거대적혈모구 빈혈(Megaloblastic anemia)


목차

거대적혈모구 빈혈: 개요

병태생리

  • 가볍게 읽고 넘어가자~ 

 

Cobalamin 대사, 흡수

섭취

  • 수용성 비타민. 사람은 합성할 수 없어서 섭취를 통해서만 얻을 수 있음
  • 성인 기준: ① 하루 필요량 1-3 mcg ② 체내 저장량 약 4 mg: 간(2 mg), 몸 전체에 분산저장(2 mg) → 섭취 부족만으로 Cobalamin 결핍이 유발되기 위해서는 3-4년 정도가 걸림. 즉, 섭취량 감소로 Cobalamin deficiency가 생기는 일은 드묾

 

흡수, 전달

  • 섭취한 Cobalamin (= Cbl)은 섭취한 음식물의 protein과 결합한 상태인데, 위를 통과할 때, 위산에 의해 해리됨. 해리된 Cbl은 침이나 위에서 분비된 R-protein과 곧바로 결합하게 되고, 이들은 위에서 분비된 Intrinsic factor (IF)와 독립적으로 이동. Duodenum 2nd part를 통과할 때, 분비된 단백분해 효소에 의해 R-protein과 해리된 Cbl은 IF와 결합하게 되고, 이들은 소장의 하부인 Jejunum~Ileum 점막에 의해 장점막을 통과해 혈액으로 Cbl을 이동시킴

 

세포 내 이용

  • Cbl은 mitochondria 내 또는 세포질에서 조효소(Coenzyme)의 역할을 함
    • Mitochondria: Methylmalonyl CoA mutase의 Coenzyme 역할: Methylmalonyl-Coa → Succinyl CoA
    • Cytoplasm: Methionine synthase의 Coenzyme 역할, methyl기를 제공: Homocystein → Methionine
    • 따라서 Cbl이 부족하면, methylmalonic acid, homocystein의 증가 소견이 혈중에서 관찰됨

 

Folate 대사, 흡수

섭취

  • 사람이 합성할 수 없어 간, 녹색 잎채소, 콩, 과일, 버섯 등을 섭취해서만 얻을 수 있음 (cf. 15분 이상 조리 시 50-95%가 열에 의해 쉽게 파괴됨)
  • 성인 기준
    1. 일일 최소 요구량 50 mcg [대사요구가 증가하는 경우(예. 임신) 여러 배 증가]
    2. 체내 저장량: 5-20 mg → 장기간 식품을 섭취하지 못하거나 흡수장애가 있으면 수개월 내 엽산결핍 발생 가능
  • Folate는 Folic acid, Folinic acid (5-formyl THF), 5-methyl THF 등 여러 형태가 있음

 

흡수, 전달

  • Folate는 Cobalamin에 비해, 흡수기전이 간단. 장점막으로 흡수를 위해 필요한 단백질도 없음. 단지, 산성환경, polyglutamate hydrolase 이 두가지가 필요. 음식 내 Folate는 Glutame를 많이 가진 상태(Polyglutamate)인데, 이는 흡수에 불리한 형태이므로, 장점막 brush border에 존재하는 효소(Polyglutamate hydrolase)가 monoglutamate 상태로 바꾸어 줌. 이후 low pH에서 활성이 높은 transport 단백을 통해 Enterocyte 내로 이동. 산성 환경이 필요하므로 소장 중 상부인 duodenum, jejunum에서 흡수가 일어남. Enterocyte 내에서 환원, methylation을 거쳐 Methyl-THF가 되고, 이 형태로 혈액으로 배출됨

 

세포 내 이용

  • Methyl-THF 형태로 흡수되어, methyl기를 제공해서 methionine 생성관여하는 기전과 다른 기전에 의해 DNA 복제에 관여함. Cobalamine 부족 시 Folate 섭취가 효과가 있는데, 이는 Folinic acid는 Cobalamine 없이도, DNA 복제에 관여하는 물질 생성이 가능하기 때문

 

 

용어 정의

대적혈구혈증(macrocytosis)

  • 적혈구가 정상보다 큰 혈액상태: MCV >100 fl인 경우
    [참고] 정상 MCV 범위: 80-100 fl
  • 대적혈구혈증은 빈혈을 동반할 수도, 동반하지 않을 수도 있음

 

빈혈을 동반하지 않은 대적혈구혈증

  • 대적혈구혈증은 항상 병적인 상태와 연관되는 것은 아님
    • 신생아/영아: 적혈구 크기가 정상 성인의 적혈구보다 좀 더 큰 경향을 보임
    • 임신: 특별한 원인 없이도 대적혈구혈증을 보임
  • 빈혈을 동반하지 않은 대적혈구혈증은 특이적 임상문제가 없으면서 말초적혈구지수의 반복측정을 통해 확립되며 정상변이(normal variant)로 간주

