혈소판 증가증(Thrombocytosis)

혈소판 증가증(Thrombocytosis): 원인 및 감별진단 원인 유전질환(Inherited) 후천질환(acquired) 반응성(이차성)혈소판 증가증[Reactive (secondary) thrombocytosis] 혈소판 증가증(Thrombocytosis): 본태(진성) 혈소판 증가증(Essential thrombocytosis, ET) 개요 본태혈소판증가증이란? 병태생리 임상양상 진단 검사소견 진단기준 치료 예후 인자 및 위험군 분류 치료방침 혈소판 증가증(Thrombocytosis): 진단적 접근 진단의 원칙 진단기준

혈소판 증가증(Thrombocytosis): 원인 및 감별진단

원인

유전질환(Inherited)

유전성 가족질환(inherited familial disorder)은 매우 드묾

후천질환(acquired)

혈소판 증가증의 대부분은 후천적이고 이차성 혹은 일차성으로 발생
1. 일차성 질환: clonal bone marrow (myeloproliferative) Disorder (→ 여기에 essential thrombocythemia가 포함)
2. 이차성 질환: 반응성 질환(2차성 혈소판증가증)

혈소판 증가증의 분류

Clonal	Reactive	Spurious
본태 혈소판 증가증 진성적혈구증가증 일차 골수섬유증 del (5q)를 동반한 myelodysplasia Refractory anemia with ringed Post-operative Bacteria sideroblasts associated with marked thrombocytosis (RARS-T) 만성골수성백혈병 만성골수단핵구(myelomonocytis)백혈병 비전형 만성골수성백혈병 MDS/MPN-U POEMS syndrome Familial thrombocytosis	감염 염증 조직손상 비장저하증(hyposplenism) 수술 후 상태 출혈 철결핍 악성종양 용혈 약물: corticosteroids, adrenaline cytokine 주입: thrombopoietin 골수억제에 뒤따르는 반동성 상승	Microspherocytes(예. 중증화상) Cryoglobulinaemia Neoplastic cell cytoplasmic fragments Schistocytes 세균

MDS/MPN-U, myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, unclassiﬁable.

혈소판증가증의 분류: 분자학적 관점

반응성(이차성)혈소판 증가증[Reactive (secondary) thrombocytosis]

일반인구에서 혈소판 증가증의 가장 흔한 원인은 반응성 혹은 이차성 혈소판 증가증임
내과 혹은 외과 환자 732명을 대상으로 한 연구(혈소판 수 ≥500,000/mm3)
- secondary thrombocytosis → 643 (88%)
- 가장 흔한 기저원인: tissue damage due to major surgery, infection, cancer, and chronic inflammation
280명의 입원환자를 대상으로 한 연구(혈소판수 ≥1,000,000/mm3): 231 (82%): reactive thrombocytosis; 11 (4%): thrombocytosis of uncertain cause; 38 (14%): myeloproliferative disorder

이차성(반응성) 혈소판 증가증의 원인

일시적인 상승	지속적인 상승
급성 출혈 혈소판 감소증으로부터의 회복(반동성) 급성 감염/염증 운동에 따른 반응	철결핍 용혈빈혈 무비증(Asplenia) (예. 비장절제) 암 만성 염증/감염: 결합조직병, 측두동맥염, 염증성장질환, 결핵 약물 반응: Vincristine, All trans-retinoic acid, Cytokines, Growth factors

혈소판 증가증(Thrombocytosis): 본태(진성) 혈소판 증가증(Essential thrombocytosis, ET)

개요

본태혈소판증가증이란?

일차적으로 거대핵세포계가 증식하는 골수증식종양
말초혈액에서 지속적인 450 × 109/L 이상의 혈소판증가증과 함께 골수에서 크고 성숙한 거대핵세포의 증가 소견이 관찰됨

병태생리

거대핵세포 증식과 혈소판 생성은 일반적으로 트롬보포이에틴(TPO)과 이의 수용체인 Mpl과 연관되어 있음
TPO는 거대핵세포 분화와 증식에 관여하는 중추적인 호르몬
TPO이 없거나 부족하면 거대핵세포 증식과 혈소판 생성을 위한 세포질 발달이 저해됨
진성혈소판증가증: 혈소판과 거대핵세포에서의 TPO 수용체인 Mpl과 TPO의 결합이상 → TPO↑, 거대핵세포가 TPO 작용에 예민하게 반응 → 거대핵세포 증식, 혈소판 증가

혈소판이 높으면 왜 출혈이 잘 발생하나?

