혈우병(Hemophilia)
개요
혈우병이란?
- Factor VIII deficiency(혈우병 A, 고전적 혈우병): m/c
- Factor IX deficiency(혈우병 B, 크리스마스병)
유전
- XR(반성열성유전, 남자에서만 발생)
- 20-30%에서는 가족력 없이 Sporadic하게 발생
- Hemophilia A가 hemophilia B에 비해 6배 많음
- vWD > hemophilia A > hemophilia B
| 혈우병 A | 혈우병 B |
결핍 응고인자 | Factor VIII | Factor IX |
유전방식 | XR (X-linked recessive) | XR (X-linked recessive) |
발생빈도 | 1/5000명(남자) | 혈우병 A의 1/5정도 |
병태생리
응고 cascade의 내인성 경로의 FIXa/FVIIIa 복합체에 의한 thrombin의 불충분한 생성 → defective intrinsic tenase complex formation
혈우병 A: VIII 인자 유전자의 이상(역전, 결손, 점돌연변이, 삽입 등)으로 혈장 내 VIII 인자의 활성도가 감소
혈우병 B: 혈장내 IX 인자의 활성도가 감소
임상양상
- 가족력이 없는 경우 기고 걸어 다니기 시작하면서 여기저기 몸을 부딪히게 되어 멍이 들게 되는 시기에 진단 내려짐
- 첫 혈관절증이 발병하는 시기: 평균 10개월 정도
중증도 | 응고인자 수준 | 출혈 양상 |
중증(severe) | - < 1 IU/dL (< 0.01 IU/mL) or < 1% of normal
| - 관절 혹은 근육 내 자발출혈(외상이나 특별한 유발요인 없이 발생)
|
중등도(moderate) | - 1-5 IU/dL (0.01-0.05 IU/mL) or 1-5% of normal
| - 때때로 자발출혈 발생, 경한 외상 혹은 수술에 의해 발생한 출혈이 오래 지속
|
경증(mild) | - 5-40 IU/dL (0.05-0.40 IU/mL) or 5-<40% of normal
| - 중증 외상 혹은 대수술(major trauma or surgery)에 의한 대량 수혈
- 자발출혈은 드묾
|
혈우병에서 출혈 부위
중증 출혈 | 생명을 위협하는 출혈 |
- 관절(hemarthrosis)
- 근육: 특히 deep compartments (iliopsoas, calf, forearm)
- 점막: 구강, 잇몸, 코, 비뇨생식기
| |
출혈부위별 발생빈도
출혈부위 | 발생빈도 |
Hemarthrosis - 흔히 발생하는 관절(hinged joints): 발목, 무릎, 팔꿈치
- 덜 흔히 발생하는 관절(multi-axial joints): 어깨, 손목, 고관절
| 70-80% |
근육 | 10-20% |
기타 대출혈 | 5-10% |
중추신경계 출혈 | <5% |
진단
- aPTT↑, Activated whole blood clotting time (CT) ↑
- 혈소판 & BT & PT & TT는 정상
- mixing (aPTT) test: factor에 대한 inhibitor 때문에 aPTT 연장된 경우와 감별 가능
- 확진검사: 혈액 내 인자 정량검사(Factor VIII or IX assay)
혈우병의 감별진단: 검사실 소견
가능한 진단 | PT | aPTT | BT | 혈소판수 |
정상 | 정상 | 정상 | 정상 | 정상 |
혈우병 A 혹은 B | 정상 | 연장 | 정상 | 정상 |
vWD | 정상 | 정상 혹은 연장 | 정상 혹은 연장 | 정상 혹은 감소 |
혈소판 결함 | 정상 | 정상 | 정상 혹은 연장 | 정상 혹은 감소 |
치료
치료 원칙
- 부족한 응고 인자 보충: Factor VIII 혹은 Factor IX 제제
- 치료의 합병증으로 항체가 생긴 경우: 우회 인자 투여
부족한 응고인자 보충
- 투여 방법: ① 보충 요법(on demand): 출혈이 있을 때 투여, ② 유지 요법(prophylaxis): 정해진 계획대로 보충
- 필요 시 응고 인자 보충 요법
- 경도 혹은 중등도 출혈이 발생한 경우 → 제8 및 제9인자 활성도를 지혈 수준인 35-50%까지 증가시켜야 함
- 생명을 위협하는 심각한 출혈이나 대수술이 예정된 경우 → 제8 및 제9인자 활성도를 100%까지 증가시켜 주어야 함
- 유지 요법
- 평소에 출혈 증상이 없더라도 중증 혈우병 환자에게 제8인자 및 제9인자를 주기적으로 투여 → 응고 인자의 최저치가 1% 이상이 되도록 유지할 것