 

대적혈구빈혈(macrocytic anemia)

  • 대적혈구빈혈의 분류 → 2가지 카테고리
    1. 거대적혈모구빈혈(megaloblastic anemia)
    2. 비거대적혈모구성(nonmegaloblastic)
      • 대적혈구혈증(macrocytosis)을 유발하는 기전이 완전히 밝혀지지 않았기에 이 둘 사이의 구분은 인위적인 면이 있으나 대적혈구혈증의 원인을 규명하는 데 상당히 유용

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대적혈구혈증(또는 대적혈구빈혈)의 병태생리

거대적혈모구성(megaloblastic)

비거대적혈모구성(nonmegaloblastic)

  • PBS소견: macro-ovalocytes, hypersegmented neutrophils (nonmegaloblastic macrocytosis에서는 없는 소견)
  • 엽산 및 vitamin B12 결핍이 RNA 및 DNA 합성의 결함을 유발 → erythrogenic precursors는 성숙적혈구보다 크기가 더 큼
  • 혈중 homocysteine, methylmalonic acid↑: 엽산 및 vitamin B12 결핍에 의한 생화학적 변화에 의해 발생 → 대적혈구 빈혈 원인규명에 활용가능
  • PBS소견: round macrocytes, macroreticulocytes
  • 여러 기전에 의해 발생하는 것으로 추정
  • 알코올자체: 주로 비거대적혈모구성 변화를 초래
  • 만성알코올중독: vitamin B12 결핍 또는 엽산결핍 동반 → 거대적혈모구성 변화 초래

 

 

엽산과 코발라민 대사와 결핍 원인

Vitamin B12 결핍 원인

  • 임상적으로는 위절제수술과 악성 빈혈이 비타민결핍 거대적혈모구빈혈의 가장 흔한 원인
  • 기타 흔한 원인: 채식위주의 식이, 장 연관 증상(설사), 장수술력(체중감소 병력)
  • 기타 드문 원인: Diphyllobothrium latum 감염, cobalamin 대사의 선천적 이상(Imerslund syndrome: vitamin B12 흡수장애, 단백뇨)

 

엽산결핍(folate deficiency)

  • 엽산결핍에 관한 병력은 영양섭취불량 및 흡수장애와 관련된 병력으로 vitamin B12 결핍 병력과 흡사
  • 알코올중독 및 대혈구빈혈을 가진 환자의 35%에서 엽산결핍을 가지고 있음(이 경우 기전은 영양섭취불량, 흡수장애 간담도기능이상 등)
  • 일부약물: 아래와 같은 약물투여시 엽산보충이 필요

엽산대사에 영향을 미치는 약물

엽산흡수에 영향을 미치는 약물

  • Methotrexate
  • 5-fluoro-uracil
  • hydroxyurea
  • pyrimethamine
  • trimethoprim/sulfamethoxazole
  • pentamidine
  • phenytoin
  • Metformin
  • cholestyramine

 

 

 

거대적혈모구 빈혈: 진단

임상양상

  • 일반적인 빈혈증상: 다른 원인들에 의한 빈혈증상들과 다르지 않음
  • 엽산결핍/코발라민결핍 임상양상
    • 코발라민과 엽산은 모든 장기나 조직에 영향을 미치기 때문에(활발하게 분열하는 모든 세포들의 DNA 합성에 중요한 역할담당) 전신적으로 매우 다양한 증상 유발
    • 엽산결핍과 코발라민결핍은 신경계통에서 나타나는 증상들만 빼고 거의 동일
  • 혈중 빌리루빈: 경미한 상승, 골수 내 적혈구 계열 세포들의 교체주기가 빠른 것과 연관

 

코발라민과 엽산결핍에 의해 나타날 수 있는 증상

계통

증상

심혈관계

운동 시 호흡곤란, 빈맥, 전신무력, 협심증, 부종, 심부전증, 기립 저혈압

위장관계

설염, 구내염, 식욕부진, 체중감소, 만성복통, 설사/변비, 기타 위장관 증상(구역)

피부

과다멜라닌색소침착, 백반증, 조기 백발

근골격계

자가면역 골관절통, 야간경련통

비뇨생식계

방광기능장애로 인한 방광염, 발기부전, 자궁경부형성이상, 불임

신경계

다양한 중추 및 말초신경계 관련 이상증상

 

