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[Online] 전립선비대증(BPH): 약물요법


목차

알파차단제

알파차단제란? 

작용원리

  • 아드레날린 수용체
    • 방광에 존재하는 아드레날린성 수용체: α1, α2, β1, β2, β3 수용체
      • α 수용체: 방광삼각부, 요도에 풍부하게 존재, α1 수용체(주로 남자), α2 수용체(주로 여자)
      • β2/β3 수용체: 자극 시 배뇨근 수축 억제, 전신 부작용의 가능성으로 이와 관련된 약제는 임상적으로 사용되지 않음
  • α1 수용체
    • 전립선에는 α1 수용체가 가장 풍부
    • 아형: α1A, α1B, α1D
      • α1 수용체 아형의 위치 및 작용에 대한 지식은 정확한 부위에 BPH 치료를 targeting하는 데 중요
      • 이상적인 치료부위: α1A-adrenoreceptors

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α1 수용체 아형

분포

수용체 차단 시 효과

α1A 수용체

방광삼각부 및 요도에 가장 많이 분포

전립선평활근 수축은 주로 α1A 수용체에 의해 매개됨. α1A 수용체의 차단 → prostatic tone의 감소, 배뇨의 역동적인 면 개선

α1B 수용체

전립선이나 방광배뇨근에 없거나 적게 발현

α1B 수용체 차단 → 혈관벽 내 평활근 이완 → 정맥 및 동맥확장 일부 환자에서는 이런 작용에 의해 총말초저항의 감소로 인한 어지럼증, 저혈압이 발생됨

α1D 수용체

방광에 많이 분포

α1D 수용체의 자극은 detrusor overactivity로 이어짐. α1D 수용체 차단 → 자극 배뇨증상 감소


  • 교감신경 차단 → 증상호전 기대
    • 평활근(전립선 피막, 전립선 선종, 방광경부) 수축 → 방광출구 압박 → 방광출구폐색(전체 요인의 40%에 해당)
    • 전립선을 비롯한 하부요로(전립선평활근)에는 알파-아드레날린 수용체가 많이 분포
    • 작용기전: 전립선평활근을 지배하는 교감신경 차단 → 평활근 이완 → 증상 호전

 

종류

  • 6종류: terazosin, doxazosin, alfuzosin, tamsulosin, silodosin, naftopidil

Non-selective

Phenoxybenzamine, thymoxamine

Selective

Short-acting

Alfuzosin, prazosin

Long-acting

Doxazosin, tamsulosin, terazosin

Subtype selective

Tamsulosin (α1A = α1D > α1B)

Silodosin (α1A > α1D > α1B)

비선택적 α 아드레날린 수용체 길항제의 경우, 신경계 말단의 α1수용체와 α2수용체를 모두 차단함으로써 반사성빈맥(reflex tachycardia), 기립저혈압(posturalhypotension)과 같은 부작용을 유발하여, 이를 개선하기 위해 선택적 α1 아드레날린성 수용체 길항제(selective α1 adrenergic receptor antagonist)가 개발되었음

 

효과

  • 전립선 평활근의 긴장↓, 방광삼각부 괄약근 이완 → 요속↑, 잔뇨↓

 

부작용

  • 흔한 부작용: 무기력, 어지러움, 기립 저혈압 → 혈관확장효과에 기인
  • 홍채이완증후군(intraoperative floppy iris syndrome)
  • 비정상 사정(역행 사정): tamsulosin에서 더 빈번, α1A 수용체에 더욱 선택적인 약물(예. silodosin)에서 비정상 사정에 대한 위험이 더 큼

❶ 혈관확장효과는 doxazosin, terazosin에서 가장 두드러지며 alfuzosin, tamsulosin에서는 훨씬 적다. 따라서 doxazosin, terazosin은 치료를 시작할 때 용량적정(dose titration)이 필요하다. 심혈관계 질환을 갖고 있거나 혈관에 작용하는 약물(각종 항고혈압제제, 발기부전에 사용되는 PDE5 억제제)을 복용 중인 환자는 알파차단제에 의한 혈관확장에 더욱 민감할 수 있다.

