골대사질환: 골다공증(Osteoporosis)

골다공증: 개요

정의

• 세계보건기구(WHO): 골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전신적인 골격계질환으로, 결과적으로 뼈가 약해져서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환
• 미국국립보건원(NIH): 골강도의 약화로 골절의 위험성이 증가되는 골격계 질환

골다공증의 병인

골다공증의 병인 모식도

골다공증의 위험인자

• 골다공증 발생의 중요한 두 가지 위험요인
  1. 성장기 동안 충분한 골량 형성의 실패로 인한 낮은 최대 골량
  2. 폐경 등으로 인한 빠른 골소실

유전적 요인/생활습관

질병

약물

• Aluminum (in antacids)
• Proton pump inhibitors
• Depo-medroxyprogesterone (premenopausal contraception)
• Anticonvulsants
• Tamoxifen (premenopausal use) 
• Thiazolidinediones
• Cancer chemotherapeutic drugs
• Parenteral nutrition
• Cyclosporine A/tacrolimus
• Anticoagulants (heparin)
• Selective serotonin reuptake inhibitors
• Glucocorticoids (≥5 mg/d prednisone or equivalent for ≥3 months)
• Aromatase inhibitors 
• GnRH (Gonadotropin releasing hormone) antagonists and agonists
• Barbiturates 
• Lithium 
• Thyroid hormones (in excess) 
• Methotrexate

발병기전

골의 형성과 재형성

• 최대 골량(peak bone mass): 20대 중반 또는 30대 초반. 이후 연령 증가에 따라 골소실

골재형성(Bone remodeling)

• 골흡수와 골형성이 순차적으로 발생하여 골 항상성을 유지하려는 현상
• 골재형성의 단계
  • 1단계: 2-4주간에 걸친 골흡수기. Osteoclast가 낡은 뼈를 분해
  • 2단계: 3-4일간의 역전기. Osteoblast가 골기질을 만들어냄
  • 3단계: 4-6개월에 걸친 골형성기. 골기질의 무기질화
  • 4단계: 휴식기. Osteocyte가 완성된 골조직 내 존재

골재형성의 단계

골재형성에 관여하는 인자

• 여러 가지 cytokine: IL-1, IL-6, IL-11, Colony-stumulating factor
• caciotrophic hormone: PTH, 1,25-dihydroxy vitamin D, calcitonin, estrogen
• Cathepsin K: 파골세포 특이적으로 생성/분비. 골단백 용해효소(cf. 활성화된 파골세포는 골표면에 밀착 접촉하여 강력한 골용해물을 분비)
• TNF/TNF-receptor superfamily
• RANK (receptor activator of nuclear factor- kappa B)
• RANKL (RANK ligand): 조골세포에서 분비 → 파골세포에 위치한 RANK와 결합. 파골세포의 형성과 활성을 촉진
• OPG (osteoprotegerin): 조골세포에서 분비. RANKL에 대한 생체 내 길항제

폐경 후 골다공증의 발병 기전	노인성 골다공증의 발병 기전
Estrogen은 osteoclastogenesis 및 osteoclast의 기능을 방해 폐경 후 Estrogen 결핍시 파골세포의 형성과 활성을 촉진하는 RANKL의 활성이 증가하면서 RANKL의 작용을 억제하려는 OPG의 작용을 상회하면서 파골작용이 우세해짐

골다공증의 분류

• 골다공증은 일차성과 이차성 골다공증으로 분류됨

일차성 골다공증 또는 원발성 골다공증

• 폐경으로 인한 제1형 골다공증과 노화로 인한 제2형 골다공증으로 편의상 분류하지만 거의 같은 시기에 병합되어 진행되므로 정확히 분류하기 어려움
• 최근 이러한 분류는 자주 사용하지 않음

이차성 골다공증

• 특정 질병이나 수술, 약물복용 등에 의해 최대골량의 형성 장애가 있거나 골소실이 증가되는 경우에 발생 
• 이차성 골다공증도 임상적으로 뚜렷한 특징이 없는 경우가 많기 때문에 발병의 정도, 기전, 특성 등 전반적인 연구 및 각 질환별로 골다공증에 대한 위험인자의 판별 방법 등에 대한 연구가 적음
• 이차성 골다공증의 주요 원인: 이차성 골다공증을 일으키는 원인은 매우 많음

골다공증: 진단

• 자세한 병력/과거력, 세심한 신체검사: 키/몸무게 변화, 체질량지수, 영양상태, 운동여부, 술/담배 여부, 골절 가족력/병력, 약물복용 과거력 등
• 진단 검사 시행
  • 다양한 부위의 단순 방사선사진을 촬영
  • 초기검사: 골밀도 측정, 골 형성 인자/파괴 인자, 혈중 비타민 D농도, 부갑상샘 호르몬(parathyroid hormone, PTH) 농도, 갑상샘 검사 등 

