[Online] 전립선비대증(BPH): 약물요법

알파차단제 알파차단제란? 작용원리 종류 효과 부작용 주요 알파차단제 5-알파 환원요소 억제제 5-α 환원요소 억제제란? 종류 기전 용법 부작용 주요 5-α 환원요소 억제제 PDE-5 억제제(PDE-5i, PDE-5 inhibitor)

알파차단제

알파차단제란?

작용원리

아드레날린 수용체
- 방광에 존재하는 아드레날린성 수용체: α1, α2, β1, β2, β3 수용체
  - α 수용체: 방광삼각부, 요도에 풍부하게 존재, α1 수용체(주로 남자), α2 수용체(주로 여자)
  - β2/β3 수용체: 자극 시 배뇨근 수축 억제, 전신 부작용의 가능성으로 이와 관련된 약제는 임상적으로 사용되지 않음
α1 수용체
- 전립선에는 α1 수용체가 가장 풍부
- 아형: α1A, α1B, α1D
  - α1 수용체 아형의 위치 및 작용에 대한 지식은 정확한 부위에 BPH 치료를 targeting하는 데 중요
  - 이상적인 치료부위: α1A-adrenoreceptors

α1 수용체 아형	분포	수용체 차단 시 효과
α1A 수용체	방광삼각부 및 요도에 가장 많이 분포	전립선평활근 수축은 주로 α1A 수용체에 의해 매개됨. α1A 수용체의 차단 → prostatic tone의 감소, 배뇨의 역동적인 면 개선
α1B 수용체	전립선이나 방광배뇨근에 없거나 적게 발현	α1B 수용체 차단 → 혈관벽 내 평활근 이완 → 정맥 및 동맥확장 일부 환자에서는 이런 작용에 의해 총말초저항의 감소로 인한 어지럼증, 저혈압이 발생됨
α1D 수용체	방광에 많이 분포	α1D 수용체의 자극은 detrusor overactivity로 이어짐. α1D 수용체 차단 → 자극 배뇨증상 감소

교감신경 차단 → 증상호전 기대
- 평활근(전립선 피막, 전립선 선종, 방광경부) 수축 → 방광출구 압박 → 방광출구폐색(전체 요인의 40%에 해당)
- 전립선을 비롯한 하부요로(전립선평활근)에는 알파-아드레날린 수용체가 많이 분포
- 작용기전: 전립선평활근을 지배하는 교감신경 차단 → 평활근 이완 → 증상 호전

종류

6종류: terazosin, doxazosin, alfuzosin, tamsulosin, silodosin, naftopidil

Non-selective		Phenoxybenzamine, thymoxamine
Selective	Short-acting	Alfuzosin, prazosin
	Long-acting	Doxazosin, tamsulosin, terazosin
Subtype selective		Tamsulosin (α1A = α1D > α1B)
		Silodosin (α1A > α1D > α1B)

비선택적 α 아드레날린 수용체 길항제의 경우, 신경계 말단의 α1수용체와 α2수용체를 모두 차단함으로써 반사성빈맥(reflex tachycardia), 기립저혈압(posturalhypotension)과 같은 부작용을 유발하여, 이를 개선하기 위해 선택적 α1 아드레날린성 수용체 길항제(selective α1 adrenergic receptor antagonist)가 개발되었음

효과

전립선 평활근의 긴장↓, 방광삼각부 괄약근 이완 → 요속↑, 잔뇨↓

부작용

흔한 부작용: 무기력, 어지러움, 기립 저혈압 → 혈관확장효과❶에 기인
홍채이완증후군(intraoperative floppy iris syndrome)❷
비정상 사정(역행 사정): tamsulosin에서 더 빈번, α1A 수용체에 더욱 선택적인 약물(예. silodosin)에서 비정상 사정에 대한 위험이 더 큼

❶ 혈관확장효과는 doxazosin, terazosin에서 가장 두드러지며 alfuzosin, tamsulosin에서는 훨씬 적다. 따라서 doxazosin, terazosin은 치료를 시작할 때 용량적정(dose titration)이 필요하다. 심혈관계 질환을 갖고 있거나 혈관에 작용하는 약물(각종 항고혈압제제, 발기부전에 사용되는 PDE5 억제제)을 복용 중인 환자는 알파차단제에 의한 혈관확장에 더욱 민감할 수 있다.

❷ 백내장 수술 전 알파차단제를 처방하지 않도록 주의하는 것은 물론 알파차단제를 복용 중인 환자에서도 백내장 수술이 계획된 경우라면 약물을 중지해야 한다.