❷ 백내장 수술 전 알파차단제를 처방하지 않도록 주의하는 것은 물론 알파차단제를 복용 중인 환자에서도 백내장 수술이 계획된 경우라면 약물을 중지해야 한다.

 

 

주요 알파차단제 

 

개요

치료 용도

Terazosin

  • 본래 혈압강하제로 개발된 비선택적 α1 수용체 길항제
  • 효과와 안정성 연구가 가장 많이 진행된 약제

<효능/효과> (정제, 서방정)

  • 고혈압(경증-중등도) 양성전립선비대에 의한 배뇨장애
  • 증상호전은 3개월에 증상점수가 4.0-5.4점까지 감소하고 대개 6개월 이내 최고조를 이루며 42개월까지 유지
  • 지속적으로 복용할 경우 최대요속이 30%이상 증가

Doxazosin

  • 비선택적 α1 수용체로 전립선의 간질에 선택적으로 작용하여 세포고사 유발
  • 음식물에 영향을 받지 않아 식사와 관계없이 투여할 수 있음

<효능/효과> (정제, 서방정)

  • 고혈압, 양성 전립선비대에 의한 뇨폐색 및 배뇨장애

Tamsulosin

  • α1A 수용체에 30배 이상의 선택성을 가짐
  • 기립 저혈압으로 인한 어지러움증이 적음

<효능/효과> [서방캡슐, 속붕해정(구강붕해정)]

  • 양성 전립선비대증에 따른 배뇨장애

Alfuzosin

  • quinazoline의 경구용 활성유도체
  • 여러 가지 형태의 아형 존재
    • 즉각 방출(immediate release) 형태의 2.5 mg 하루 3회 투여의 일반형 alfuzosin
    • 지속방출(sustained-release) 형태로 1일 2회 투여하는 중간형 alfuzosin 
    • 장시간 방출(prolonged-release) 형태의 10 mg 1일 1회 투여하는 서방형 alfuzosin 

<기전>

  • α1A receptor에 대한 선택적 차단기능은 없으나 혈액보다 전립선 내에 우세하게 분포 
  • α1 수용체 아형에 비선택적인 특성을 가지며 α1 아드레날린성 수용체를 선택적, 경쟁적으로 길항

 

<효능/효과> (서방정)

  1. 양성 전립선 비대증의 기능적 증상의 치료
  2. 양성 전립선 비대증과 관련된 급성 요폐에서 카테터에 대한 보조 요법

Silodosin

  • 최근 사용이 늘어나고 있는 약물
  • 2006년도에 일본에서 판매허가 획득, 미국(FDA 승인, 2008년 12월), 국내(2009년 6월, KFDA)

<기전>

  • Tamsulosin과 같이 α1 수용체 아형에 매우 선택적인 특성을 가지며 α1A 수용체에 매우 선택적으로 작용하는 길항제

<효능/효과> [정제, 경질캡슐, 속붕해정(구강붕해정)]

  • 전립선비대증에 수반하는 배뇨장애


Naftopidil

<기전>

  • α1D 수용체는 방광에 많이 분포하며 방광출구폐색 이후에 발생하는 방광자극증상에 관여
  • α1A 수용체와 α1D 수용체 아형 모두에 친화성을 보이며 특히 α1D 수용체 아형에 높은 친화성을 보여 방광출구폐색에 의해 변화된 방광근육의 이완에 도움이 됨

<효능/효과> (정제)

  • 전립선비대증에 의한 배뇨 장애


 

 

 

5-알파 환원요소 억제제

5-α 환원요소 억제제란? 