골밀도 측정

• 임상적으로 골다공증의 진단에 가장 유용한 기준
• 골밀도의 유용성: ① 치료 방침 결정 ② 뼈의 소실과 증가 속도 또는 치료에 대한 반응 평가
• 골밀도 측정의 표준검사
• 요추와 대퇴골, 두 부위의 골밀도를 측정하여 가장 낮은 수치를 기준으로 골다공증 진단
  • 요추와 대퇴골의 골밀도 측정이 불가능하거나 피질골 소실이 심한 부갑상샘 기능항진증일 때
    → 요골의 원위 1/3부위 측정

• 골밀도 검사 전 1주 간의 조영제 사용 유무 확인
  • 조영제가 뼈나 연부 조직에 흡수되어 DXA의 측정치에 영향을 줄 수 있음
• 당일 핵의학 검사 여부 확인
  • 투여된 방사선 동위원소 종류에 따라 뼈에 섭취되는 의약품 있음
• 내부 및 외부 인공물 분류
  • 외부 인공물(지퍼, 단추, 벨트 등)은 검사 전 제거
  • 내부 인공물(장내가스, 조영제, 대동맥 석회화 등)은 제외하고 분석
• 장점: 대퇴골, 척추를 동시에 측정; 신체의 구성 측정
• 단점: 체구가 작은 경우 평균 골밀도보다 낮게 측정되는 경향; 회사마다 절대적 수치가 다를 수 있음; 소량의 방사선

골밀도 측정의 적응증

주요 가이드라인

※ 어린이나 청소년, 폐경 전 여성이나 젊은 남자에서 골밀도 측정은 일상적으로 권고되지 않는다.

국내 보험기준

• 65세 이상의 여성 및 70세 이상의 남성
• High risk factor가 1개 이상 있는 65세 미만의 폐경 후 여성
  1. 저체중 (BMI <18.5)
  2. 비외상성 골절의 과거력이나 가족력
  3. 외과적인 수술로 인한 폐경 또는 40세 이하의 자연 폐경
• 비정상적으로 1년 이상 무월경을 보이는 폐경 전 여성
• 비외상성(fragility) 골절
• 골다공증을 유발할 수 있는 질환이 있거나 약물 복용 중 일 때 
• 추적검사: 1년 이상 간격, 중간 검사 정상 골밀도로 확인된 경우는 2년 간격
• 기타 골다공증 검사가 반드시 필요한 경우

골밀도 측정의 실제

요추 골밀도 측정

• 척추는 해면골이 풍부하여 폐경후 여성에서 골대사의 변화를 예민하게 반영
• T12-L5를 촬영하고 장골능과 12번째 늑골 포함
• 양옆의 연부조직을 충분히 포함해야 하며 이 부위에 인공음영 없어야 함
• L1-L4의 평균치를 기준으로 진단 
• 추적검사는 반드시 동일한 관심영역(ROI, region of interest)을 선택해야 검사의 정밀도를 높일 수 있음
• 검사 해석 시 주의할 점
  • 65세 이상에서는 퇴행성 변화로 오히려 높게 측정되는 오류가 흔히 발생하므로 주의를 요함 → 압박골절, 퇴행성 변화가 있는 부위를 배제한 후 진단
  • 정상에서는 L1에서 L4로 가면서 골밀도가 증가하는데 이런 경향이 역전되거나 T-값이 주위 요추와 1 표준편차 이상차이를 나타내면 퇴행성 변화 등 판정에 적합하지 않은 부위①
  • L3, L4의 퇴행성 변화로 인해 L1, L2에 비해 골밀도가 높게 측정됨
  • L1, L2의 T값 평균치를 이용해 골다공증 진단 가능

① 퇴행성 변화 등으로 평가할 수 있는 요추가 한 부위밖에 남지 않은 경우에는 대퇴골이나 요골 골밀도 결과를 기준으로 진단해야 함

DXA를 이용한 요추 골밀도 측정 예

대퇴골 골밀도 측정

• 대퇴골 골절의 발생을 예측하는 데 유용. 대퇴골 경부, 대퇴골 전체 두 곳의 골밀도 중 낮은 부위 택하여 진단
• 좌, 우 대퇴골 중 어떤 부위를 측정해도 좋으나 가능하면 병소가 없는 부위 선택①

① 양측 대퇴골을 동시에 측정하는 것이 골다공증 진단의 민감도를 증가시킨다는 의견이 있으나 아직 검증된 자료가 충분하지 않으며 경과 추적에는 양측 전체 대퇴골의 평균을 이용할 수 있음

골밀도 측정 결과의 해석

• 골다공증의 유병률은 측정부위, 해부학적 관심영역 선택과 측정 방법에 따라 달라짐 → 측정부위에 따라 해면골과 피질골의 구성비가 다르고 골소실 속도에 차이가 있기 때문 
• 골밀도는 나이, 성별, 종족간의 정상 평균값과 비교하여 해석

