거대적혈모구 빈혈(Megaloblastic anemia)

• 수용성 비타민. 사람은 합성할 수 없어서 섭취를 통해서만 얻을 수 있음
• 성인 기준: ① 하루 필요량 1-3 mcg ② 체내 저장량 약 4 mg: 간(2 mg), 몸 전체에 분산저장(2 mg) → 섭취 부족만으로 Cobalamin 결핍이 유발되기 위해서는 3-4년 정도가 걸림. 즉, 섭취량 감소로 Cobalamin deficiency가 생기는 일은 드묾

• 섭취한 Cobalamin (= Cbl)은 섭취한 음식물의 protein과 결합한 상태인데, 위를 통과할 때, 위산에 의해 해리됨. 해리된 Cbl은 침이나 위에서 분비된 R-protein과 곧바로 결합하게 되고, 이들은 위에서 분비된 Intrinsic factor (IF)와 독립적으로 이동. Duodenum 2nd part를 통과할 때, 분비된 단백분해 효소에 의해 R-protein과 해리된 Cbl은 IF와 결합하게 되고, 이들은 소장의 하부인 Jejunum~Ileum 점막에 의해 장점막을 통과해 혈액으로 Cbl을 이동시킴

• Cbl은 mitochondria 내 또는 세포질에서 조효소(Coenzyme)의 역할을 함
  • Mitochondria: Methylmalonyl CoA mutase의 Coenzyme 역할: Methylmalonyl-Coa → Succinyl CoA
  • Cytoplasm: Methionine synthase의 Coenzyme 역할, methyl기를 제공: Homocystein → Methionine
  • 따라서 Cbl이 부족하면, methylmalonic acid, homocystein의 증가 소견이 혈중에서 관찰됨

• 사람이 합성할 수 없어 간, 녹색 잎채소, 콩, 과일, 버섯 등을 섭취해서만 얻을 수 있음 (cf. 15분 이상 조리 시 50-95%가 열에 의해 쉽게 파괴됨)
• 성인 기준
  1. 일일 최소 요구량 50 mcg [대사요구가 증가하는 경우(예. 임신) 여러 배 증가]
  2. 체내 저장량: 5-20 mg → 장기간 식품을 섭취하지 못하거나 흡수장애가 있으면 수개월 내 엽산결핍 발생 가능

• Folate는 Folic acid, Folinic acid (5-formyl THF), 5-methyl THF 등 여러 형태가 있음

• Folate는 Cobalamin에 비해, 흡수기전이 간단. 장점막으로 흡수를 위해 필요한 단백질도 없음. 단지, 산성환경, polyglutamate hydrolase 이 두가지가 필요. 음식 내 Folate는 Glutame를 많이 가진 상태(Polyglutamate)인데, 이는 흡수에 불리한 형태이므로, 장점막 brush border에 존재하는 효소(Polyglutamate hydrolase)가 monoglutamate 상태로 바꾸어 줌. 이후 low pH에서 활성이 높은 transport 단백을 통해 Enterocyte 내로 이동. 산성 환경이 필요하므로 소장 중 상부인 duodenum, jejunum에서 흡수가 일어남. Enterocyte 내에서 환원, methylation을 거쳐 Methyl-THF가 되고, 이 형태로 혈액으로 배출됨

• Methyl-THF 형태로 흡수되어, methyl기를 제공해서 methionine 생성관여하는 기전과 다른 기전에 의해 DNA 복제에 관여함. Cobalamine 부족 시 Folate 섭취가 효과가 있는데, 이는 Folinic acid는 Cobalamine 없이도, DNA 복제에 관여하는 물질 생성이 가능하기 때문

• PBS소견: macro-ovalocytes, hypersegmented neutrophils (nonmegaloblastic macrocytosis에서는 없는 소견)
• 엽산 및 vitamin B12 결핍이 RNA 및 DNA 합성의 결함을 유발 → erythrogenic precursors는 성숙적혈구보다 크기가 더 큼
• 혈중 homocysteine, methylmalonic acid↑: 엽산 및 vitamin B12 결핍에 의한 생화학적 변화에 의해 발생 → 대적혈구 빈혈 원인규명에 활용가능

• PBS소견: round macrocytes, macroreticulocytes
• 여러 기전에 의해 발생하는 것으로 추정

• Methotrexate
• 5-fluoro-uracil
• hydroxyurea
• pyrimethamine
• trimethoprim/sulfamethoxazole
• pentamidine
• phenytoin

• Metformin
• cholestyramine

운동 시 호흡곤란, 빈맥, 전신무력, 협심증, 부종, 심부전증, 기립 저혈압

설염, 구내염, 식욕부진, 체중감소, 만성복통, 설사/변비, 기타 위장관 증상(구역)

