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용혈요독증후군(Hemolytic-uremic syndrome)


목차

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Core review

개요

특징(triad)

  1. 미세 혈관병증 용혈 빈혈(Microangiopathtic hemolytic anemia, MAHA) 
  2. 혈소판 감소증 
  3. 급성 신손상


분류

  1. infection related
    1. Shiga toxin-associated HUS: 소아 HUS의 90%
    2. Streptococcus pneumoniae HUS (S. pneumoniae-associated HUS, SP-HUS): 소아 HUS의 5%, shiga toxin과 연관되지 않은 HUS의 38-43%
  2. Atypical HUS(complement-mediated TMA): 소아 HUS의 5-10%



진단

전구증상

설사 연관형

발병 수일(3일-3주) 전 발열, 구토, 복통, 설사 등 급성 장염의 증상이 전구 증상으로 나타남 

폐렴알균 연관형 

폐렴이나 농흉이 있음

유전 질환

전구 증상이 없으나 다양한 비특이 장염 또는 호흡기 감염이 동반되는 경우가 많음

  • 갑작스러운 창백, 보챔, 허약, 기면(반응이 떨어짐) 발생
  • 핍뇨를 동반하는 급성 신부전이 특징, 초기에 설사의 합병증으로 오인 가능 
  • 신손상의 정도는 다양, 급속한 악화 가능
  • 혈전으로 인한 뇌 국소 허혈로 경련과 신경 증상 발생(20% 미만)
  • 허혈 장염, 장천공, 장겹침증, 췌장염 합병 가능



치료

  • 일반 요법: 수분, 전해질, 산–염기 이상 교정, 혈압 조절, 수혈
  • 혈장 투여 또는 혈장 교환(Plasmapheresis)
  • eculizumab (monoclonal anti - C5 antibody)


 


개요

용혈 요독 증후군이란?

  • 특징(triad)
    1. 미세 혈관병증 용혈 빈혈(Microangiopathtic hemolytic anemia, MAHA) 
    2. 혈소판 감소증 
    3. 급성 신손상

 

혈전 혈소판 감소 자반증(Thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)

  • HUS와 임상적으로 비슷한 소견을 보이는 질환
  • 폰빌레브란드 인지-분할 단백분해 효소(von Willebrand factor cleaving protease: ADAMTS13)의 자가 항체나 결핍에 의해 발생하는 질환

 

혈전 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy, TMA) (혈액 질환 참조)

  • TTP와 HUS에서 보이는 공통 병태
  • 원인에 따라 다음과 같이 분류 가능

감염

  • Shiga-like toxin producing E. coli (STEC)
  • Neuraminidase 생산 S. pneumoniae
  • HIV

보체계

  • 유전 또는 면역 factor H 결핍
  • 유전 membrane cofactor protein (CD46) 이상
  • Complement factor B의 기능 획득(gain of function) 돌연변이
  • Complement C3 돌연변이, 자가 항체

ADAMTS13

  • 혈전 혈소판 감소 자반증(TTP)

전신 질환

  • 전신 홍반 루푸스
  • 항인지질 증후군(Antiphospholipid syndrome)
  • 피부 경화증(Scleroderma)
  • 악성 고혈압(Malignant hypertension)
  • 악성 종양

대사 질환

  • Cobalamin C 대사 결핍

약물

  • Cyclosporine, Tacrolimus, Mitomycin C, Cisplatin, Gemcitabine
  • Clopidogrel, ticlopidine
  • Quinine, Oral contraception, Anti-VEGF

임신

  • Hemolytic anemia, elevated liver enzyme, low platelet count (HELLP) syndrome
  • Postpartum HUS

이식 후

  • De Novo HUS
  • Recurrent HUS

 

 

분류

HUS를 세분화하면 몇가지의 heterogenous group으로 구분 가능 

  • Shiga-like toxin producing Escherichia coli (STEC)으로 인한 감염으로 인한 complement alternative pathway의 유전적, 후천적 조절장애(Shiga toxin-associated HUS)
  • 이 외에 여러가지 드문 원인 존재, 약 30% 정도는 원인불명
  • HUS 는 특정한 질환 및 환자 상태의 악화로 인하여 2차적으로 발생 가능

 

논문이나 교과서에 따라 분류하는 방식에 약간의 차이를 보입니다.

 

  1. infection related
    1. Shiga toxin-associated HUS: 소아 HUS의 90%
    2. Streptococcus pneumoniae HUS (S. pneumoniae-associated HUS, SP-HUS): 소아 HUS의 5%, shiga toxin과 연관되지 않은 HUS의 38-43%
  2. Atypical HUS (complement-mediated TMA): 소아 HUS의 5-10%

 

Etiopathogenesis에 따른 HUS/TTP의 분류

이미지


 

 

진단

임상양상

전구증상

설사 연관형

발병 수일(3일-3주) 전 발열, 구토, 복통, 설사 등 급성 장염의 증상이 전구 증상으로 나타남 

폐렴알균 연관형 

폐렴이나 농흉이 있음

유전 질환

전구 증상이 없으나 다양한 비특이 장염 또는 호흡기 감염이 동반되는 경우가 많음

  • 갑작스러운 창백, 보챔, 허약, 기면(반응이 떨어짐) 발생
  • 핍뇨를 동반하는 급성 신부전이 특징, 초기에 설사의 합병증으로 오인 가능 
  • 신손상의 정도는 다양, 급속한 악화 가능
  • 혈전으로 인한 뇌 국소 허혈로 경련과 신경 증상 발생(20% 미만)
  • 허혈 장염, 장천공, 장중첩, 췌장염 합병 가능