골밀도 측정의 추적 검사

• 추적 검사결과를 평가할 때는 전번 검사와 동일한 조건에서 얻어진 결과인지를 먼저 확인

말단골 골밀도

• 종류: QUS(quantitative ultrasound)
• 간편 시행, 방사선 없음
• 기기 가격 저렴
• T-값은 DXA에서 측정된 수치에 비해 낮게 측정되는 경향을 보여 과잉 진단 위험
• T-값을 진단에 적용할 수 없음
• 20개 정도의 기계가 모두 각 기종마다 정확한 진단기준이 부족
• 정밀도가 낮아 추적검사에 이용불가
• 국내 보험급여기준 인정 안됨

정량적 CT (quantitative CT, QCT)

• 골밀도 측정용 소프트웨어를 이용, 기존의 CT에서 골밀도를 측정하는 방법
• 장점: 대퇴골 골밀도 외에 대퇴골 경부 길이, 경부와 대퇴골간과의 각도 등 3차원적 정보 제공
• 단점: 비싸고 방사선 노출량이 많음
• L1-3 2개 이상 척추 평균 80 mg/cm3 미만: osteoporosis

골절위험도(FRAX) 평가

• 골밀도는 골절 발생을 예측함에 있어 예민도는 높으나 특이도가 낮음
  • 나이, 과거의 골다공증성 골절력, 스테로이드 사용 등의 골절의 다른 위험인자들도 있기 때문
  • BMD만을 보고 골다공증 치료를 결정할 시 치료가 필요한 많은 환자를 놓칠 수 있음
• 이를 보완하려는 목적에서 WHO에서는 잘 검증되고 쉽게 적용할 수 있는 위험인자를 함께 고려하여 ‘10년 내 골절 위험도(10-year fracture risk)’를 산출하는 방법 개발 → FRAX (fracture risk assessment tool): 골밀도와 위험인자를 입력하면 10년 내 골절위험도 산출 가능① 

① 2010년부터는 한국인에 대한 FRAX도 개발되었다. 하지만 국내의 의견 일치가 제시될 때까지는 아직은 실제 적용에는 무리가 있을 것 같다.

• FRAX의 한계
  • 위험요인의 가중치가 반영되지 않음
  • 낙상 등 주요 위험요인이 누락되어 있음 
  • 흔히 사용하는 요추골밀도, 골표지자에 대한 언급이 없음

FRAX

FRAX에 포함된 위험인자

FRAX 사용의 실제

• FRAX 웹사이트(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX) 접속

• 10년 내 대퇴골 골절 위험도가 3% 이상이거나 주요한 골다공증 골절(척추, 대퇴골, 손목, 상완골 포함) 위험도가 20% 이상인 경우 약물치료 고려

생화학적 골표지자

• 골격에서는 골흡수에 의해 오래된 뼈가 제거되고 골형성에 의해 새로운 뼈가 생성되는 골교체가 지속적으로 이루어지고 있음 
• 생화학적 골교체표지자(biochemical markers of bone turnover)는 골교체율을 반영하는 지표로써 골의 질을 평가할 수 있는 거의 유일한 비침습 방법 
• 골밀도가 골대사의 정적인 지표인 것에 반해 생화학적 골표지자는 동적 지표
• 추적검사, 치료반응 평가

종류

• 골표지자는 파골세포와 조골세포에서 분비되는 효소나, 골흡수나 골형성 과정에서 유리되는 기질성분을, 혈액이나 소변에서 측정
• 골형성 표지자와 흡수 표지자로 구분

골표지자의 종류

골흡수 표지자

• 뼈의 주 기질성분인 콜라겐의 교차결합물(collagen cross-links)인 피리디놀린(Pyridinoline, PYD)과 데옥시피리디놀린(Deoxypyridinoline, DPD) 등을 측정하는 방법이 있음
• PYD과 DPD의 교차결합은 콜라겐 섬유의 아미노말단과 카르복시말단에서 일어나는데 이 부위를 측정하는 NTX와 CTX 등이 있음
• 현재 골흡수 표지자로 DPD, NTX, CTX를 가장 많이 권장함

골형성 표지자

• 조골세포에서 생성, 분비되는 뼈특이 알칼리인산분해효소(Bone-specific alkaline phosphatase, BSALP)와 OC, 제1형 콜라겐 합성과정에서 만들어지는 전구콜라겐의 연장 펩티드인 PICP와 PINP 등을 측정

IOF 등 골대사 유관 단체에서는 비교적 변동성이 적으면서 자동화가 잘 구축된 혈청 CTX 또는 소변 NTX를 골흡수표지자로, 혈청 PINP 또는 혈청 BSALP를 골형성표지자로 사용하도록 권고하고 있습니다.