주요 알파차단제

개요

치료 용도

Terazosin

본래 혈압강하제로 개발된 비선택적 α1 수용체 길항제
효과와 안정성 연구가 가장 많이 진행된 약제

<효능/효과> (정제, 서방정)

고혈압(경증-중등도) 양성전립선비대에 의한 배뇨장애
증상호전은 3개월에 증상점수가 4.0-5.4점까지 감소하고 대개 6개월 이내 최고조를 이루며 42개월까지 유지
지속적으로 복용할 경우 최대요속이 30%이상 증가

Doxazosin

비선택적 α1 수용체로 전립선의 간질에 선택적으로 작용하여 세포고사 유발
음식물에 영향을 받지 않아 식사와 관계없이 투여할 수 있음

<효능/효과> (정제, 서방정)

고혈압, 양성 전립선비대에 의한 뇨폐색 및 배뇨장애

Tamsulosin

α1A 수용체에 30배 이상의 선택성을 가짐
기립 저혈압으로 인한 어지러움증이 적음

<효능/효과> [서방캡슐, 속붕해정(구강붕해정)]

양성 전립선비대증에 따른 배뇨장애

Alfuzosin

quinazoline의 경구용 활성유도체
여러 가지 형태의 아형 존재
- 즉각 방출(immediate release) 형태의 2.5 mg 하루 3회 투여의 일반형 alfuzosin
- 지속방출(sustained-release) 형태로 1일 2회 투여하는 중간형 alfuzosin
- 장시간 방출(prolonged-release) 형태의 10 mg 1일 1회 투여하는 서방형 alfuzosin

<기전>

α1A receptor에 대한 선택적 차단기능은 없으나 혈액보다 전립선 내에 우세하게 분포
α1 수용체 아형에 비선택적인 특성을 가지며 α1 아드레날린성 수용체를 선택적, 경쟁적으로 길항

<효능/효과> (서방정)

양성 전립선 비대증의 기능적 증상의 치료
양성 전립선 비대증과 관련된 급성 요폐에서 카테터에 대한 보조 요법

Silodosin

최근 사용이 늘어나고 있는 약물
2006년도에 일본에서 판매허가 획득, 미국(FDA 승인, 2008년 12월), 국내(2009년 6월, KFDA)

<기전>

Tamsulosin과 같이 α1 수용체 아형에 매우 선택적인 특성을 가지며 α1A 수용체에 매우 선택적으로 작용하는 길항제

<효능/효과> [정제, 경질캡슐, 속붕해정(구강붕해정)]

전립선비대증에 수반하는 배뇨장애

Naftopidil

<기전>

α1D 수용체는 방광에 많이 분포하며 방광출구폐색 이후에 발생하는 방광자극증상에 관여
α1A 수용체와 α1D 수용체 아형 모두에 친화성을 보이며 특히 α1D 수용체 아형에 높은 친화성을 보여 방광출구폐색에 의해 변화된 방광근육의 이완에 도움이 됨

<효능/효과> (정제)

전립선비대증에 의한 배뇨 장애

5-알파 환원요소 억제제

5-α 환원요소 억제제란?

종류

Finasteride: type II 5-alpha reductase enzyme만 억제
Dutasteride: type I, type II 둘 다 억제

기전

5-α 환원효소: 2가지 아형(1형, 2형)
- 1형: 주로 피부와 간조직 등의 여러 장기에 존재
- 2형: 간과 전립선을 포함한 요로생식기에 주로 존재

전립선 상피세포의 세포사멸(apoptosis)을 조장하여 전립선 크기가 줄어들면서 효과를 나타냄
Finasteride: 2형 5-α 환원효소의 경쟁적 억제제로 혈중과 전립선 내 DHT 수치를 낮춤
Dutasteride: 1형과 2형 모두를 억제하여 finasteride 보다 혈중 DHT 수치를 낮게 유지할 수 있음

5αR, 5α-reductase; AR, androgen receptor; DHEA, dehydroepiandrosterone; DHT, dihydrotestosterone

전립선은 남성호르몬에 의하여 성장이 조절됨
- Testosterone(전립선 조직 내) → (5-α 환원효소 억제제) → DHT
DHT가 testosterone의 10배 이상의 활성도로 전립선 성장을 촉진
테스토스테론과 DHT 합성을 감소시키는 약물(5-α 환원요소 억제제) → 전립선 용적 감소 → 전립선비대증에서 방광출구폐색의 양적인 부분이 감소

용법

전립선 크기의 최대 감소는 투약 후 6개월 이후에 발현
최대의 치료효과를 얻기 위해서는 최소 6개월 이상 투약할 것

부작용

성기능장애(5% 내외): 발기부전, 성욕저하, 역행성 사정과 같은 사정장애, 사정실패, 정액량 감소 등)
전립선암 감별에 대한 영향(전립선특이항원 감소): 약물복용 6-12개월이 경과한 후에는 전립선특이항원 수치가 약 50% 감소하므로, 전립선특이항원 수치의 해석에 유의할 것
여성형 유방(1-2%)