혈전증을 잘 일으키면서 동시에 출혈 위험도도 일반인에 비하여 높음. 특히 혈소판이 매우 높은 환자에서 출혈 위험이 더 큼. 왜 그럴까? 이는 혈소판이 지나치게 높게 되면 폰빌레브란트인자 다합체(von Willebrand factor multimer)가 감소되어 후천성 폰빌레브란트병이 생기기 때문
아스피린은 혈소판이 높은 환자의 출혈 위험도를 높이기 때문에 혈소판이 매우 높은 경우 ristocetin cofactor activity (von Willebrand factor activity)를 측정하며 활성도가 30% 이하인 경우 사혈과 골수억제제 또는 anagrelide를 통해 헤마토크리트 및 혈소판 수치를 조절하되 아스피린을 투여하지 말아야 함. 하지만 임상적 출혈은 혈소판의 수치 및 폰빌레브란트인자 활성도와 반드시 일치하지는 않기 때문에 임상적으로 출혈 경향이 있다면 검사 결과에 상관 없이 아스피린 사용을 주의하는 것이 바람직

임상양상

진단 당시 약 50%는 무증상. 검진 시 우연히 발견되는 경우가 많음
정맥혈전증보다는 동맥에 생기는 혈전증과 출혈이 주된 임상양상

혈관운동장애

두통, 시각장애, 비전형 흉통

혈전증

erythromelalgia, ocular migraine, transient ischemic attack, 족지허혈(감각이상이나 괴저 동반)

출혈

상부위장관 출혈, 점막피부출혈

신체검사: 경한 비장비대

논쟁의 여지가 있으나 매우 높은 혈소판수는 일차적으로 출혈의 위험이 높은 반면에 1,000 X 103/μL 이하인 경우에는 혈전증과 더 연관이 있다고 알려져 있음
일부에서는 혈전증의 빈도와 혈소판수 간에 직접적인 연관이 있다고 하고, 일부는 직접적인 연관이 없다고 하나 낮은 혈소판수에서도 혈전증이 유발될 수 있음

진단

JAK2 V617F 돌연변이가 진단기준에 포함
BCR-ABL1 음성 뿐만 아니라 PV와 PMF의 진단이 배제된 후에 진단할 수 있음

검사소견

말초혈액검사

CBC: 혈소판 증가, mild neutrophlic leukocytosis
PBS: 거대혈소판 증가, 저혈색소 소구성 빈혈(만성출혈이 있는 경우), 호중구 증가
혈액 응고: BT 증가, PT, aPTT 정상
혈소판기능검사: epinephrine 반응곡선 이상

골수생검

megakaryocyte hyperplasia & hypertrophy
세포핵 형태는 다른 골수증식종양과 별다른 차이를 보이지 않음
PV와 유사한 소견(적혈구계 전구세포가 PV에 비해 조금 적음)
세포충실도: 정상 또는 중등도 증가
성숙한 거대핵세포가 증식된 소견: 크기가 크고 세포질의 양이 풍부하며 핵은 깊게 패이고 과분엽화되어 마치 사슴뿔 모양처럼 보임

유전학적 검사

JAK2 V617F 돌연변이(40-50%), +8, 9q 이상, del (20q) 등
BCR-ABL1 전위형이 나타난다면 CML일 가능성이 높음(Ph 양성 혈소판증가증은 CML의 초기단계일 가능성이 높음)
del (5q), 3q21q25 이상 등이 나타나면 혈소판증가를 동반한 MDS 가능성이 높음

