2

출혈질환의 접근


목차

지혈 기전

  • 지혈은 손상된 혈관 부위에서 신속히 발생하는 혈액 응고의 능동적인 과정
  • 혈관벽, 혈소판, 응고 단백, 항응고 단백, 섬유소 용해계가 관여함

 

  • 혈관수축
  • 1차 지혈: 혈소판이 모여서 응집하고, fibrinogen이 그 사이를 채워 넣어 상처를 메우는 과정
  • 2차 지혈: 트롬빈을 이용하여 fibrinogen을 stable fibrin clot으로 안정화시키는 과정으로 intrinsic/extrinsic pathway와 coagulation factor들이 관여
  • 섬유소용해: plasmin이 fibrin clot을 녹임

 


일차 지혈과정(primary hemostasis)

혈소판 부착(platelet adhesion)

  • 혈관 손상 후 수 초 내에 혈소판이 혈관 내피세포의 Gp Ia/IIa와 결합
  • von Willebrant factor (vWF)는 platelet의 Gp Ib/IX과 collagen fibril을 연결하여 adhesion을 안정화

 

혈소판 응집(platelet aggregation)

  • 혈소판 활성화 & ADP 등 응집 유발 물질 분비 → GP IIb/IIIa complex 모양이 변화하여 fibrinogen (factor I)과 결합 → hemostatic plug 형성
  • 응집 유발 물질: ADP, epinephrine, TXA2, collagen, thrombin, ristocetin

 

혈소판의 역할

  • 강력한 vasoconstrictor 분비
  • 혈관 손상 부위에 adhesion, aggregation & plug 형성
  • coagulation factor가 activation되기 위한 surface 제공

 


이차 지혈과정(Secondary hemostasis)

응고 1단계

  • Intrinsic pathway: 혈장 내 contact factor의 활성화를 시작으로 혈장에서 일어나는 반응으로 phospholipid가 prekallikrein, factor XII, XI, IX, VIII, X, V 및 Ca과 작용
    • 혈장 thromboplastin 형성
    • 관련 응고 검사: aPTT

※ 암기팁: 아파트 안에 해파리: aPTT, intrinsic, heparin

 

  • Extrinsic pathway: 조직에서 유래한 반응으로 Tissue factor, factor VII, X, V 및 Ca과 작용
    • 완전한 thromboplastin 형성
    • 관련 응고 검사: PT

※ 암기팁: PT는 밖에서(extrinsic)!

응고 2단계

  • thromboplastin이 Ca의 존재 하에서 prothrombin (factor II)을 thrombin으로 전환

응고 3단계

  • thrombin이 fibrinogen을 fibrin으로 전환
  • fibrin monomer → fibrin polymer → factor XIII에 의해 cross-linking되어 안정화 됨

 

Fibrinolysis

  • Plasminogen이 plasmin으로 활성화 → fibrin, fibrinogen 분해(fibrin degradation product, FDP 생성)
  • 생성된 FDP는 다시 Coagulation을 억제하는 이중 효과

 

지혈억제

  1. Antithrombin III (AT III) (m/i): common and instrinsic pathyway의 응고인자 억제 → Heparin은 antithrombin III 억제 작용을 강화하여 응고를 억제
  2. Protein C: vitamin K 의존인자의 일종으로 AT III가 작용하는 V, VIII 억제
    • Plasminogen activator에 의한 plamin 활성화 촉진
    • Protein S: protein C의 cofactor, Vit. K 의존 인자의 일종
  3. Thrombomodulin: 내피세포 표면의 Glycoprotein으로 thrombin이 결합하면 혈소판 활성화능력을 감소시키고 protein C를 활성화

 

이미지

 



출혈 질환의 분류

혈관 장애(Vascular disorder)

선천성

  1. 선천 피부 과신증(Congenial cutis hyperelastica, Ehlers-Danlos 증후군)
  2. 유전 출혈 모세혈관 확장증(Hereditary hemorrhagic telangiectasia, Osler-Weber-Rendu병)

 

후천성

  1. 알레르기 또는 아나필락시스 자반병(Anaphylactoid purpura, Henoch-Schönlein purpura)
  2. 패혈 또는 독성 혈관염(Septic or toxic angiitis)
  3. 비타민 C 결핍증(Scurvy)

 


혈소판 장애(Platelet disorder)

  1. 혈소판 감소증(Thrombocytopenia)
  2. 혈소판의 기능 이상(혈소판 수는 정상)
    1. 선천성
      1. ① 혈소판 무력증(thrombasthenia, Glanzmann병)
      2. ② Bernard-Soulier 증후군
      3. ③ Storage pool병
    2. 후천성
      1. 약물: aspirin, indomethacin, dipyridamole, valproic acid 등
      2. 요독증

 


혈액 응고 장애(Plasmatic disorder)