주요 5-α 환원요소 억제제

finasteride

Dutasteride

개요

LUTS 및 BPH 치료목적으로 미국 FDA에서 첫번째 승인된 5-ARI

LUTS 및 BPH 치료목적으로 미국 FDA에서 두번째로 승인된 5-ARI

기전/효과

5-α 환원효소 2유형만을 저해하는 약제
치료 전 전립선 크기에 따라 상이한 효과: 전립선이 40 mL 보다 작은 경우나 PSA 1.4 ng/mL 이하인 경우 위약군에 비해 그리 효과적이지 않음

5-α 환원효소 1유형, 2유형 모두 저해 → finasteride 보다 혈중 DHT 수치 낮게 유지 가능(임상적 중요성은 불분명)
Finasteride에 비해 1형 효소에는 45배, 2형 효소에는 2.5배 더 강력하게 결합
치료 전 전립선 크기 30-40 mL인 경우에도 최대요속 상승 가능

특징

Finasteride에 비해 반감기가 긺

치료용도

<효능/효과> (정제)

양성전립샘비대증
- 양성전립샘비대증 증상의 개선
- 비후된 전립샘의 퇴행 및 요류 개선
- 급성 요폐의 발생빈도 감소
- 전립샘 경요도 절제술(Transurethral Resection of the Prostate) 및 전립샘 절제수술 등을 포함한 수술의 필요성 감소
  Cf. 1 mg 제형
  성인남성(만 18-41세)의 남성형 탈모증(안드로겐 탈모증)의 치료

<효능/효과> (캡슐)

양성 전립선비대증의 치료
- 양성 전립선비대증 증상의 개선
- 급성 요저류 위험성 감소
- 양성 전립선 비대증과 관련된 수술 필요성 감소

성인 남성(만18-50세)의 남성형 탈모(androgenetic alopecia)의 치료

부작용

복용 시 혈중 PSA 수치가 감소하는데 평균 50% 가량 떨어지는 것으로 알려져 있음
전립선암이 의심되는 환자에서는 반드시 약제투여 전에 PSA 수치를 검사
약제 투여중에는 PSA 결과치의 2배가 실제값이라고 생각해야 하며 이 수치가 정상범위를 벗어난 경우 또는 투약 중에 PSA가 점진적으로 상승하는 경우 조직검사를 고려해야 함

대부분 간에서 대사가 이루어져 간부전 환자에서는 사용을 제한해야 함

PDE-5 억제제(PDE-5i, PDE-5 inhibitor)

발기부전과 하부요로증상이 병태생리를 공유하는 부분이 있으므로 PDE-5i도 하부요로증상을 개선시키는 것으로 추측됨
1. 동맥경화, 고혈압, 당뇨, 흡연, 고지혈증 등으로 가속화 된 만성적인 pelvic hypoxia가 발기부전과 하부요로증상을 함께 악화 시킬 수 있음
2. Autonomic hyperactivity, 특히 sympathetic tone의 증가는 하부요로증상을 악화 시킬 수 있음
3. calcium-independent Rho-kinase activation pathway는 hypertension, vasospasm, arteriosclerosis의 병인에 관여하는 것으로 알려져 있음. 비정상적인 Rho-kinase activation 또는 upregulation이 urinary tract의 평활근 이완을 제한하며, 특히 RhoA/Rho-kinase는 endothelial nitric oxide synthase (eNOS)를 억제하는 것으로 알려져 있음
4. Nictric oxide (NO)는 대표적인 평활근 활성의 조절에 관여하는 대표적인 nonadrenergic, noncholinergic mediator 임. 전립선내의 평활근 활성에 NO가 관여함
지금까지 11개의 PDE가 알려져 있으며, PDE-4와 PDE-5가 전립선의 이행대, 방광 및 요도에 존재하는 주된 형태
PDE5-i와 알파차단제의 병용 투여
- 배뇨증상과 성기능에 긍정적인 효과 발현
- 혈관 확장제 효과를 가지는 알파차단제, PDE5-i의 병용 투여는 일부 환자에서 증상을 동반하는 저혈압 유발 가능: doxazosin과 tadalafil(매일 5 mg 또는 간헐적 20 mg)의 병용 투여는 혈압을 더욱 많이 낮추며, 이들의 병용 투여는 일부 환자에서 위험할 수도 있기 때문에 피하는 것이 좋음

참고자료

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