응고 이상 - Metamedic

혈우병(Hemophilia)

개요

혈우병이란?

Factor VIII deficiency(혈우병 A, 고전적 혈우병): m/c
Factor IX deficiency(혈우병 B, 크리스마스병)

유전

XR(반성열성유전, 남자에서만 발생)
20-30%에서는 가족력 없이 Sporadic하게 발생
Hemophilia A가 hemophilia B에 비해 6배 많음
vWD ＞ hemophilia A ＞ hemophilia B

	혈우병 A	혈우병 B
결핍 응고인자	Factor VIII	Factor IX
유전방식	XR (X-linked recessive)	XR (X-linked recessive)
발생빈도	1/5000명(남자)	혈우병 A의 1/5정도

병태생리

응고 cascade의 내인성 경로의 FIXa/FVIIIa 복합체에 의한 thrombin의 불충분한 생성 → defective intrinsic tenase complex formation

혈우병 A: VIII 인자 유전자의 이상(역전, 결손, 점돌연변이, 삽입 등)으로 혈장 내 VIII 인자의 활성도가 감소

혈우병 B: 혈장내 IX 인자의 활성도가 감소

임상양상

가족력이 없는 경우 기고 걸어 다니기 시작하면서 여기저기 몸을 부딪히게 되어 멍이 들게 되는 시기에 진단 내려짐
첫 혈관절증이 발병하는 시기: 평균 10개월 정도

중증도	응고인자 수준	출혈 양상
중증(severe)	< 1 IU/dL (< 0.01 IU/mL) or < 1% of normal	관절 혹은 근육 내 자발출혈(외상이나 특별한 유발요인 없이 발생)
중등도(moderate)	1-5 IU/dL (0.01-0.05 IU/mL) or 1-5% of normal	때때로 자발출혈 발생, 경한 외상 혹은 수술에 의해 발생한 출혈이 오래 지속
경증(mild)	5-40 IU/dL (0.05-0.40 IU/mL) or 5-<40% of normal	중증 외상 혹은 대수술(major trauma or surgery)에 의한 대량 수혈 자발출혈은 드묾

혈우병에서 출혈 부위

중증 출혈	생명을 위협하는 출혈
관절(hemarthrosis) 근육: 특히 deep compartments (iliopsoas, calf, forearm) 점막: 구강, 잇몸, 코, 비뇨생식기	두개내(Intracranial) 목/인후 위장관

출혈부위별 발생빈도

출혈부위	발생빈도
Hemarthrosis 흔히 발생하는 관절(hinged joints): 발목, 무릎, 팔꿈치 덜 흔히 발생하는 관절(multi-axial joints): 어깨, 손목, 고관절	70-80%
근육	10-20%
기타 대출혈	5-10%
중추신경계 출혈	<5%

심부출혈이 특징적입니다. 관절 내에 발생하는 관절강 내 출혈(hemarthrosis)가 대표적입니다.

진단

선별검사(CBC, coagulation panel)에서 혈소판 수, BT (bleeding time), PT, TT는 정상이나 aPTT는 연장되어 있는 경우에 의심할 수 있습니다.

aPTT↑, Activated whole blood clotting time (CT) ↑
혈소판 & BT & PT & TT는 정상
mixing (aPTT) test: factor에 대한 inhibitor 때문에 aPTT 연장된 경우와 감별 가능

환자의 혈장과 정상 혈장을 혼합하여 aPTT를 측정하는 검사입니다. 정상 혈장에서 부족한 factor가 보충이 되니까 aPTT가 교정이 되겠죠. 그런데 VIII factor에 대한 inhibitor가 존재하는 경우가 있습니다. 이런 경우에는 환자의 혈장과 정상 혈장을 혼합하여 검사해도 aPTT가 교정되지 않습니다.

확진검사: 혈액 내 인자 정량검사(Factor VIII or IX assay)

혈우병의 감별진단: 검사실 소견

가능한 진단	PT	aPTT	BT	혈소판수
정상	정상	정상	정상	정상
혈우병 A 혹은 B①	정상	연장	정상	정상
vWD	정상	정상 혹은 연장	정상 혹은 연장	정상 혹은 감소
혈소판 결함	정상	정상	정상 혹은 연장	정상 혹은 감소

① 동일한 양상이 FXI, FXII, prekallikrein, 혹은 high molecular weight kininogen 결핍에서도 나타날 수 있다.