 


진단 검사

  • 미세 혈관병증 용혈 빈혈(Microangiopathtic hemolytic anemia, MAHA)
    • 혈색소 감소, 망상 적혈구 증가, 혈청 haptoglobin 감소, 혈장 헤모글로빈 증가
    • Coombs’ test(–)
    • 말초 혈액 도말 검사: schistocyte, helmet cell, burr cell
  • 혈소판 감소증
  • 신장 손상: 혈뇨, 단백뇨, 또는 혈청 크레아티닌 상승
  • C3 저하(Factor H, I 결핍의 경우)

 



치료

치료방법

  • 일반 요법: 수분, 전해질, 산–염기 이상 교정, 혈압 조절, 수혈
  • 수혈: 적혈구 수혈을 흔히 필요로 함
    Cf. 혈소판 수혈: 경과악화 가능 → 혈소판 감소증이 있더라도 심각한 출혈이 없으면 하지 말 것
  • 투석: 핍뇨가 심하거나 다른 적응증이 있을 때 조금 일찍 시행
  • 혈장 투여 또는 혈장 교환(Plasmapheresis)
    • ADAMTS13이나 factor H 결핍, 다른 유전성, 가족성, 또는 재발성 HUS에서 사용 가능
    • 신경 증상이 있는 심한 HUS에서도 추천됨

 


유형에 따른 치료

  1. 설사 연관형
    • circulatory volume 교정: 초기의 fluid infusion은 CNS involvement, 투석가능성, 병원 재원일수, long-term renal involvement, extra renal involvement의 확률↓
    • 항응고제, 항혈소판제, 섬유소 용해제: 금기(∵ 출혈 위험성 증가)
    • 항생제
      • 사용하지 말 것(독소 생산 병원균을 없애기 보다는 오히려 독소 방출 조장. bacterial membrane 을 파괴하여 Shiga toxin을 더 나오게 할 가능성)
        = 최근 연구에서는 azithromycin은 STEC – HUS 을 악화시키지 않으며, STEC 에서 Shiga toxin을 감소시킨다는 결과가 나오고 있긴 합니다.
    • 다른 효과적인 치료 방법은 아직 없음
    • eculizumab (monoclonal anti - C5 antibody): 통상적인 치료에 반응을 하지 않은 환자군에 있어서 단기간 사용은 생명을 위협하는 중추신경계나 심장 손상을 호전시킬 수 있다는 임상보고 존재 → 아직 논란의 여지가 있음
  2. 폐렴알균 연관형
    • 폐렴알균 감염 치료
    • 수혈 시 혈장이 섞여 들어가지 않게 세척된 적혈구(washed RBC)를 수혈할 것
      (∵ 혈장에는 T항원에 대한 IgM 항체가 들어 있어 혈장 투여 시 질병 악화 초래)
  3. atypical HUS
    • eculizumab: atypical HUS의 치료에 있어서 획기적인 변화를 가져온 약제. 여러 연구에서 atypical HUS 에서 ESRD로 진행하는 것을 억제하는 것으로 여겨짐

 



예후

  • 설사 연관형의 경우 비교적 예후가 좋으며 후에 단백뇨, 고혈압, 신기능 저하가 나타날수 있으므로 평생 추적 관찰
  • 비전형적인 경우 재발할 수 있고 예후가 나쁨

 



Case study

5세 여아가 10일 전부터 발열과 혈성 설사가 있었으나 특별한 치료를 받지 않고 있다가 3일 전부터 창백해지고 소변량이 줄어 내원하였다.

혈액검사

  • Hb 6.8 g/dL, WBC 16,500/mm3, Platelet 17,000/mm3, Reticulocyte 5%
  • BUN 40 mg/dL, Cr 2.5 mg/dL, Coombs test(-)

말초혈액 펴바른 검사

이미지

 

 

Approach to the patient

  • 발열과 설사 후에 발생한 빈혈, 혈소판 감소와 신기능 감소가 문제 해결에 매우 중요한 단서로 PB smear상 schistocyte가 관찰되며, corrected reti. count를 고려하면 microangiopathic hemolytic anemia로 생각되며 용혈 요독 증후군(HUS)이 가장 의심된다.


참고자료

  • Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016;31(1):15–39.
  • Dixon BP, Gruppo RA. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Pediatr Clin North Am 2018;65(3):509–25.
  • Wijnsma KL, Duineveld C, Wetzels JFM, van de Kar NCAJ. Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome: strategies toward restrictive use. Pediatr Nephrol 2019;34(11):2261–77.
  • Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2017;390(10095):681–96.
  • Cody EM, Dixon BP. Hemolytic Uremic Syndrome. Pediatr Clin North Am 2019;66(1):235–46.
  • Talarico V, Aloe M, Monzani A, Miniero R, Bona G. Hemolytic uremic syndrome in children. Minerva Pediatr 2016;68(6):441–55.
  • 홍창의 소아과학 12판(2020), 15장, P1051-1053
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