과다멜라닌색소침착, 백반증, 조기 백발

자가면역 골관절통, 야간경련통

방광기능장애로 인한 방광염, 발기부전, 자궁경부형성이상, 불임

다양한 중추 및 말초신경계 관련 이상증상

• 후각 또는 미각이상, 시력저하 또는 시신경위축, 이명, 두통
• 어지러움 및 야간보행장애(위치감각손상, 진동감각손상), 감각이상(양측성 손발저림), 둔감, 촉각 또는 통증인지손상, 반사 저하 또는 증가, 근육강도감소
• 조화운동불능, 롬베르그징후
• 사지경직, 바빈스키징후, Lhermitte 징후
• 피로, 기억손실, 지남력장애, 허약
• 요실금 또는 대변실금, 요절박증 또는 야간뇨, 발기 부전

• 조증, 우울증, 느린 정신활동
• 인지기능이상
• 편집증, 성격변화
• 급성 혼돈상태, 환각, 망상, 망상분열병
• 불면, 걱정, 안절부절, 공황발작
• 자살

• 영양상태: 거의 정상
• 알코올 중독: 관련성 적음

• 영양결핍: 흔함
• 알코올 중독: 관련성 있음

• 신경학적 증상(+)
• 위장관 증상: 경미

• 신경학적 증상(-)
• 위장관 증상: 심하고 광범위

• Homocystein, methylmalonic acid: 증가
• Schilling test: 비정상

• Homocystein: 증가; Methylmalonic: 정상
• Schilling test: 정상

• 필수검사: 말초혈액도말, 그물적혈구수(Reticulocyte count), vitamin B12 
• 그물적혈구수
  • 상승한 경우 대개 출혈 또는 용혈이 원인
  • 빈혈회복기에도 그물적혈구수가 상승할 수 있음
• vitamin B12
  • vitamin B12 결핍이 존재하지만 진단되지 않은 경우 엽산보충은 거대적혈모구빈혈을 교정할 수 있음
  • 그렇지만 B12 결핍에 의해 발생가능한 신경병증은 교정할 수 없음
• 드물긴 하지만 가성 대적혈구혈증(spurious macrocytosis)도 고려해야 함

 ☞ (참조) "대적혈구혈증의 원인 및 감별진단" 참조

• 초기검사에서 진단이 명확하지 않는 경우 추가검사 시행
  • 신장기능/간기능 검사 → 간과 신장질환을 평가
  • TSH → 갑상샘 질환 평가
  • methylmalonic acid, homocysteine → vitamin B12 정상수치를 보이는 경우에도 vitamin B12 결핍 평가가능

• Macrocytosis (MCV >100 fL)
• Ineffective erythrocytosis: reticulocytopenia, pancytopenia

• pancytopenia
• macroovalocytes(난형대적혈구), anisocytosis, poikilocytosis
• Basophilic stippling, Howell Jolly Body
• nucleated RBC
• Hypersegmented neutrophil①(5엽 호중구 5% 이상 혹은 6엽 호중구 1개 이상)

• PBS: Megaloblastic anemia

• 비효율적적혈구(ineffective erythropoiesis)②
• 세포충실도 증가(Hypercellularity)
• 적혈구계 전구세포↑: myeloid/erythroid ratio↓
• nuclear-cytoplasmic asynchrony③
  • 핵: 상대적으로 큰 크기, 미성숙한 양상[미세한 염색질의 응괴, 체(sieve)와 유사한 모양] (cf. 세포질/hemoglobinization: 성숙한 양상)

• BM Biopsy: Megaloblastic anemia

• 골수내 적혈구 파괴에 의한 양상: Unconjugated bilirubin↑, LDH ↑, Haptoglobin↓
• Serum Cobalamin, Folate 감소(정상 Cbl: 200-900 pg/mL, Folate 6-20 ng/mL)

• Serum Methylmalonic acid/homocysteine

• 방법 ① 시아노코발라민 주사액을 일주일에 한 번 1,000 μg씩 연속 8주간 근육주사
• 방법 ② (첫 주) 매일 한 번씩 1,000 μg 주사 → (두 번째 주) 주 2회 → (나머지 4주간) 매주 1,000 μg씩 주사

• 주사요법
  • 방법① 나머지 여생동안 계속해서 매달 1회씩 1,000 μg을 주사(→ 보통 하는 방법)
  • 방법② 간격을 넓혀서 2-3개월마다 1,000 μg씩 주사
• 경구요법: 흔히 이용되지는 않음. 근육주사와 동일한 치료효과
  • 하루 1회 1,000-2,000 μg씩 고용량으로 매일 경구 복용(코발라민의 1일 요구량이 최소 약 2 μg이고 경구로 투여된 코발라민의 1-2%만이 passive diffusion 방식으로 흡수된다는 사실에 근거)
  • 이후 유지용량으로 평생토록 매일 1,000-2,000 μg을 복용하도록 함