생화학적 골표지자의 임상적 이용

• 골소실 예측
  • 항후 추가적인 골소실 예측 가능
    (cf. 골밀도 측정: 측정 당시의 골량만을 반영)

• 골절 위험 예측
  • 골표지자 값이 높은 경우 골밀도, 임상적 위험요인과 독립적으로 골다공증 골절 위험 약 2배 가량 증가
• 치료제 반응평가
  • 치료제 사용 후 짧은 시간 내 현저한 변화 → 치료 효과를 평가하는 강력한 수단
• 치료제 선택
  • 이론적으로 골표지자↑ → 골흡수억제제에 반응 우수 vs. 골표지자↓ → 골형성촉진제에 반응 우수
  • 현재까지 연구 결과로 골표지자에 기반한 치료제 선택은 추천하지 않음

골다공증: 치료 - 원칙 및 비약물요법

치료원칙

비약물요법

• 적절한 칼슘, 비타민 D
• 적절한 체중부하/근육 강화 운동
• 금연
• 절주
• 낙상 방지

약물 치료의 지침

상기 지침은 폐경 여성과 50세 이상 남성의 경우이며 기타는 낮은 골밀도에 대한 평가 후 치료를 결정해야 한다.

영양

칼슘

한국인의 연령별, 성별 1일 칼슘 섭취량(2015년)

비타민 D

• 비타민 D 결핍이 의심되면 혈청 25(OH)D 측정을 권하며 골다공증 예방을 위해서는 20 ng/mL 이상, 골다공증 치료와 골절 예방을 위해서는 30 ng/mL 이상을 유지하는 것이 좋음

골다공증 식이지침

골다공증에 권장하거나 권장하지 않는 음식

운동

• 낙상/골절 위험↓: 민첩성, 자세/균형감각 향상, 근력 증가
• 골밀도↑(상대적으로 효과는 미약)
• 근육의 수축으로 뼈에 압력이 가해져 조골세포 기능 촉진
• 일상적인 걷는 운동만으로는 골밀도의 증가 효과나 낙상위험성의 감소 효과 충분(X) → 유산소 운동과 함께 ① 저항성 운동(예. 아령, 팔굽혀펴기)과 ② 안정성 운동(예. 볼을 이용한 운동)이 병행 되어야 함
• 폐경 후 여성의 척추 압박 골절 예방 운동
• 운동의 실제
  • 기본적으로 준비운동, 저항성운동, 유산소운동, 정리운동으로 구성됨
    

    준비운동 운동에 필요한 혈액을 공급하기 위해 심박수를 증가시키고 관절과 근육의 손상을 최소화하기 위해 시행 스트레칭운동, 걷기운동 등 저항성운동 기구나 맨손운동으로 근력을 향상시키는 운동 운동부하를 너무 크게 하지 않는 것이 좋음 근력운동은 한 번 운동할 때 8-12회 반복하고 1-2분 정도 휴식을 취한 후 다시 8-12회 반복하는 형태가 도움이 됨  유산소운동 자전거 타기, 빠르게 걷기, 조깅 등 정리운동 느리게 걷기 등 회복운동이나 스트레칭 등으로 근육의 긴장을 이완시킴

  • 운동량의 구성비율: 예. 50분 운동 - 준비운동 10분(20%), 저항성운동 20분(40%), 유산소운동 15분(30%), 정리운동 5분(10%)
  • 척추관련운동: ① 주로 신전운동 추천(예. 대흉근 늘리기, 등펴기 운동, 복근과 등근육 강화운동, 고양이 스트레칭); ② 몸을 앞으로 구부리거나 숙이는 척추굴곡운동은 피할 것(예. 윗몸일으키기)

낙상 예방

• 골다공증 골절 위험인자
  • 치매, 뇌졸중
  • 균형감각이상
  • 신경정신과 약물
  • 활동량이 매우 적은 경우
  • 비타민 D 결핍
  • 근감소증 등
• 낙상의 위험인자를 효과적으로 제거하면 낙상을 줄이고 결국 골절을 예방할 수 있음
• 낙상의 위험인자를 문진
  • 지난 1년 동안 2회 이상의 낙상이 있었는가?
  • 보행이나 균형 유지에 문제가 있는가?

낙상의 위험인자

• 선별검사에서 낙상의 위험도가 높아져 있을 경우 다면적 낙상평가를 시행
  • 약물복용력
  • 시력
  • 근력
  • 심혈관계문제
  • 신체기능 평가
  • 인지기능 평가
  • 배뇨 장애
  • 환경 위험요인(운동 및 식이 포함)

골다공증: 약물요법: 개요

• 크게 골흡수억제제와 골형성촉진제로 나눌 수 있음

• 기타: 활성형 비타민D 등
  cf. 칼시토닌: 더 이상 골다공증의 약제로 사용되지 않음

골다공증 약물 선택

골다공증: 약물요법: Bisphosphonate

Bisphosphonate란?