- 보충 제제
- Factor VIII or IX concentrate
- Cryoprecipitate
- 혈우병 A에서만 효과
- Fibrinogen (factor I), Factor VIII, XIII, vWF 포함
- 응고인자 농축 제제(Factor VIII concentrate)가 없을 경우에 사용
우회 치료(항체환자의 치료)
- 응고 인자 투여 시 응고 인자에 대한 항체가 발생
- 항체 역가가 5 BU 이상(high titer)이거나 응고 인자를 투여하였을 때 항체가 5 BU 이상으로 증가하는 경우(high responder) 우회(bypass) 약물 투여: ① APCC (activated prothrombin complex concentrate, FEIBAⓇ) 제제, ② 유전자재조합활성VII인자(NovosevenⓇ)
혈우병 환자의 보조적 치료
데스모프레신(Desmopressin, DDAVP) | - 경증 또는 중등증 혈우병 A에서 사용
- 응고 제9인자에는 영향을 주지 않으므로 혈우병B 환자에서는 사용(-)
- 작용 원리: ① Factor VIII, VWF의 일시적인 혈장 농도 증가 ② 혈소판 응집 자극 ③ 조직인자(tissue factor)의 표현 증가
|
항섬유소용해제(antifibrinolytic drugs) | - aminocaproic acid, tranexamic acid
- 플라스민의 단백분해를 방해해서 섬유소 용해를 막아 효과 발휘
- 주로 구강 내, 비강 내와 같은 점막 출혈과 생리 출혈 시에 사용
|
통증관리 | - 부족인자 보충으로 충분, 진통제 사용 시 aspirin이나 NSAID는 출혈을 조장하므로 금기
|
Danazol | |
폰빌레브란트병 (von
Willebrand disease, VWD)
개요
von Willebrand factor |
혈소판 부착(platelet adhesion): 혈소판막의 수용체와 혈관내피세포 사이의 다리 역할 | 제VIII인자의 carrier protein |
▼ 이상이 발생한 경우 | ▼ 이상이 발생한 경우 |
혈소판과 내피하조직의 부착↓ | 혈장 중의 제VIII인자 활성 ↓ |
▼ | ▼ |
1차지혈장애 | 2차지혈장애 |
vWD (von Willebrand disease)란?
- 손상된 혈관내피세포와 혈소판 사이의 상호작용과 혈장 VIIl 인자의 운반단백 역할을 하는 부착당단백(adhesive glycoprotein)인 vWF (von Willebrand factor)의 결핍 또는 기능저하에 의해 다양한 출혈 정도와 임상양상을 나타내는 질환
- 유전 양식
- 남녀 모두에서 발생하고 대부분 AD 유전. 유전성 출혈 질환 중 m/c
- AD (Type III는 AR)으로 유전되므로, 특히 여자에서 가족력 있는 출혈성 경향을 보인다면 의심
cf. hemophilia A: XR
병태생리
- vWF (von-Willebrand factor)의 기능
- 혈소판 부착(platelet adhesion): 혈소판막의 수용체와 혈관내피세포 사이의 다리 역할을 하여 shear stress이 강한 상태에서 손상 부위에 혈소판들이 잘 부착되어 있도록 하는 역할
- factor VIII의 plasma carrier: vWF 결핍에서 이차적으로 factor VIII도 결핍되어 응고장애 발생 가능(심한 경우는 드묾)
vWD의 병태생리
- 제3형: vWF와 VIII 인자의 결핍으로 출혈 시간과 aPTT가 모두 증가
- 제2형: vWF과 VIII 인자의 결합의 감소, vWF와 혈소판의 결합의 감소, vWF 다량체의 크기 감소를 유발
vWD의 분류
- 병태생리기전에 의해서 크게 세 가지로 분류, vWF의 질적 변화에 의한 제2형은 결함발생기전에 의해 다시 네 가지 아형으로 분류
유형 | 정의 | 유전양식 | 빈도 | 출혈경향 |
1 | vWF의 부분적인 양적 결핍 | Autosomal dominant | ~1% | 경도-중등도 |
2 | vWF의 질적 결함 | | | |
2A | vWF 의존 혈소판 유착의 감소와 고분자와 중간분자의 vWF 다량체 결핍 | Autosomal dominant (or recessive) | 흔하지 않음 | 다양: 대개 중증도 |
2B | vWF의 혈소판 당단백 GPIb와의 친화력 증가 | Autosomal dominant | 흔하지 않음 | 다양: 대개 중증도 |