 

종류

  • Finasteride: type II 5-alpha reductase enzyme만 억제
  • Dutasteride: type I, type II 둘 다 억제

 

기전

  • 5-α 환원효소: 2가지 아형(1형, 2형)
    • 1형: 주로 피부와 간조직 등의 여러 장기에 존재
    • 2형: 간과 전립선을 포함한 요로생식기에 주로 존재

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  • 전립선 상피세포의 세포사멸(apoptosis)을 조장하여 전립선 크기가 줄어들면서 효과를 나타냄
  • Finasteride: 2형 5-α 환원효소의 경쟁적 억제제로 혈중과 전립선 내 DHT 수치를 낮춤
  • Dutasteride: 1형과 2형 모두를 억제하여 finasteride 보다 혈중 DHT 수치를 낮게 유지할 수 있음

 

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 5αR, 5α-reductase; AR, androgen receptor; DHEA, dehydroepiandrosterone; DHT, dihydrotestosterone 


  • 전립선은 남성호르몬에 의하여 성장이 조절됨
    • Testosterone(전립선 조직 내) → (5-α 환원효소 억제제) → DHT 
  • DHT가 testosterone의 10배 이상의 활성도로 전립선 성장을 촉진
  • 테스토스테론과 DHT 합성을 감소시키는 약물(5-α 환원요소 억제제) → 전립선 용적 감소 → 전립선비대증에서 방광출구폐색의 양적인 부분이 감소

 

용법

  • 전립선 크기의 최대 감소는 투약 후 6개월 이후에 발현
  • 최대의 치료효과를 얻기 위해서는 최소 6개월 이상 투약할 것

 

부작용

  • 성기능장애(5% 내외): 발기부전, 성욕저하, 역행성 사정과 같은 사정장애, 사정실패, 정액량 감소 등)
  • 전립선암 감별에 대한 영향(전립선특이항원 감소): 약물복용 6-12개월이 경과한 후에는 전립선특이항원 수치가 약 50% 감소하므로, 전립선특이항원 수치의 해석에 유의할 것
  • 여성형 유방(1-2%)

 

 

주요 5-α 환원요소 억제제 

 

finasteride

 Dutasteride

개요

  • LUTS 및 BPH 치료목적으로 미국 FDA에서 첫번째 승인된 5-ARI
  • LUTS 및 BPH 치료목적으로 미국 FDA에서 두번째로 승인된 5-ARI

기전/효과

  • 5-α 환원효소 2유형만을 저해하는 약제
  • 치료 전 전립선 크기에 따라 상이한 효과: 전립선이 40 mL 보다 작은 경우나 PSA 1.4 ng/mL 이하인 경우 위약군에 비해 그리 효과적이지 않음

 

  • 5-α 환원효소 1유형, 2유형 모두 저해 → finasteride 보다 혈중 DHT 수치 낮게 유지 가능(임상적 중요성은 불분명)
  • Finasteride에 비해 1형 효소에는 45배, 2형 효소에는 2.5배 더 강력하게 결합
  • 치료 전 전립선 크기 30-40 mL인 경우에도 최대요속 상승 가능

특징


  • Finasteride에 비해 반감기가 긺

치료용도

<효능/효과> (정제)

  • 양성전립샘비대증 
    • 양성전립샘비대증 증상의 개선
    • 비후된 전립샘의 퇴행 및 요류 개선
    • 급성 요폐의 발생빈도 감소 
    • 전립샘 경요도 절제술(Transurethral Resection of the Prostate) 및 전립샘 절제수술 등을 포함한 수술의 필요성 감소
      Cf. 1 mg 제형
      성인남성(만 18-41세)의 남성형 탈모증(안드로겐 탈모증)의 치료

<효능/효과> (캡슐)

  • 양성 전립선비대증의 치료 
    • 양성 전립선비대증 증상의 개선 
    • 급성 요저류 위험성 감소 
    • 양성 전립선 비대증과 관련된 수술 필요성 감소 
  • 성인 남성(만18-50세)의 남성형 탈모(androgenetic alopecia)의 치료

부작용

  • 복용 시 혈중 PSA 수치가 감소하는데 평균 50% 가량 떨어지는 것으로 알려져 있음
  • 전립선암이 의심되는 환자에서는 반드시 약제투여 전에 PSA 수치를 검사
  • 약제 투여중에는 PSA 결과치의 2배가 실제값이라고 생각해야 하며 이 수치가 정상범위를 벗어난 경우 또는 투약 중에 PSA가 점진적으로 상승하는 경우 조직검사를 고려해야 함
  • 대부분 간에서 대사가 이루어져 간부전 환자에서는 사용을 제한해야 함