• 강력한 골흡수억제제
• 가장 널리 사용되는 골다공증의 치료제
• 경구나 주사제로 투여가능
• 질소 포함 여부에 따라 작용 기전이 다름 
• 종류
  1. 경구제: Alendronate, Risedronate, Ibandronate
  2. 주사제: Ibandronate, Pamidronate, Zoledronate

작용기전

• pyrophosphate의 P-O-P 구조 가운데 산소를 탄소로 치환한 P-C-P 구조를 가지고 있는 매우 안정된 유도체
• 탄소원소에 결합하는 두 개의 측부 사슬(R1, R2)을 다른 구조로 치환시켜 뼈의 석회화에는 영향을 미치지 않으면서 골흡수 억제효과는 강화된 구조체
  1. 한 사슬(R1): 수산화(-OH)기에 의해 뼈의 칼슘에 대한 친화력을 더욱 강화시킴
  2. 나머지 한 사슬(R2): 이를 변환시킴으로서 골흡수를 억제하는 효과를 증가시키게 됨
• bisphosphonate → 무기질표면에 부착 → 골흡수를 하고 있는 파골세포 내로 유입 → 여러 생화학과정 방해 → 파골세포의 기능 억제 → 골흡수 억제

종류

• 경구제제: 위장관에서 흡수율이 매우 낮고, 공복에 약을 복용해야 하기 때문에 환자들에게 불편함을 초래할 수 있음
• 주사제제: 경구 제제에 비해 위장관 이상 반응을 최소화시키고 생물학적 이용효능을 높일 수 있음

경구용 bisphosphonate

주사용 bisphosphonate

투여법

부작용

• 일반적으로 독성이 별로 없음
• 경구 bisphosphonate의 가장 흔한 부작용: 위장 장애
• 주사제 bisphosphonate의 가장 흔한 부작용: 독감 유사 증상(3일 정도 지속 가능)

급성기 부작용

Bisphosphonate의 장기간 사용에 따른 부작용

턱뼈괴사

• 명칭변경: bisphosphonate에 의한 턱뼈괴사(BRONJ, bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) → MRONJ (medication related osteonecrosis of the jaw) [∵ denosumab, bevacizumab 에서도 턱뼈괴사가 발생할 수 있기 때문에 명칭 변경]

비전형 대퇴골절

신독성

Bisphosphonate의 장기 사용 및 휴약기(drug holiday)

• 장기간 사용에 따른 부작용(턱뼈 괴사, 비전형적 대퇴골절 등)의 우려로 언제까지 투여할 것인지에 대한 이슈 존재
• 타 약제와 달리 투약 중단후에도 이미 뼈에 침착된 bisphosphonate의 잔여 효과에 의해 골밀도가 서서히 감소
• 일단 bisphosphonate를 3-5년간 복용 후 골절 위험도를 재평가해 휴약 또는 SERM이나 PTH과 같은 기타 치료제로 전환을 고려할 것

대한골대사학회 권고안(2018) 골절의 고위험군이 아닌 경우: 어느 정도의 치료기간 후에 휴지기를 가지거나, 매년 감시를 하며 유지할 수 있다. 골절의 고위험군인 경우: 골밀도와 골절 정도에 따라 약물 투여 지속가능 cf. American Society for Bone and Mineral Research (2016) 지침: 큰 원칙은 대동소이 AACE guideline Oral bisphosphonate  Moderate risk of patients: after 5 years High risk of patients: after 6-10 years IV bisphosphonate (Zoledronic acid) Moderate risk of patients: after 3 years High risk of patients: after 6 years A drug “holiday” is not recommended with denosumab

골다공증: 약물요법: 여성호르몬 요법/티볼론

여성호르몬 요법

• 에스트로겐 결핍: 폐경 후 골다공증뿐만 아니라 노인성 골다공증의 중요한 원인
  → 여성 호르몬 요법: 폐경 이후 에스트로겐 결핍에 의한 증상 및 질환의 예방 또는 치료

• 여성호르몬요법의 2가지 유형
  1. 에스트로겐 단독요법(Estrogen therapy, ET)
  2. 에스트로겐-프로게스토겐 병합요법(Estrogenprogestogen therapy, EPT)
     → 자궁이 없는 여성의 경우에는 ET를 시행하며, 자궁을 가진 여성의 경우에는 자궁내막의 증식을 막기 위하여 EPT를 시행하는 것이 일반적인 원칙

효과

골격계

• WHI 연구 결과 여성호르몬요법은 골절 위험을 유의하게 감소시킴

비골격계

① 초기 증가, ② 감소 경향, ③ 증가 경향

골다공증에서의 활용

• 여성호르몬요법에 따른 이득과 위험에 대해 충분한 설명과 논의가 필요하며 골다공증의 예방 및 치료가 필요한 폐경 초기 여성에서 일차 치료제로 여성호르몬요법을 적용 가능
• 여성호르몬요법 투여기간을 제한할 필요는 없으며, 연 1회 진찰 및 검사가 필요하고 이 과정을 통해 여성호르몬요법의 지속 여부를 결정하는 것이 바람직
• 60세 이상 여성에서 골다공증 골절의 예방만을 위해 표준 용량의 여성호르몬요법은 권장하지 않음 
• 폐경 후 여성에서 여성호르몬요법은 개별 환자의 특성에 따라 개별화해야 함