2M | vWF 의존 혈소판 유착의 감소와 정상 vWF 다량체 | Autosomal dominant (or recessive) | 흔하지 않음 | 다양: 대개 중증도 |
2N | vWF의 VIII 인자와의 친화력↓↓ | Autosomal recessive | 흔하지 않음 | 다양: 대개 중증도 |
3 | vWF의 전체 손실 | Autosomal recessive | 드묾(1:250,000-1:1,000,000) | 높음(심한 출혈) |
임상양상
- 주 임상양상: 코피, 반상출혈(ecchymosis), 월경과다, 수술 후 출혈, 산후 출혈
- 소아: 주 증상(멍, 코피), 심하고 반복적인 코피, 흔하지 않은 부위(등, 어깨, 넓적다리, 팔의 윗부분)에 생기는 멍이 있으면 vWD를 의심할 것
- 성인: 반복되는 코피는 드물게 생기므로 성인에서 반복되는 코피 발생 시에는 소아와는 달리 출혈 질환을 의심할 것
- 여성: 월경과다로 인해 철결핍 빈혈이 있는 경우에는 vWD 검사를 고려할 것
진단
진단검사
- Mixing test(억제검사)
- 응고 검사 결과(PT/aPTT)가 연장된 경우 factor 결핍과 circulating inhibitor 구별하기 위해 시행
- 환자의 plasma에 정상인의 plasma를 여러 다른 비율로 혼합 후 응고 검사
- 응고인자 결핍: 응고 검사 결과 정상
- Circulating inhibitor: 응고 검사 결과 정상으로 교정 안 됨
기본응고검사 | - Bleeding time ↑ (platelet adhesion 장애)
- aPTT ↑ (factor VIII이 25% 이하 감소 시)
- PT 정상
|
Factor VIII coagulant activity (FVIII: C) | |
von Willebrand factor antigen (vWF: Ag) | |
Ristocetin co-factor and/or collagen binding activity (vWF: RCo and/or vWF: CB) | |
von Willebrand factor multimers | - vWF monomer가 얼마나 잘 mulimerized하는지를 측정
|
Ristocetin induced platelet aggregation (RIPA) | - vWF가 ristocetin에 얼마나 예민하게 반응하는지를 측정(type 2B vWD 진단에 유용)
- 혈소판 응집 검사상 Ristocetin에 반응 안함: Ristocetin은 vWF가 plt의 glycoprotein Ib와 상호작용하게 함(즉, Ristocetin의 응집 유발에 vWF가 필요)
|
vWD의 진단흐름도
vWD의 유형감별
vWD 유형별 검사소견
| | vWF: RCo (lU/dL) | vWF: Ag (lU/dL) | FVIII | vWF: RCo/vWF: Ag Ratio | multimers |
Type 1 | vWF의 부분적인 양적 결핍 | <30 | | 저하 혹은 정상 | >0.5-0.7 | 정상 |
Type 2A | vWF 의존 혈소판 유착의 감소와 고분자와 중간분자의 vWF 다량체 결핍 | <30 | <30- 200 | 저하 혹은 정상 | <0.5-0.7 | (-) |
Type 2B | vWF의 혈소판 당단백 GPIb와의 친화력 증가 | <30 | <30- 200 | 저하 혹은 정상 | <0.5-0.7 | 고분자(중간분자 가능) vWF 다량체 결핍 |
Type 2M | vWF 의존 혈소판 유착의 감소와 정상 vWF 다량체 | <30 | <30- 200 | 저하 혹은 정상 | <0.5-0.7 | 고분자 vWF 다량체 결핍 |
Type 2N | vWF의 VIII 인자와의 친화력↓↓ | 30-200 | 30-200 | 매우 저하 | >0.5-0.7 | 정상 |
Type 3 | vWF의 전체 손실 | <3 | <3 | 극히 저하(<10 IU/dL) | 해당사항없음 | 정상 |
“Low vWF” | | 30-50 | 30-50 | 정상 | >0.5-0.7 | |
정상 | | 50-200 | 50-200 | 정상 | >0.5-0.7 | |
VWD의 감별진단(유형감별)
치료
치료 방침
- 정확한 진단과 아형 분류에 따른 치료 방침 수립
- vWD 아형에 따른 개별적인 치료 적용
- 치료방법: 3가지 주요 치료 방법
- Desmopressin (DDAVP): DDAVP 투여를 통한 혈장 vWF 농도 상승
