

전통적인 치료법

생물학적 제제

Anti-cytokine biologics

Anti-T cell biologics

Methotrexate
cyclosporin
Retinoids
azathioprine
Fumaric acid esters
hydroxyurea
leflunomide
mycophenolate mofetil
sulfasalazine
tacrolimus
6-thioguanine

Anti-TNF-α Infliximab (Remicade)
Etanercept (Enbrel)
Adalimumab (Humira)
Anti-IL-12/23 Ustekinumab (Stelara)
Anti-IL-17A Secukinumab (Cosentyx)

Alefacept (Amevive): 국내에는 없음
Efalizumab (Raptiva): 2009년 시장에서 철수

건선의 치료결정 흐름도(Decision tree)

MTX, Methotrexate; PUVA; psoralen plus ultraviolet (UV)-A

전신치료제: 고전적 치료법

주로 사용되는 약물: 3가지 - methotrexate, acitretin, cyclosporine
2000년대 이전에 개발되어 최근까지도 사용되고 있음
3가지 약물 간의 효과의 차이는 크지 않음 → 환자에 따라 이들 약물 중 특정약물에 대한 상대적인 반응성과 부작용 발생의 차이가 있음
다양한 동반질환의 확률이 높은 건선환자에서 개별 환자의 동반질환을 확인한 후에 약물을 선택해야 함
MTX와 cyclosporin은 심혈관계 질환과 같은 건선의 동반질환의 진행을 예방하는 효과가 있음

methotrexate

Retinoid (acitretin)

cyclosporine

개요

Retinoid, PUVA 요법이 사용되기 전 중증 건선, 박탈 건선, 전신 농포 건선 등에 주로 투여된 약제
지금까지도 중증 건선의 치료제로 사용되고 있음

Acitretin: 2세대 monoaromatic retinoid. etretinate의 자유대사물질

다른 치료법에 반응하지 않는 중증 건선에 사용됨

기전

세포분열억제제
DNA 합성에 필수적인 dihydrofolate reductase 억제 → DNA 합성 억제→ 세포주기의 S phase 억제 → 건선에서 증가되어 있는 세포 증식 억제

비타민 A 유도체
표피세포의 성장과 분화에 대한 영향(main effect): 성장인자/성장인자 수용체 발현 유도 및 조절 → cytokine에 의해 유도된 retinoic acid 합성 억제 → 건선병변에서 많은 세포주기 억제 → 표피 증식 억제, 각질형성세포의 최종분화↑, 각질세포 탈락 조절 → 각질층 두께↓, 표피/진피 염증↓

Cf. 건선 병변에서 비타민 A의 대사장애로 인해 정상피부에 비해 retinoic acid가 높아져 있다. 따라서 retinoid 치료가 건선에 효과 있다는 것이 선뜻 이해가 되지 않을 수 있다.

면역조절 및 혈관생성억제 작용

면역억제제
T 보조세포 활성화에 의해 각질형성세포 증식 발생
cyclosporin: T세포에 작용: CsA와 cyclophilin 간의 결합에 중요한 효소인 calcineurin의 작용을 억제함으로 전사인자인 nuclear factor of activated T cells (NFAT-1)의 활성이 감소되어 여러 cytokine의 유전자 발현 조절

부작용

간 독성, 혈액학적 이상

간독성, 지질수치 변화, 피부 건조, 구순염, 탈모, 최기형성

신장독성, 간독성 등

전신치료제: 생물학적 제제

언제 사용하는가?

고전적인 치료방법에 효과가 없거나 환자의 개인적인 특성으로 인해 고전적인 치료법이 어려운 경우(다른 질환의 생물학적제제와 마찬가지로 건선의 생물학적제제 역시 높은 약값 때문에 1차 치료제로 사용되지는 않음)
국민건강보험에서는 건선의 생물학적제제의 종류와 상관없이 환자의 건선 중증도와 생물학적제제 사용 이전 고전적 치료법으로 충분한 기간 치료하였는지에 따라 보험급여를 지급

건선의 생물학적 제제의 보험 기준

Prerequisite

Chronic plaque psoriasis for more than 6 months, age more than 18 years old

Treatment history

Treatment failure after more than 3 months of phototherapy for psoriasis
Treatment failure after more than 3 months uses of systemic anti-psoriasis mediciations (cyclosporine A or methotrexate)

Current severity

Severity of disease: current PASI score ≥10
Extent of disease: body surface area involvement ≥10%

건선치료용 생물학적제제의 분류

크게 T세포억제제, cytokine 억제제로 분류

Anti-cytokine biologics	Anti-T cell biologics①
Anti-TNF-α Infliximab (Remicade®) Etanercept (Enbrel®) Adalimumab (Humira®) Anti-IL-12/23 Ustekinumab (Stelara®) Anti-IL-17A Secukinumab (Cosentyx®)	Alefacept (Amevive®): not in the market of Korea Efalizumab (Raptiva®): withdrawal in 2009

① T세포 억제제

Alefacept: cytokine 억제 약물에 비해 약한 효과와 심각한 부작용[국내도입(-)]
Efalizumab: 사용 허가 후 확인된 진행성 다초점 백색질 뇌증(progressive multifocal leukoencephalopathy)으로 인한 사망자 발생 → 2009년 약물승인 취소

참고자료

[건선: 개요 및 진단]

Rendon A, Schäkel K. Psoriasis Pathogenesis and Treatment. Int J Mol Sci 2019;20(6).
Youn SW. The use of biologics for severe psoriasis. J Korean Med Assoc 2015 October; 58(10): 917-922
대한피부과학회. 피부과학 6판(2014)

[건선: 치료]

Roh HJ et al. Recent Advances in Topical Therapy of Psoriasis. Journal of the Korean Society for Psoriasis 2009;6(1): 1-6
Youn J-I. Treatment of Psoriasis. Journal of the Korean Medical Association 2006;49(2):150.
Youn SW. Recent medical therapy for psoriasis. J Korean Med Assoc 2019;62(3):176.
Youn J-I. Treatment of Psoriasis. Journal of the Korean Medical Association 2006;49(2):150.
Shin BS et al. Acitretin for the Treatment of Psoriasis. Journal of the Korean Society for Psoriasis 2015;12(1):7-11
Youn SW. The use of biologics for severe psoriasis. J Korean Med Assoc 2015 October; 58(10): 917-922
Youn SW. TNF- Antagonist Use α in Psoriasis Treatment. Journal of the Korean Society for Psoriasis 2011;8(1): 7-10