투여방법

• 표준용량 투여
• 저용량 투여: 최근에는 표준 용량의 1/2-1/4에 해당되는 저용량 요법이 임상에서 널리 사용되고 있음

여성호르몬요법에 사용되는 에스트로겐 제제와 표준 용량

이상반응(부작용)

• 에스트로겐에 의한 부작용: 오심, 부종, 체중증가, 유방통, 편두통, 담즙 저류, 담석증, 자궁경부 분비물 증가, 하지 경련 등
• 프로게스토겐에 의한 부작용: 피로, 여드름, 지루 피부염, 식욕 및 체중증가, 질 건조증, 유방통, 성욕감퇴, 불쾌감, HDL-콜레스테롤 감소
• EPT의 경우: 호르몬 투여에 따른 비정기적인 질 출혈이 있을 수 있음

금기증

1. 진단이 불분명한 질 출혈
2. 혈전색전증
3. 급성 담낭질환
4. 급성 간질환
5. 에스트로겐 의존성 암이 있을 경우(예. 유방암, 자궁내막암 등)

티볼론

• STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) 계열 약제

작용기전

효과

골격계 효과

• 10년 추적 검사에 의하면 골밀도를 증가시키며, 3년간의 연구에서 척추 및 비척추 골절의 위험도를 감소시킴

비골격계 효과

• 혈관운동증상
  • 티볼론 제제는 에스트로겐, 프로게스테론 및 안드로겐의 효능을 가졌으며, 조직에 선택적으로 작용하게 되어 안면홍조, 수면장애, 야간 발한 등의 폐경 증상의 완화에 효과적
• 암
  • 위약과 비교한 LIFT 연구에서 유방 밀도를 증가시키지 않고 침습적 유방암과 대장암의 위험성을 감소시킴
• 심뇌혈관질환
  • OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial effects of Tibolone) 연구: 티볼론과 여성호르몬 및 위약을 복용하여 심혈관질환 위험인자의 변화에 대한 연구, HDL-콜레스테롤이 21.7% 감소하지만 총 콜레스테롤은 9.3%, LDL-콜레스테롤은 1.2%, 중성지방은 10.1% 감소시킴
  • LIVERATE 연구: 티볼론은 위약에 비해 정맥혈전색전증, 관상동맥질환, 뇌졸중의 발생을 증가시키지 않음

권고안

☞ 뇌졸중의 증가 등을 고려하여 약제의 전반적인 득과 실을 평가하여 사용여부 결정

이상반응

• 질 출혈, 자궁내막증식증, 자궁내막암 발생: THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study) 연구에서 자궁내막증식증과 자궁내막암을 유발하지 않는 것으로 나타났음
• 위장장애, 어지럼증, 우울증, 두통, 편두통, 관절통, 근육통 등
• 가려움증, 지루 피부염, 안드로겐 부작용(안면체모 증가 등) 

금기증

• 여성호르몬요법과 동일

골다공증: 약물요법: 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)/조직선택적 에스트로겐 복합제(TSEC)

약제의 특성

• 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)는 신체 조직에 따라 에스트로겐과 동일한 효과를 가진 에스트로겐 작용제로 작용하거나 반대되는 길항제로 작용하는 약제
• 에스트로겐의 원치 않는 조직 특이적인 작용을 극복하기 위하여 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulators, SERMs)의 역할에 관심이 높아지고 있음

종류

• SERM은 크게 triphenylethylene 유도체와 benzothiophene 유도체로 분류

Raloxifen

개요

• 호르몬제는 아니지만, 에스트로겐 수용체에 결합하여 골에서는 에스트로겐 작용을 하며 자궁내막과 유방에는 에스트로겐 길항작용을 함
• SERM 제제 중 유일하게 폐경여성의 골다공증의 예방과 치료제로서 사용되고 있음
• FDA 승인
  1. both prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis
  2. reduction in risk of invasive breast cancer in postmenopausal osteoporosis
  3. reduction in risk of invasive breast cancer in postmenopausal women at high risk of invasive breast cancer

효과

• 골격계 효과
  • 에스트로겐이나 비스포스포네이트의 50% 정도 효과. 척추골절의 위험도 감소는 이들 제제와 비슷
  • 골반 혹은 비척추골절: 효과적이지 못함[선택적으로 위험성이 높은 여성군에서는 비척추골절 감소 효과(+)]
• 비골격계 효과
  • 유방
    • 유방통과 유방밀도를 증가시키지 않음
    • 암 위험도 감소: 특히 유방암 위험성이 높거나 유방암 발생에 대한 불안감이 있는 폐경후 여성에서 유용①
  • 심혈관계
    • 심뇌혈관질환의 발생 위험 감소에 대해서는 불확실
  • 기타 장기
    • 자궁과 질을 자극하는 효과가 없음

① 유방암 발생의 위험을 효과적으로 감소시키는 것으로 알려져 2007년 유방암 발생 위험이 높은 폐경 후 여성의 치료에 승인을 받았다.