코발라민결핍에 의해 나타날 수 있는 신경-정신 이상증상

신경학적 이상

정신과적 이상

  • 후각 또는 미각이상, 시력저하 또는 시신경위축, 이명, 두통
  • 어지러움 및 야간보행장애(위치감각손상, 진동감각손상), 감각이상(양측성 손발저림), 둔감, 촉각 또는 통증인지손상, 반사 저하 또는 증가, 근육강도감소
  • 조화운동불능, 롬베르그징후
  • 사지경직, 바빈스키징후, Lhermitte 징후
  • 피로, 기억손실, 지남력장애, 허약
  • 요실금 또는 대변실금, 요절박증 또는 야간뇨, 발기 부전
  • 조증, 우울증, 느린 정신활동
  • 인지기능이상
  • 편집증, 성격변화
  • 급성 혼돈상태, 환각, 망상, 망상분열병
  • 불면, 걱정, 안절부절, 공황발작
  • 자살

 

 

코발라민결핍

엽산결핍

병력

  • 영양상태: 거의 정상
  • 알코올 중독: 관련성 적음
  • 영양결핍: 흔함
  • 알코올 중독: 관련성 있음

증상

  • 신경학적 증상(+)
  • 위장관 증상: 경미
  • 신경학적 증상(-)
  • 위장관 증상: 심하고 광범위

검사소견

  • Homocystein, methylmalonic acid: 증가
  • Schilling test: 비정상
  • Homocystein: 증가; Methylmalonic: 정상
  • Schilling test: 정상

 

 

대적혈구혈증(또는 대적혈구빈혈)의 진단적 접근

  • 일단 엽산이나 코발라민결핍에 의한 빈혈이라고 진단되면 결핍의 기전을 가능한 규명하여 근본적이고도 장기적인 치료대책을 세워야 함

 

대적혈구혈증의 규명

  • 말초혈액도말검사 또는 적혈구지수(RBC indices)에 의해서 규명될 수 있음
  • Mean corpuscular volume (MCV) (fl) = [Hematocrit (%) x 10]/[RBC count (106 /µL)]
  • 말초혈액도말검사가 적혈구지수보다 초기 대적혈구변화를 감지하는 데 더욱 민감

 

병력/신체검사

  • 일단 대적혈구혈증(macrocytosis)이 규명되면 병력 및 신체검사로 감별진단을 좁힐 수 있음
  • 빈혈의 존재, MCV 상승정도, 환자의 전반적 건강상태 등을 고려하여 얼마나 적극적으로 work up을 진행할지를 결정 

 

진단검사

  • 진단이 쉽게 내려지지 않거나 빈혈이 있는 경우 어느 정도의 검사는 필요

초기시행검사

추가적 검사

  • 필수검사: 말초혈액도말, 그물적혈구수(Reticulocyte count), vitamin B12 
  • 그물적혈구수
    • 상승한 경우 대개 출혈 또는 용혈이 원인
    • 빈혈회복기에도 그물적혈구수가 상승할 수 있음
  • vitamin B12
    • vitamin B12 결핍이 존재하지만 진단되지 않은 경우 엽산보충은 거대적혈모구빈혈을 교정할 수 있음
    • 그렇지만 B12 결핍에 의해 발생가능한 신경병증은 교정할 수 없음
  • 드물긴 하지만 가성 대적혈구혈증(spurious macrocytosis)도 고려해야 함

 ☞ (참조) "대적혈구혈증의 원인 및 감별진단" 참조

  • 초기검사에서 진단이 명확하지 않는 경우 추가검사 시행
    • 신장기능/간기능 검사 → 간과 신장질환을 평가
    • TSH → 갑상샘 질환 평가
    • methylmalonic acid, homocysteine → vitamin B12 정상수치를 보이는 경우에도 vitamin B12 결핍 평가가능

 

주요 검사소견

CBC

  • Macrocytosis (MCV >100 fL)
  • Ineffective erythrocytosis: reticulocytopenia, pancytopenia

 

PB smear

  • pancytopenia
  • macroovalocytes(난형대적혈구), anisocytosis, poikilocytosis
  • Basophilic stippling, Howell Jolly Body
  • nucleated RBC
  • Hypersegmented neutrophil(5엽 호중구 5% 이상 혹은 6엽 호중구 1개 이상)

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  • PBS: Megaloblastic anemia

BM biopsy

  • 비효율적적혈구(ineffective erythropoiesis)
  • 세포충실도 증가(Hypercellularity)
  • 적혈구계 전구세포↑: myeloid/erythroid ratio↓
  • nuclear-cytoplasmic asynchrony
    • 핵: 상대적으로 큰 크기, 미성숙한 양상[미세한 염색질의 응괴, 체(sieve)와 유사한 모양] (cf. 세포질/hemoglobinization: 성숙한 양상)