치료

치료 원칙

부족한 응고 인자 보충: Factor VIII 혹은 Factor IX 제제
치료의 합병증으로 항체가 생긴 경우: 우회 인자 투여

부족한 응고인자 보충

투여 방법: ① 보충 요법(on demand): 출혈이 있을 때 투여, ② 유지 요법(prophylaxis): 정해진 계획대로 보충
1. 필요 시 응고 인자 보충 요법
  - 경도 혹은 중등도 출혈이 발생한 경우 → 제8 및 제9인자 활성도를 지혈 수준인 35-50%까지 증가시켜야 함
  - 생명을 위협하는 심각한 출혈이나 대수술이 예정된 경우 → 제8 및 제9인자 활성도를 100%까지 증가시켜 주어야 함
2. 유지 요법
  - 평소에 출혈 증상이 없더라도 중증 혈우병 환자에게 제8인자 및 제9인자를 주기적으로 투여 → 응고 인자의 최저치가 1% 이상이 되도록 유지할 것
보충 제제
1. Factor VIII or IX concentrate
2. Cryoprecipitate
  - 혈우병 A에서만 효과
  - Fibrinogen (factor I), Factor VIII, XIII, vWF 포함
  - 응고인자 농축 제제(Factor VIII concentrate)가 없을 경우에 사용

bloodborne infection 가능성이 보다 낮기 때문에 Factor VIII or IX concentrate 제제를 우선합니다.

우회 치료(항체환자의 치료)

응고 인자 투여 시 응고 인자에 대한 항체가 발생
항체 역가가 5 BU 이상(high titer)이거나 응고 인자를 투여하였을 때 항체가 5 BU 이상으로 증가하는 경우(high responder) 우회(bypass) 약물 투여: ① APCC (activated prothrombin complex concentrate, FEIBAⓇ) 제제, ② 유전자재조합활성VII인자(NovosevenⓇ)

혈우병 환자의 보조적 치료

데스모프레신(Desmopressin, DDAVP)	경증 또는 중등증 혈우병 A에서 사용 응고 제9인자에는 영향을 주지 않으므로 혈우병B 환자에서는 사용(-) 작용 원리: ① Factor VIII, VWF의 일시적인 혈장 농도 증가 ② 혈소판 응집 자극 ③ 조직인자(tissue factor)의 표현 증가
항섬유소용해제(antifibrinolytic drugs)	aminocaproic acid, tranexamic acid 플라스민의 단백분해를 방해해서 섬유소 용해를 막아 효과 발휘 주로 구강 내, 비강 내와 같은 점막 출혈과 생리 출혈 시에 사용
통증관리	부족인자 보충으로 충분, 진통제 사용 시 aspirin이나 NSAID는 출혈을 조장하므로 금기
Danazol	ITP 동반된 경우 사용

폰빌레브란트병 (von Willebrand disease, VWD)

개요

von Willebrand factor에 이상이 있으면 1차지혈장애와 2차지혈장애가 모두 발생합니다.

von Willebrand factor가 1차지혈과 2차지혈에 모두 관여하기 때문입니다.

von Willebrand factor
혈소판 부착(platelet adhesion): 혈소판막의 수용체와 혈관내피세포 사이의 다리 역할	제VIII인자의 carrier protein
▼ 이상이 발생한 경우	▼ 이상이 발생한 경우
혈소판과 내피하조직의 부착↓	혈장 중의 제VIII인자 활성 ↓
▼	▼
1차지혈장애	2차지혈장애

vWD (von Willebrand disease)란?

손상된 혈관내피세포와 혈소판 사이의 상호작용과 혈장 VIIl 인자의 운반단백 역할을 하는 부착당단백(adhesive glycoprotein)인 vWF (von Willebrand factor)의 결핍 또는 기능저하에 의해 다양한 출혈 정도와 임상양상을 나타내는 질환
유전 양식
- 남녀 모두에서 발생하고 대부분 AD 유전. 유전성 출혈 질환 중 m/c
- AD (Type III는 AR)으로 유전되므로, 특히 여자에서 가족력 있는 출혈성 경향을 보인다면 의심

cf. hemophilia A: XR

병태생리

vWF (von-Willebrand factor)의 기능
- 혈소판 부착(platelet adhesion): 혈소판막의 수용체와 혈관내피세포 사이의 다리 역할을 하여 shear stress이 강한 상태에서 손상 부위에 혈소판들이 잘 부착되어 있도록 하는 역할
- factor VIII의 plasma carrier: vWF 결핍에서 이차적으로 factor VIII도 결핍되어 응고장애 발생 가능(심한 경우는 드묾)

vWD의 병태생리

제3형: vWF와 VIII 인자의 결핍으로 출혈 시간과 aPTT가 모두 증가
제2형: vWF과 VIII 인자의 결합의 감소, vWF와 혈소판의 결합의 감소, vWF 다량체의 크기 감소를 유발