금기증

• 정맥혈전증의 과거력이 있는 경우: 호르몬 요법과 유사하게 정맥 혈전색전증의 위험성을 2-3배 정도 증가시킴 
• 경구피임제, 에스트로겐 복용 후 정맥혈전증의 병력이 있는 경우
• 장기간 절대안정을 요하는 경우
• 수술 전후①

① 수술 등 장기간 부동 상태가 예상되는 경우 최소 3일전에는 raloxifene을 중단하도록 하며 보행이 가능해질 때까지 투약하지 않는다. 

부작용

• 안면홍조
  • 1/4에서 치료후 수개월간 나타나지만 증상이 가벼워 순응도가 떨어지지는 않음
  • 안면홍조가 나타나는 폐경 초기를 지난 후 사용을 권장
• 다리 통증 

Bazedoxifene

효과

• 골격계
  • 골밀도
    • 위약에 비해 요추골밀도, 대퇴골밀도 유의하게 증가
  • 골절
    • 척추골절: 위약에 비해 새로운 척추골절 발생 유의하게 감소시켰음
    • 비척추골절: 새로운 발생은 유의한 차이 없음. 고위험군(대퇴골경부골밀도 T-값 -3.0 이하, 그리고/또는 1개 이상의 중등도 또는 심한 척추골절이 있는 경우 또는 다수의 경증 척추골절이있는 경우)에서 비척추골절 위험도 감소
    • FRAX 점수를 통한 치료 효과를 볼 때 향후 10년골절 위험, 비척추골절, 모든 임상적 골절의 위험을 감소시킴
• 비골격계
  • 자궁
    • 위약과 유사한 자궁내막 두께의 변화
  • 신장
    • 신장에 영향을 미치지 않음
    • 경증 또는 중등도의 신부전에서는 용량 조절 불필요. 중증의 신기능 장애에서는 신중 투여
  • 심뇌혈관계
    • 뇌졸중 발생률: 위약군과 비슷하거나 다소 적음
    •  혈중 총콜레스테롤/LDL-콜레스테롤: 유의하게 감소, HDL-콜레스테롤: 유의하게 증가

부작용

• 가장 흔한 이상 반응: 안면홍조, 다리경련 등

조직선택적 에스트로겐 복합제(Tissue selective estrogen complex, TSEC)

TSEC이란?

• SERM 제제와 estrogen 제제를 결합시킨 약물
• 에스트로겐 용량은 자궁내막암에 안전하도록 0.45 mg의 낮은 용량을 선택하고, 거기에 SERM을 결합
• 호르몬 요법, SERM 제제 각각의 단점을 보완하기 위해 2가지를 결합시켜 TSEC이라는 새로운 요법을 착안해낸 것인데 2가지 관점의 approach가 가능할 것 같음

• 종류: Bazedoxifene/Conjugated estrogen (CE) 복합제(첫 번째 TSEC)

효과

• 골격계
  • SMART 연구/SMART-5 연구: 위약군에 비해 요추골밀도/대퇴골골밀도의 유의한 증가 확인

• 비골격계
  • 유방
    • CE/MPA와 여성호르몬치료와 비교하여 유방통과 유방압통의 발생이 적었고 유방밀도는 위약군에 비해 유의한 차이가 없었음
    • 유방암 발생률도 증가하지 않음
  • 자궁/질
    • 위약군과 비교하여 자궁내막증식증의 발생률이 증가하지 않음
    • 질위축 개선
  • 심뇌혈관계
    • 심혈관질환, 정맥혈전증의 합병증은 증가하지 않음

골다공증: 약물요법: 부갑상샘 호르몬

부갑상샘 호르몬

• 대표적인 골형성촉진제
• 골흡수억제제보다 월등한 골량 증가 효과를 보이며 특히 척추의 골량을 증가시킴
• 상대적으로 고가이며 매일 (또는 매주) 피하주사하는 제한점이 있음
• 종류: 2종류
  1. 사람의 PTH와 같은 84개의 아미노산으로 구성된 PTH (1-84)
  2. 84개의 아미노산으로 이루어진 사람의 PTH 중 아미노말단의 34개 아미노산으로 구성된 PTH (1-34)

작용기전

적응증

• 골다공증 골절의 위험이 높은 경우(남녀 모두)
• 임상적 또는 형태학적 척추골절이 있는 경우
• 비척추골절과 함께 골밀도검사에서 T-값이 -2.5 이하인 경우