선천 혈액 응고 인자 결핍증

  1. 혈우병(Hemophilia)
    1. VIII 인자(AHG) 결핍증(고전적 혈우병, hemophilia A)
    2. IX 인자(PTC) 결핍증(hemophilia B, Christmas병)
    3. XI 인자(PTA) 결핍증(hemophilia C)
  2. von Willebrand병
  3. 기타 선천 결핍증
    1. Afibrinogenemia, dysfibrinogenemia
    2. Hypoprothrombinemia
    3. V 인자 결핍증(parahemophilia)
    4. VII 인자 결핍증
    5. X 인자 결핍증
    6. XII 인자 결핍증(nonbleeding disease)
    7. XIII 인자 결핍증
    8. PK, HMWK 결핍증
    9. Antithrombin 결핍증, protein C 결핍증
    10. Plasminogen activator inhibitor(PAI) 결핍증

 

후천 혈액 응고 인자 결핍증

  1. 파종혈관내응고(Disseminated intravascular coagulation, DIC, consumption coagulopathy): 감염, 출생 전후기 질환, 용혈 요독 증후군, 거대혈관종 등
  2. 간질환(VII 인자 외의 모든 응고 인자)
  3. 비타민 K 부족(Prothrombin 및 VII, IX, X 인자, protein C, S)
  4. 항암제, coumarin
  5. 선천심질환
  6. 신증후군(IX, XI, XII 인자)
  7. 항응고 물질: 홍반 루푸스, 헤파린
  8. Fibrinolysis: 1차성(악성 종양), 2차성(DIC)

 



출혈 질환의 진단적 접근

병력/신체검사

출혈 질환의 임상적 비교

구분

혈소판 또는 혈관 장애

혈액 응고 장애

점상 출혈(petechiae)

특징적임

드묾

반상 출혈(ecchymosis)

다발성이며 작음

드묾. 단발성이며 큼

심재 혈종(hematoma)

드묾

특징적임

관절강 내 출혈(hemarthrosis)

드묾

특징적임

지연 출혈

드묾

흔함

찰과상에 의한 출혈

다량의 지속적 출혈

소량의 출혈

국소 압박에 의한 지혈

쉽게 지혈이 됨

지혈이 잘 안 됨

가족력

드묾

흔함

 

 

진단 검사

기본검사 항목

선별 검사

  • 혈소판 수 측정, BT (Bleeding time) → 혈소판 기능 반영
  • PT, aPTT: 응고인자 검사, 2차 지혈의 이상 반영
  • TT, 섬유소원(fibrinogen) 측정: 2차 지혈, fibrinolysis의 이상 반영

 

  • 선별 검사를 해석하는 데 있어서 신생아의 정상치는 나이 든 소아나 성인의 정상치와 다르므로 유의할 것


출혈 경향 선별 검사의 정상치

선별 검사

성인

만삭 신생아

미숙아(출생시 체중)

1,500-2,000 g

<1,500 g

혈소판 수(x103/uL)

300

250

250

250

Bleeding time(분)

4

4

4

4

활성화부분 thromboplastin

time (aPTT)(초)

44

65

80

108

Prothrombin time(초)

12

13.5

16

17

Thrombin time(초)

10

14

15

15

특수 검사

지혈 기전의 각 단계를 구분하여 정확히 반영하는 것은 아니므로 가족력과 임상상을 참고하여 특수 검사가 더 필요한 경우가 있음

 

 

주요 출혈 질환의 진단 검사와 주요 검사소견

출혈 질환

선별검사

특수 검사

PC

BT

PT

aPPT

혈관 장애

Henoch-Schönlein 자반병

N

N

N

N

임상적 소견만으로 진단

Ehlers-Danlos 증후군

N

N

N

N

임상적 소견만으로 진단

혈소판 장애

특발 혈소판 감소 자반병(ITP)

N

N

임상적 소견과 골수 검사

가능하면 혈소판 항체 검사(양성)

Granzmann병(thrombasthenia)

N

N

N

Clot retraction(비정상), 혈소판 응집 검사(1차 응집 반응)에 이상

Aspirin 효과

N

N

N

혈소판 응집 검사(2차 응집 반응에 이상)

혈액 응고 장애

고전적 혈우병

N

N

N

VIII 인자 분석

Christmas 병

N

N

N

IX 인자 분석

von Willebrand 병

N

N

VIII: C, VIII: Ag, VIII R: CoF 분석

VII 인자 결핍증

N

N

N

VII 인자 분석

X 인자 결핍증

N

N

X 인자 분석

비타민 K 결핍증

N

N

II, VII, IX, X 인자 분석

파종혈관내 응고(DIC)

I, II, V, VIII 인자 분석, FDP 검사

※ PC: Platelet count, BT: Bleeding time, PT: Prothrombin time, aPTT: activated partial thromboplastin time

 

혈우병에서 응고검사 

  • 혈우병 A는 제8번 응고인자, 혈우병 B는 제9번 응고인자, 혈우병 C는 제11번 응고인자의 결핍으로 혈액응고 과정이 중단되게 됨. 따라서 PT는 정상이되 aPTT만 연장되는 것임

 

von Willebrand's disease에서의 응고검사

  • von Willebrand's factor (vWF)는 factor VIII을 운반하는 역할도 수행 → vWF에 문제가 발생하는 von Willebrand's disease에서도 factor VIII에 문제가 발생하고, 따라서 aPTT가 증가함


참고자료

  • 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 45, 46장
  • 해리슨 20/e(2018). 111장
  • 홍창의 소아과학 12판(2020), 16장, p932-953
PC
화면