vWD의 분류

병태생리기전에 의해서 크게 세 가지로 분류, vWF의 질적 변화에 의한 제2형은 결함발생기전에 의해 다시 네 가지 아형으로 분류

유형	정의	유전양식	빈도	출혈경향
1	vWF의 부분적인 양적 결핍	Autosomal dominant	~1%	경도-중등도
2	vWF의 질적 결함
2A	vWF 의존 혈소판 유착의 감소와 고분자와 중간분자의 vWF 다량체 결핍	Autosomal dominant (or recessive)	흔하지 않음	다양: 대개 중증도
2B	vWF의 혈소판 당단백 GPIb와의 친화력 증가	Autosomal dominant	흔하지 않음	다양: 대개 중증도
2M	vWF 의존 혈소판 유착의 감소와 정상 vWF 다량체	Autosomal dominant (or recessive)	흔하지 않음	다양: 대개 중증도
2N	vWF의 VIII 인자와의 친화력↓↓	Autosomal recessive	흔하지 않음	다양: 대개 중증도
3	vWF의 전체 손실	Autosomal recessive	드묾(1:250,000-1:1,000,000)	높음(심한 출혈)

임상양상

주 임상양상: 코피, 반상출혈(ecchymosis)①, 월경과다, 수술 후 출혈, 산후 출혈

① 제3형을 제외한 대부분의 vWD에서는 혈우병에서 흔히 생기는 심부조직, 관절, 근육, 뇌출혈 등은 매우 드물다.

소아: 주 증상(멍, 코피), 심하고 반복적인 코피, 흔하지 않은 부위(등, 어깨, 넓적다리, 팔의 윗부분)에 생기는 멍이 있으면 vWD를 의심할 것

성인: 반복되는 코피는 드물게 생기므로 성인에서 반복되는 코피 발생 시에는 소아와는 달리 출혈 질환을 의심할 것
여성: 월경과다로 인해 철결핍 빈혈이 있는 경우에는 vWD 검사를 고려할 것

진단

진단검사

Mixing test(억제검사)
- 응고 검사 결과(PT/aPTT)가 연장된 경우 factor 결핍과 circulating inhibitor 구별하기 위해 시행
- 환자의 plasma에 정상인의 plasma를 여러 다른 비율로 혼합 후 응고 검사
- 응고인자 결핍: 응고 검사 결과 정상
- Circulating inhibitor: 응고 검사 결과 정상으로 교정 안 됨

기본응고검사	Bleeding time ↑ (platelet adhesion 장애) aPTT ↑ (factor VIII이 25% 이하 감소 시) PT 정상
Factor VIII coagulant activity (FVIII: C)	Factor VIII의 기능적인 활성도 측정
von Willebrand factor antigen (vWF: Ag)	vWF의 양 측정
Ristocetin co-factor and/or collagen binding activity (vWF: RCo and/or vWF: CB)	vWF의 기능적인 활성도 측정
von Willebrand factor multimers	vWF monomer가 얼마나 잘 mulimerized하는지를 측정
Ristocetin induced platelet aggregation (RIPA)	vWF가 ristocetin에 얼마나 예민하게 반응하는지를 측정(type 2B vWD 진단에 유용) 혈소판 응집 검사상 Ristocetin에 반응 안함: Ristocetin은 vWF가 plt의 glycoprotein Ib와 상호작용하게 함(즉, Ristocetin의 응집 유발에 vWF가 필요)

출혈경향을 보이면서 응고검사에서 aPTT 단독으로 연장되어 있다면 vWD도 원인으로 반드시 고려해야 합니다.

혈소판 응집 검사에서 ristocetin에 반응하지 않는다는 점을 알아두세요. ristocetin은 다른 응집유발물질(e.g. ADP, thrombin)과는 달리 응집유발에 있어 vWF를 필요로 하기 때문입니다.

vWD의 진단흐름도

vWD의 유형감별

vWD 유형별 검사소견

		vWF: RCo (lU/dL)	vWF: Ag (lU/dL)	FVIII	vWF: RCo/vWF: Ag Ratio	multimers
Type 1	vWF의 부분적인 양적 결핍	<30		저하 혹은 정상	>0.5-0.7	정상
Type 2A	vWF 의존 혈소판 유착의 감소와 고분자와 중간분자의 vWF 다량체 결핍	<30	<30- 200	저하 혹은 정상	<0.5-0.7	(-)
Type 2B	vWF의 혈소판 당단백 GPIb와의 친화력 증가	<30	<30- 200	저하 혹은 정상	<0.5-0.7	고분자(중간분자 가능) vWF 다량체 결핍
Type 2M	vWF 의존 혈소판 유착의 감소와 정상 vWF 다량체	<30	<30- 200	저하 혹은 정상	<0.5-0.7	고분자 vWF 다량체 결핍
Type 2N	vWF의 VIII 인자와의 친화력↓↓	30-200	30-200	매우 저하	>0.5-0.7	정상
Type 3	vWF의 전체 손실	<3	<3	극히 저하(<10 IU/dL)	해당사항없음	정상
“Low vWF”		30-50	30-50	정상	>0.5-0.7
정상		50-200	50-200	정상	>0.5-0.7