혈소판증가증은 초기 일차골수섬유증의 경우에도 동반될 수 있음

본태혈소판증가증	일차골수섬유증
특징적인 모양의 거대핵세포↑ 호중구 및 적혈구 생성 증가나 좌방이동(left shift)이 없음	비정상적인 형태의 비정형 거대핵세포, 과립구 증식에 따른 골수세포충실도증가, 적혈구 조혈감소 백적모세포증, 혈청 LDH 증가, 빈혈, 비장종대

진단기준

	WHO 진단기준(2008)	WHO 진단기준(2016년)
Major	지속적인 혈소판증가: 450 x 103/μL이상 골수생검상 크고 성숙한 거대핵구가 증가하는 거대핵구계의 주된 증식이 관찰되며, 과립구계 및 적혈구계의 죄측변위나 유의한 증식이 없음 진성적혈구증가증: 일차골수섬유증, BCR-ABL1 양성 만성골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 또는 기타 골수양종양의 WHO 진단기준에 부합하지 않음 JAK2V617F 또는 다른 클론성 표지자가 증명되거나 JAK2V617F가 없는 경우에는 반응성혈소판증가증의 증거가 없음	Sustained platelet count ≥450 x 103/μL Bone marrow biopsy specimen showing proliferation mainly of the megakaryocytic lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes. No significant increase or left-shift of neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis Not meeting WHO criteria for PV, PMF, CML, MDS, or other myeloid neoplasms Demonstration of JAK2 V617F, CALR or MPL gene mutation
Minor		Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis
진단	위 4가지 기준을 모두 만족하는 경우	Major criteria 4개를 다 충족시키거나, major criteria 첫 3개와 minor criteria를 충족시키는 경우

치료

위험인자에 따라 위험군을 분류하고 그에 맞춰 치료방침을 달리함

예후 인자 및 위험군 분류

위험군 분류기준에 대해서는 가이드라인, 논문마다 약간씩 차이가 나지만 크게는 대동소이(연령: 60세 기준, 혈전증 병력 유무)
미국혈액학회(American College of Hematology, ACH)에서는 4가지 위험군으로 분류하고 위험군별로 치료방침을 제시하고 있음

very low risk: age ≤60 years, no thrombosis history, JAK2 wild-type
low risk: age ≤60 years, no thrombosis history, JAK2 mutated
intermediate risk: age >60 years, no thrombosis history, JAK2 wild-type
high risk: thrombosis history or age >60 years with JAK2 mutation

In addition, presence of extreme thrombocytosis (platelets >1,000 × 109/L) might be associated with acquired von Willebrand syndrome (AvWS) and, therefore, risk of bleeding.

	3개의 위험군(BCSH)	2개의 위험군(ACH 등)
고위험군	다음 중 1개 이상 존재 나이 >60세 이상 혈전증(angina, amaurosis fugax, TIA) 혹은 출혈병력이 있음 혈소판수 >1,500 × 103/μL	60세 이상이거나 혈전증 과거력 있는 환자
중등도 위험군	나이 40-60세. 고위험인자가 없음
저위험군	나이 <40세 그리고 고위험인자가 없음	60세 미만이고 혈전증 과거력 없는 환자①

BCSH: British Committee for Standards in Haematology

① 혈소판 수 <1,500 × 109/L 조건을 추가로 제시하는 논문도 있다.

치료방침

혈소판 증가증(Thrombocytosis): 진단적 접근

진단의 원칙

클론성(clonal) 혈소판증가증과 이차성(반응성) 혈소판증가증을 감별해내는 것이 키포인트
클론성(clonal) 혈소판증가증과 이차성(반응성) 혈소판증가증을 명확하게 감별할 수 있는 진단적 소견(diagnostic finding)은 현재로선 없음
- 임상소견 및 검사소견만으로 이 둘을 감별하기는 어려움
- 혈소판 수치 상승정도로는 이 둘을 명확하게 감별할 수 없음
- 이 둘 사이에는 원인, 병태생리, 임상양상이 기본적으로 다름