임상적 효능

• 폐경후 골다공증: Teriparatide 투여 시 골절 위험도 감소: 척추골절 65%, 비척추골절 50%, 다발골절 77-86% 
• 남성 골다공증: 여성에 비해 남성에서 teriparatide 중단 후 골량 감소가 적음
• 글루코코르티코이드 유발 골다공증(GIOP): 병태생리상 조골세포의 기능과 수명이 감소하므로 teriparatide 치료가 유리 → 다양한 임상연구에서 골흡수억제제보다 우월한 골량 증가와 골절위험 감소 효과를 보임
• 골절 치유: 원위요골골절이 있는 골다공증 여성에서 teriparatide는 골절 치유기간 단축. 그 외에도 장기간 비스포스포네이트 사용에 의한 비전형 대퇴골절의 치유에도 효과적

투여 실제

• Teriparatide는 1일 1회 20 μg씩 피하주사하며, 주 1회 제제는 56.5 mg씩 피하주사[국내에서 최대 24개월까지 투여 가능(주 1회 제제는 72주) 고위험군에서는 보험 급여 가능]
• 재투여: Teriparatide의 재투여 효과는 불확실

부작용

• 가장 흔한 증상: 오심, 두통, 경미한 다리경련
• 고칼슘혈증: 일시적, teriparatide보다 FTH (l-84)에서 훨씬 흔함
  • PTH 투여 시작 1개월 후 적어도 한번은 혈중 칼슘 농도 측정
  • 지속적으로 칼슘이 증가하면 기저 질환을 평가하는 것이 좋음. 필요 시 칼슘과 비타민 D를 중단해야 함
• 소변 내 칼슘과 혈중 요산이 증가하는 경향이 관찰되었으나 신장결석이나 통풍 발생은 증가하지 않았음
• 골육종에 대한 염려: 동물 실험에서의 골육종의 발생이 증가되었으나 장기간의 임상 연구에서 사람에서 teriparatide와 골육종과의 관련성은 발견되지 않음

금기증

• 파제트병, 알칼리인산분해효소 농도가 상승했지만 원인이 명확하지 않은 경우
• 소아, 뼈에 방사선치료를 받은 경우
• 골육종의 고위험군
• 골전이암, 골의 악성종양
• 골다공증 외의 대사성 골질환
• 고칼슘혈증
• 크레아티닌 청소율이 30 mL/분 미만
• 임신 또는 수유 시

Cf. 현재 요로결석이 있거나 digitalis를 복용 중인 경우에는 주의할 것

골다공증: 약물요법: Denosumab (RANKL 단일클론항체)

개요

• RANKL (receptor activated nuclear-kappa B ligand)
  • 종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor) cytokine 계열에 속함
  • 파골전구세포에서 발현되는 RANK와 결합하여 파골세포의 생성, 활성화 및 생존을 증가시키는 것으로 알려져 있음
  • 파골세포의 형성과 기능에서 RANKL와 RANK의 상호 작용은 핵심적인 역할을 담당
• Denosumab은 2010년 미국 식약청으로부터 골절 위험이 높은 폐경 후 골다공증 여성의 치료에 허가를 받았으며 2년 후에는 역시 골절 위험이 높은 남성의 치료에도 승인을 얻었음
• Denosumab: RANKL에 대한 인간 단일클론 항체

작용기전

• RANKL과 OPG의 균형은 파골세포의 분화 및 활성 조절에 중요한 역할을 함

cf. 여성호르몬 결핍, 부갑상선기능항진증 등의 질환은 이 균형을 깨뜨림으로써 골흡수를 촉진시킴

Bisphosphonate vs. denosumab

• 비스포스포네이트와는 달리 뼈에 강력하게 결합하지 않기 때문에 약제를 중단하면 12개월 내에 골밀도가 급격히 감소하고 골표지자는 상승
• 약제를 중단하면 denosumab 사용군과 위약군 간에 골절 발생에 차이가 없는 것으로 관찰됨 → 약제를 중단하면 denosumab 효과는 지속되지 않음
• Denosumab의 1회 주사 후 임상적인 효과는 6개월까지 유지되었으나 치료 중단 후에는 비스포스포네이트에 비해 골밀도가 빠르게 감소(∵ denosumab이 비스포스포네이트와 달리 골의 구조에 함입되지 않기 때문)
• Denosumab과 관련된 하악골 괴사가 치료를 중단하였을 때 비스포스포네이트에 유발된 것보다 훨씬 회복이 빠르다는 보고 존재

투여방법

• 60 mg을 6개월 간격으로 피하주사(주사부위: 상지, 허벅지, 복부)
• 폐경 여성을 대상으로 관찰한 약물동력학 제1상 임상시험에서 denosumab은 1회 피하주사 시 비교적 긴 반감기를 갖고 있음이 관찰됨에 따라 장시간의 간격으로 사용될 수 있음
• 신장을 통해 배설되지 않기 때문에 신기능이 저하된 환자에서 용량을 조절할 필요가 없음

부작용

• 습진, 장내 가스팽만, 연조직염(cellulitis)
• 비전형 대퇴골절, 턱뼈괴사, 저칼슘혈증, 아나필락시스

금기증

• 저칼슘혈증, 임신, denosumab에 과민반응 병력이 있는 경우

참고자료

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