 

 

 

PDE-5 억제제(PDE-5i, PDE-5 inhibitor)

  • 발기부전과 하부요로증상이 병태생리를 공유하는 부분이 있으므로 PDE-5i도 하부요로증상을 개선시키는 것으로 추측됨
    1. 동맥경화, 고혈압, 당뇨, 흡연, 고지혈증 등으로 가속화 된 만성적인 pelvic hypoxia가 발기부전과 하부요로증상을 함께 악화 시킬 수 있음 
    2. Autonomic hyperactivity, 특히 sympathetic tone의 증가는 하부요로증상을 악화 시킬 수 있음 
    3. calcium-independent Rho-kinase activation pathway는 hypertension, vasospasm, arteriosclerosis의 병인에 관여하는 것으로 알려져 있음. 비정상적인 Rho-kinase activation 또는 upregulation이 urinary tract의 평활근 이완을 제한하며, 특히 RhoA/Rho-kinase는 endothelial nitric oxide synthase (eNOS)를 억제하는 것으로 알려져 있음 
    4. Nictric oxide (NO)는 대표적인 평활근 활성의 조절에 관여하는 대표적인 nonadrenergic, noncholinergic mediator 임. 전립선내의 평활근 활성에 NO가 관여함
  • 지금까지 11개의 PDE가 알려져 있으며, PDE-4와 PDE-5가 전립선의 이행대, 방광 및 요도에 존재하는 주된 형태
  • PDE5-i와 알파차단제의 병용 투여
    • 배뇨증상과 성기능에 긍정적인 효과 발현
    • 혈관 확장제 효과를 가지는 알파차단제, PDE5-i의 병용 투여는 일부 환자에서 증상을 동반하는 저혈압 유발 가능: doxazosin과 tadalafil(매일 5 mg 또는 간헐적 20 mg)의 병용 투여는 혈압을 더욱 많이 낮추며, 이들의 병용 투여는 일부 환자에서 위험할 수도 있기 때문에 피하는 것이 좋음

 

참고자료

  • 대한비뇨기과학회/대한가정의학회/대한배뇨장애요실금학회. 전립선비대증 진료권고안. 2015
  • 대한전립선학회. 전립선비대증 진료지침. 2010;
  • 이승주, 이동섭, 최현섭, 신명식, 조용현. 전립선비대증 환자에서 베아자트Ⓡ엑스엘정 (alfuzosin 10 mg)의 안전성과 유효성에 대한 1차의료기관의 전향적 다기관 평가. 대한남성과학회지 2012;30(2):71–9. 
  • American Urological Association. Guideline on the Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) [Internet]. 2010;Available from: http://www.auanet.org
  • European Association of Urology. Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO). 2012;
  • Beduschi MC, Beduschi R, Oesterling JE. Alpha-blockade therapy for benign prostatic hyperplasia: from a nonselective to a more selective alpha1A-adrenergic antagonist. Urology 1998;51(6):861–72. 
  • Malloy BJ, PRICE DT, Price R, et al. Alpha1-adrenergic receptor subtypes in human detrusor. The Journal of urology 1998;160(3):937–43. 
  • Han JY, Choo MS. Drug treatment for lower urinary tract symptoms. J Korean Med Assoc 2011 June; 54(6): 637-645. 
  • Kim CS. Benign Prostatic Hyperplasia. J Korean Med Assoc 2007; 50(7): 626-636 
  • Cha YJ et al. Pharmacokinetics and Tolerability of Naftopidil after a Single Oral Administration in Healthy Korean Volunteers. Kor J Clin Pharmacol Ther 2010;18(2):127-136
  • Yoo KH, Lee SJ. Shape-up LUTS/BPH Guideline in Korea: Medical Treatment. J Korean Med Assoc 2008; 51(7): 672-674
  • Kahokehr A, Gilling PJ. Landmarks in BPH--from aetiology to medical and surgical management. Nat Rev Urol 2014;11(2):118–22.
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