- vWF 보충요법(factor replacement therapy): Von Willebrand factor concentrate, Recombinant vWF
- 지혈제제(hemostatic agent) 투여: Antifibrinolytic agent, Topical agent
- 기타 치료: Platelet transfusion, Recombinant factor VIIa
deamino-8-D-arginine vaso press in (DDAVP, 데스모프레신) 투여
특징 | - For type I VWD and most of type II VWD
- Not for type III VWD
|
기전 | - 혈관내피세포에 저장되어 있는 vWF와 VIII 인자를 방출시킴
|
제형/용법/용량 | | 용량 | 최대 효과 | 정맥주사 | | | 피하주사 | | | 비강분무 | - 150 μg per metered spray
- 50 kg 이상: 2회 분무(각각의 비강에 1회씩 분무), 50 kg 미만: 1회 분무
| |
|
투여 시 주의점 | - 폰빌레브란트병 환자에서 실제 사용 이전에 DDAVP 투여 후 반응 여부를 미리 시험해 보는 것이 권장
- 투여 후 반응이 좋은 환자(기저 상태보다 2-4배 정도의 vWF 및 VIII인자의 증가가 관찰)는 경도 혹은 중등도 출혈의 위험도를 가지는 시술 시 출혈 예방을 위해 투여할 수 있음
|
vWF 보충요법(factor replacement therapy)
- 심한 출혈이 발생할 경우에는 혈장에서 추출한 vWF를 투여할 것(cf. 정상 vWF를 생성하나 농도가 낮거나, 비정상 vWF를 생성하여 경도의 출혈이 발생하는 경우에는 DDAVP로 치료 가능)
농축 VIII인자/vWF제제 | - vWF와 VIII인자가 같이 포함된 농축 VIII인자/vWF제제를 투여
|
동결침전제제 | - 상당량의 vWF 포함
- 병원균 전파 가능성, 꼭 필요한 경우 제한적으로 투여
|
지혈제제(hemostatic agent) 투여
- 항섬유용해제(antifibrinolytic agents)
- aminocaproic acid, tranexamic acid
- 단독 혹은 다른 치료의 부가 치료, 특히 점막 출혈의 예방 및 치료
- 발치, 편도절제술, 생리 과다 및 전립선 시술 시 DDAVP 투여와 함께 출혈 예방을 위해 유용하게 쓰임
- 주의: 요관 폐색 위험 → 상부 요로에 대한 시술 시 출혈을 예방하는 데 사용하지만 치료 시 투여하는 것은 금기
- 국소제제
- Bovine/human thrombin, fibrin sealants
VWD의 치료흐름도
참고자료
[혈우병(Hemophilia)]
- 해리슨 20/e(2018). 112장
- 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 48.1장
- World Federation of Hemophilia(WFH). Guidelines for the management of hemophilia. 2nd edition(2012)
[폰빌레브란트병 (von Willebrand disease, VWD)]
- 해리슨 20/e(2018). 111장
- 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 48.2장
- Ng C, Motto DG, Paola JD. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood 2015;125(13):2029–37.
- Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008;14(2):171–232.
- American Society of Hematology. 2012 Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of von Willebrand Disease (VWD): quick reference guide.
- Yawn B, Nichols WL, Rick ME. Diagnosis and management of von Willebrand disease: guidelines for primary care. Am Fam Physician 2009;80(11):1261~8
- Laffan MA, Lester W, O’Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014;167(4):453–65.