남성 갱년기 증후군(Testosterone deficiency syndrome)

남성갱년기 증후군: 개요

정의

남성갱년기란?

• 남성에서 연령이 증가하면서 경험하게 되는 발기력 감퇴, 성욕저하, 수동적 태도, 골다공증 등의 전형적인 증상들과 혈청 테스토스테론 결핍을 동반하는 임상적, 생화학적 증후군을 의미

남성 갱년기를 지칭하는 용어

• male climacteric
  • 남성갱년기는 1939년 Werner가 50대 남성에서 쉬운 피로감, 성기능 소실, 안면 홍조, 우울증, 기억력 감퇴 등의 복합 증상을 ‘male climacteric’이라고 칭한 데서 유래하였음
• male menopause 혹은 andropause
  • 1944년 Bauer가 ‘male menopause’ 혹은 ‘andropause’라는 용어를 사용
• partial androgen deficiency in aging male (PADAM)
  • 1994년 Austrian Urology Society의 Andrology Workshop에서 'partial androgen deficiency in aging male'라는 용어를 사용
• late onset of hypogonadism, testosterone deficiency syndrome (TDS)
  • 최근에 일컬어지고 있는 용어

병태생리

테스토스테론의 조절과 생리

시상하부-뇌하수체-성선축

• 인체에서 남성호르몬의 분비조절은 시상하부 이상의 중추신경계, 시상하부, 뇌하수체, 고환, 그리고 성선호르몬에 반응하는 말단 장기로 구성되는 큰 축을 통해 이루어짐
• 뇌하수체에서 분비된 황체호르몬(luteinizing hormone)은 레이디히세포(Leydig cell)로부터 남성호르몬의 분비를 자극하고 여포자극호르몬(follicular stimulating hormone)은 세정관에서 정자 생성을 촉진

Hypothalamic-pituitary-gonadal axis

CNS: central nervous system, GnRH: gonadotropin-releasing hormone, LH: luteinizing hormone, FSH: follicular-stimulating hormone, T: testosterone

남성호르몬 생리

testosterone: 황체호르몬의 작용에 의하여 고환의 Leydig cell에서 생성됨 정상 성인 남자: 고환과 부신을 통하여 하루에 약 5 mg의 testosterone이 분비됨 뇌하수체에서 GnRH는 맥박성으로 분비되고 혈중에는 24시간 주기로 밤 22시경 최저 농도(약 15 nmol/L)를 보이며, 아침 8시경 최고의 농도(약 25 nmol/L)를 보임  이 호르몬은 표적기관에 있는 남성 호르몬 수용체에 직접 작용하거나 5-alpha-dehydrotestosterone (DHT)이나 estradiol로 전환되어 효과를 나타냄 근육, 뼈, 고환에서는 남성호르몬이 수용체에 직접 작용하지만 음경과 같은 외부 생식기, 전립선과 같은 부속 생식기, 피부 등에서는 testosterone이 직접 DHT로 전환되어 작용하게 됨 지방세포와 일부 뇌세포에서는 testosterone이 estradiol로 방향화되어 에스트로겐수용체를 통해 그 효과를 나타냄

Testosterone의 연령에 따른 변화

• 성호르몬은 남녀 모두 사춘기에 최고조로 증가
• 여성: 50대 전후로 여성호르몬이 급격하게 감소
• 남성: 40세 이후에 점차적인 감소

Massachusetts Male Aging Study

• 남성 40-70세 1,156명을 대상으로 조사한 연구결과(1년 기준 변화) 
  • total testosterone 1.6% 저하
  • free testosterone 2.8% 감소
  • albumin binding testosterone 2.5% 감소
  • sex hormone binding globulin (SHBG) 1.3% 상승
  • prolactin 5.3% 증가
• SHBG, prolactin 증가 → free testosterone 감소 → 남성호르몬 부족 악화 
• 동일 연령에서도 비만하거나 과음, 고혈압 및 심장질환자는 건강한 사람보다 약 10-15% 더 남성호르몬이 감소 