클론성(clonal) 및 이차성(반응성) 혈소판 증가증의 감별진단

소견	클론성 혈소판 증가증	이차성(반응성)혈소판 증가증
기저 질환	없음	임상적으로 명백한 경우가 흔함
뇌혈관 허혈	특징적으로 존재	존재하지 않음
대혈관(동맥/정맥) 혈전증 위험도	증가	증가하지 않음
출혈합병증 위험도	증가	증가하지 않음
비장비대증	존재(약 40%)	없음
말초혈액펴바른표본	거대 혈소판	정상
혈소판 기능	비정상인 경우 존재	정상

진단기준

혈소판 증가증을 보일 수 있는 골수증식종양(myeloproliferative neoplasm)에 속하는 본태혈소판 증가증(Essential thrombocytosis, ET), 진성적혈구 증가증(Polycythemia vera, PV), 일차골수섬유증(Primary myelofibrosis, PM)에는 각각 진단기준이 있음

진단기준(WHO 2016)

	Polycythemia vera	Primary myelofibrosis	Essential thrombocythemia
Major	Hemoglobin >18.5 g/dL(남자), >16.5 g/dL(여자) or Hct >49%(남자), Hct >48%(여자) Or Red cell mass (RCM)↑ hypercellularity를 보여주는 골수생검소견 - trilineage growth (panmyelosis) (prominent erythroid/granulocytic/megakaryocytic proliferation with pleomorphic, mature megakaryocytes) Presence of JAK2 V617F or JAK2 exon 12 mutation	Presence of megakaryocytic proliferation and atypia, usually accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or, in the absence of significant reticulin fibrosis, the megakaryocytic changes must be accompanied by an increased bone marrow cellularity characterized by granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e., prefibrotic cellular-phase disease) Not meeting WHO criteria for ET, PV, BCR-ABL1 CML, MDS, or other myeloid neoplasms Presence of JAK2 V617F, CARL, MPL 515W > L/K mutation, or in the absence of these mutation, prence of another clonal marker, or absence of reactive myelofibrosis	Sustained platelet count ≥450 × 109/L Bone marrow biopsy specimen showing proliferation mainly of the megakaryocytic lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes. No significant increase or left-shift of neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis Not meeting WHO criteria for PV, PMF, CML, MDS, or other myeloid neoplasms Demonstration of JAK2 V617F, CALR or MPL gene mutation
Minor	Subnormal serum erythropoietin level	anemia attributed to a comorbid condition Leukocytosis >11 × 109/L Palpable splenomegaly LDH increased to above upper normal limit of institutional reference range Leukoerythroblastosis	Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis
진단	Major criteria 3개를 다 충족시키거나, major criteria 첫 2개와 minor criteria를 충족시키는 경우	Major criteria 3개와 minor criteria 1개 이상을 만족시키는 경우	Major criteria 4개를 다 충족시키거나, major criteria 첫 3개와 minor criteria를 충족시키는 경우

지속적인 혈소판 증가증을 보이는 경우 진단흐름도

크게 가성 혈소판 증가증과 반응성 혈소판 증가증을 배제하는 과정과 clonal thrombocytosis에 대한 감별진단 과정(본태성 혈소판 증가증을 다른 골수증식질환 혹은 골수이형성질환과 감별)으로 나눌 수 있는데 전자는 일차진료에서 수행가능한 과정이지만 후자의 과정은 혈액 전문의(hematology)에 의뢰해야 할 듯 하다.

참고자료

[혈소판 증가증(Thrombocytosis): 원인 및 감별진단]

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혈소판 증가증(Thrombocytosis)

혈소판 증가증(Thrombocytosis): 원인 및 감별진단

원인

유전질환(Inherited)

후천질환(acquired)

반응성(이차성)혈소판 증가증[Reactive (secondary) thrombocytosis]

혈소판 증가증(Thrombocytosis): 본태(진성) 혈소판 증가증(Essential thrombocytosis, ET)

개요

본태혈소판증가증이란?

병태생리

임상양상

진단

검사소견

진단기준

치료

예후 인자 및 위험군 분류

치료방침

혈소판 증가증(Thrombocytosis): 진단적 접근

진단의 원칙

진단기준

제2회 실전 임상진료아카데미