VWD의 감별진단(유형감별)

치료

치료 방침

정확한 진단과 아형 분류에 따른 치료 방침 수립
vWD 아형에 따른 개별적인 치료 적용
치료방법: 3가지 주요 치료 방법
1. Desmopressin (DDAVP): DDAVP 투여를 통한 혈장 vWF 농도 상승
2. vWF 보충요법(factor replacement therapy): Von Willebrand factor concentrate, Recombinant vWF
3. 지혈제제(hemostatic agent) 투여: Antifibrinolytic agent, Topical agent
기타 치료: Platelet transfusion, Recombinant factor VIIa

대부분 minor bleeding 양상을 보이기 때문에 장기적인 유지 치료는 불필요합니다. 출혈 가능성이 높은 상황(e.g. invasive한 시술 혹은 수술 등이 예정된 경우)에서 심각한 출혈을 예방하기 위해 치료를 시행하게 됩니다.

deamino-8-D-arginine vaso press in (DDAVP, 데스모프레신) 투여

1형 폰빌레브란트병의 주된 치료

특징

For type I VWD and most of type II VWD
Not for type III VWD

기전

혈관내피세포에 저장되어 있는 vWF와 VIII 인자를 방출시킴

제형/용법/용량

정맥주사, 피하주사, 비강분무

	용량	최대 효과
정맥주사	0.3 μg/kg	주입 완료 15분 후
피하주사	15 μg/mL, 0.3 μg/kg	투여 60-90분 후
비강분무	150 μg per metered spray 50 kg 이상: 2회 분무(각각의 비강에 1회씩 분무), 50 kg 미만: 1회 분무	투여 1-4시간 후

투여 시 주의점

폰빌레브란트병 환자에서 실제 사용 이전에 DDAVP 투여 후 반응 여부를 미리 시험해 보는 것이 권장
투여 후 반응이 좋은 환자(기저 상태보다 2-4배 정도의 vWF 및 VIII인자의 증가가 관찰)는 경도 혹은 중등도 출혈의 위험도를 가지는 시술 시 출혈 예방을 위해 투여할 수 있음

vWF 보충요법(factor replacement therapy)

심한 출혈이 발생할 경우에는 혈장에서 추출한 vWF를 투여할 것(cf. 정상 vWF를 생성하나 농도가 낮거나, 비정상 vWF를 생성하여 경도의 출혈이 발생하는 경우에는 DDAVP로 치료 가능)

농축 VIII인자/vWF제제	vWF와 VIII인자가 같이 포함된 농축 VIII인자/vWF제제를 투여
동결침전제제	상당량의 vWF 포함 병원균 전파 가능성, 꼭 필요한 경우 제한적으로 투여

지혈제제(hemostatic agent) 투여

항섬유용해제(antifibrinolytic agents)
- aminocaproic acid, tranexamic acid
- 단독 혹은 다른 치료의 부가 치료, 특히 점막 출혈의 예방 및 치료
- 발치, 편도절제술, 생리 과다 및 전립선 시술 시 DDAVP 투여와 함께 출혈 예방을 위해 유용하게 쓰임
- 주의: 요관 폐색 위험 → 상부 요로에 대한 시술 시 출혈을 예방하는 데 사용하지만 치료 시 투여하는 것은 금기
국소제제
- Bovine/human thrombin, fibrin sealants

VWD의 치료흐름도

참고자료

[혈우병(Hemophilia)]

해리슨 20/e(2018). 112장
대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 48.1장
World Federation of Hemophilia(WFH). Guidelines for the management of hemophilia. 2nd edition(2012)

[폰빌레브란트병 (von Willebrand disease, VWD)]

해리슨 20/e(2018). 111장
대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 48.2장
Ng C, Motto DG, Paola JD. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood 2015;125(13):2029–37.
Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008;14(2):171–232.
American Society of Hematology. 2012 Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of von Willebrand Disease (VWD): quick reference guide.
Yawn B, Nichols WL, Rick ME. Diagnosis and management of von Willebrand disease: guidelines for primary care. Am Fam Physician 2009;80(11):1261~8
Laffan MA, Lester W, O’Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014;167(4):453–65.