임상증상

• 남성갱년기 증상은 비특이적이고 정상적인 노화과정과 구분이 모호한 경우가 많음
• 대표적인 증상의 경우 크게 성적, 신체적, 정신적 증상의 세 범주로 나누어 볼 수 있음

late onset hypogonadism을 시사하는 증상 및 징후

남성갱년기 증후군: 진단

병력/신체검사

• TDS의 증상은 매우 광범하고 우울증 같은 타 질환 증상과 중복되는 경향이 있기 때문에 증상만으로 진단을 하는 것은 매우 부적절

설문지 조사

• 남성갱년기의 증상을 조사하기 위하여 설문지 사용 가능
• 가장 많이 사용되고 있는 설문지
  • aging male’s symptoms 설문지
  • androgen deficiency in aging male 설문지
• 민감도가 매우 낮아 진단적 도구로는 이용할 수 없고 증상을 파악하는데 도움을 얻는 정도로 사용가능

진단 검사

• 혈중 총 testosterone (total testosterone), 유리 testosterone (free testosterone), 생체이용 가능 testosterone (bioavailable testosterone) 
• 유리 testosterone의 감소는 더 일찍 관찰되고 감소의 정도도 커서 매년 약 2-3%씩 감소[매년 성호르몬 결합글로불린(sex hormone binding globulin, SHBG)이 1.2%씩 증가하기 때문. SHBG에 결합하는 testosterone의 수가 증가함에 따라 유리형이 감소되는 것]
• 진단을 위해서는 TDS 관련 증상이 동반되면서 반드시 혈액검사에서 testosterone의 감소 상태가 동반되어야 진단이 가능. TDS는 증상만으로 진단을 할 경우 오진의 가능성이 높음
• 오진에 의해 불필요한 남성호르몬을 보충할 경우 내인성 남성호르몬 생성을 감소, 혹은 중단시킬 수 있음
• 혈액학적 진단에서 testosterone에 대한 시각이 학회마다 약간의 차이가 있는데, 여기서는 가장 널리 알려진 International Society of Study for Aging Male의 TDS 기준에 대해 언급하기로 함

TDS가 의심되는 상황(→ Hypogonadism에 대한 평가를 추천하는 상황)

총 Testosterone의 측정

• 초기 진단 검사로 가장 신뢰도가 높은 검사: 아침에 총 testosterone 측정
• 총 남성 호르몬의 반복 측정 필요 → 적어도 두 번 측정(남성호르몬 결핍 진단의 신뢰성을 높이기 위해 필요)
  • 초기 남성호르몬 수치가 경도의 저성선증 범주에 들었던 남성의 30%가 반복 측정에서 정상 남성호르몬 수치 
  • 중년 이상의 남성에서 일간 변동(day-to-day variation)이 충분히 크게 나타나기 때문에 남성호르몬 한 번의 측정만으로 개인의 수치를 특징짓기는 어려움

방법

• 혈중 농도가 가장 높은 오전 7-11시경 채혈

진단기준

총 testosterone 기준

유리 testosterone/생체이용 가능한 testosterone 측정

Cf. SHBG (sex hormone binding globulin)

• 총 testosterone의 수준이 정상 수치의 하한(231-346 ng/dL)에 있거나, SHBG 수치가 높을 것으로 의심되는 경우 유리형 혹은 생체이용 가능한 testosterone 농도검사 시행

기타 검사

• lutenizing hormone (LH): 이차성 성선기능부전증(secondary hypogonadism)이 의심되는 경우
• Prolactin: ① 총 testosterone ≤150 ng/dL; ② 이차성 성선기능부전증(secondary hypogonadism)이 의심되는 경우

Testosterone 결핍증후군의 진단흐름도

남성갱년기 증후군: 치료

치료원칙

남성갱년기 증후군의 치료방법

1. 일반적 행동치료
2. 약물치료
   1. Testosterone
   2. Non androgenic Hormone replacement

• TDS가 발생하면 남성호르몬을 보충하는 방법이 가장 최선의 방법

일반적 행동 치료

• 생활습관 개선
  • 과다 음주자, 비만, 운동부족 등의 상황에서 TDS가 잘 발생
• 중금속에의 노출 회피
  • 카드뮴, 납 등 중금속은 고환에 독성 효과를 나타내어 일차 성선부전증 초래 가능
• 부적절한 약제의 중단
  • 약제에 의해서 성선부전증 발생 가능
  • ketoconazole, corticosteroids: 항남성호르몬 효과를 보이거나 LH 분비를 줄여 테스토스테론의 분비를 감소시키므로 장기복용을 금함
  • 약제에 의한 경우는 약제를 중단하면 다시 회복되는 것이 일반적

테스토스테론 보충요법

테스토스테론(Testosterone) 제제의 종류

• 경구용, 겔제제, 주사제
• 모두 안전하고 효과적이긴 하나 투여방식이나 각 약제별로 특성과 장단점이 있음

경구용제

• 투여가 가장 간편하고 가격이 가장 저렴 → 많이 이용됨
• 단점: 매일 수 회 복용해야 함

외용제

• 비생리적 고혈중 농도를 보이는 주사제의 단점을 보완, 간편한 투여

주사제

• 테스토스테론 주사제는 가장 오랫동안 임상에서 이용되어온 방법
• 장점: 근육주사를 해야 함
• 단점: 매일 투여하지 않음 
• 주사제는 반감기에 따라 다음과 같이 나눌 수 있음

• T. undecanoate
  • European regimen: 1,000 mg IM, followed by 1,000 mg at 6wk, and 1,000 mg q 10-14wk
  • Testosterone Lv.: not below the lower limit of normal
  •  DHT, E2: mostly within the normal range

다른 제제

남성호르몬 보충 요법의 금기증

치료 시작 전 평가

• 보충요법 시행 중에는 정기적인 추적관찰을 통해 합병증 발생 여부를 평가할 것
• 남성호르몬 보충요법에 의한 영향: ① 가장 큰 영향: 전립선, 헤마토크릿(hematocrit) ② 그 외 영향: 수분의 체내 축적, 혈액량의 증가, 수면 중 무호흡 악화, 여성화 현상(여성형 유방)

전립선 특이항원(PSA)

• 남성호르몬 치료에 의해 전립선암, LUTS 악화 가능 → 치료 전 PSA 측정: 전립선암, 전립선비대증 선별. 향후 f/u 검사수치와 비교
• PSA가 높으면 보충요법을 시행하면 안됨
• 치료 중 다음과 같은 소견이 보이면 남성호르몬 보충요법 중단
  1. 치료 도중 1.4 ng/mL/y 증가하거나 2년 동안에 0.4 ng/mL/y의 상승이 있는 경우
  2. 전립선 수지검사에서 이상소견이 있는 경우
  3. 국제전립선증상지수(International Prostate Symptom Score, IPSS) 수치가 19 이상인 경우

CBC

• 남성호르몬은 적혈구 줄기세포를 자극하고 erythropoietin 생성을 촉진하여 적혈구 생성을 왕성하게 함

LFT

• 최근에는 투여제의 대부분이 간독성에 대해 문제가 되지는 않지만 치료 전 검사를 시행하여 f/u 검사치와 비교하는 것이 좋음
• 경구용제 사용 중 간독성 발견 시 비 경구용으로 전환/중단
• 근주/경피용: 간기능검사 필요하지 않음

호르몬 치료 중 모니터링

DRE, digital rectal examination; PSA, protate specific antigen; IPSS, International Prostate Symptom Score; LFT, liver function test; CBC, complete bood count

비안드로겐(non androgenic) 호르몬 보충요법

Growth hormone

• 근육량은 증가, 근력은 controversial
• Ejection fraction, cardiac output 증가 등 심장기능 회복/전반적 활력의 증가/불면증이나 우울증의 개선/성욕의 증가/ 기억력 개선
• 장기간 투여 시 암 발생의 문제(특히 전립선암), 말초 부종, 근육통, 관절통, 수근터널 증후군 발생 가능

Melatonin

• 노화에 따른 수면 장애를 개선시킬 수 있다는 보고가 있으나 아직 controversial

Thyroxine

• 노화에 따라 갑상샘 기능의 변화: TSH 감소, TSH 반응 감소, 혈청 갑상샘 호르몬 저하
• 남성 갱년기에서 갑상샘 호르몬을 투여한 결과는 보고되어 있지 않음

Leptin

• 남성 노화에 대한 결과는 없는 편

참고자료

[남성갱년기 증후군: 개요]

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