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  • BM Biopsy: Megaloblastic anemia

기타 검사소견

  • 골수내 적혈구 파괴에 의한 양상: Unconjugated bilirubin↑, LDH ↑, Haptoglobin↓
  • Serum Cobalamin, Folate 감소(정상 Cbl: 200-900 pg/mL, Folate 6-20 ng/mL)

 

 

  • Serum Methylmalonic acid/homocysteine


methylmalonic acid

homocysteine

vitamin B12결핍

증가

증가

엽산(folate) 결핍

정상

증가

① 거대적혈모구빈혈의 98%에서 출현, 특이도 95% 이상

② 정상적인 상황에서는 골수의 적혈구계 전구세포들이 완전하게 성숙되어 순환혈액으로 빠져 나가기 전에 약 10-15% 만 골수 내에서 저절로 소멸 되지만, 심한 거대적혈모구빈혈의 경우에는 약 90% 까지도 골수 내에서 미리 파괴된다.

③ 핵 속의 DNA 합성장애로 인해서 세포질만 정상적으로 발달하여 세포핵과 세포질의 성숙정도가 서로 일치하지 않는다.

 

  • 여전히 원인이 불명확하다면 빈혈의 정도의 환자의 전반적인 건강상태를 평가하며 골수검사 또는 드문 원인의 탐색을 위해 혈액전문의에게 의뢰할 것을 고려해볼 것
  • 대부분의 광범위한 work-up으로 대략 90%의 환자에서 진단을 얻을 수 있음을 명심할 것

 

대적혈구혈증의 평가 흐름도

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거대적혈모구 빈혈: 치료

코발라민결핍의 치료

  • 코발라민결핍을 일으킨 선행질환에 대한 근본적인 치료 + 부족한 비타민 보충
  • 코발라민 보충
  • 자연계에 극미량으로 존재하는 다수의 코발라민 가운데 합성생산된 시아노코발라민(cyanocobalamin) 이용: 인체에서 생리적 활성형태인 메틸코발라민과 이페노실코발라민으로 전환되어 이용됨
  • 근육주사: 코발라민결핍은 거의 예외없이 장으로부터의 흡수장애로 일어남
  • 치료는 초기부하요법과 유지요법으로 구성

초기부하 치료

  • 방법 ① 시아노코발라민 주사액을 일주일에 한 번 1,000 μg씩 연속 8주간 근육주사
  • 방법 ② (첫 주) 매일 한 번씩 1,000 μg 주사 → (두 번째 주) 주 2회 → (나머지 4주간) 매주 1,000 μg씩 주사

↓ 일단 이렇게 부하를 시키고 나면 유지요법을 시작

유지 치료

  • 주사요법
    • 방법① 나머지 여생동안 계속해서 매달 1회씩 1,000 μg을 주사(→ 보통 하는 방법)
    • 방법② 간격을 넓혀서 2-3개월마다 1,000 μg씩 주사
  • 경구요법: 흔히 이용되지는 않음. 근육주사와 동일한 치료효과
    • 하루 1회 1,000-2,000 μg씩 고용량으로 매일 경구 복용(코발라민의 1일 요구량이 최소 약 2 μg이고 경구로 투여된 코발라민의 1-2%만이 passive diffusion 방식으로 흡수된다는 사실에 근거)
    • 이후 유지용량으로 평생토록 매일 1,000-2,000 μg을 복용하도록 함

 

 

엽산결핍의 치료

용량/용법

  • 투여용량: 하루 1-2 mg 경구 투여; 흡수장애로 인한 엽산결핍의 경우: 5 mg 이상의 고용량 필요
  • 투여경로: 경구투여; 비경구로 엽산을 투여할 필요가 거의 없음(∵ 흡수장애가 있을지라도, 경구로 투여된 엽산의 흡수는 대부분 성공적)

 

치료반응

  • 엽산치료에 의한 혈액반응 역시 코발라민결핍에서의 치료반응과 동일 

 

치료기간

  • 결핍상태에 따라 다름
  • 정상적으로 음식을 섭취하기 시작한 알코올중독자는 통상 수 주간의 치료로도 충분
  • 다음과 같은 경우 지속적인 엽산보충 필요
    • 지속적으로 요구량이 증가된 경우: 용혈빈혈
    • 만성적으로 영양결핍이 지속되는 경우: 흡수장애, 탈락피부질환, 혈액투석을 받고 있는 만성콩팥병

참고자료

[거대적혈모구 빈혈: 개요]

  • 박성규. CBC 검사에서 혈구수치 이상에 대한 해석과 이해. 대한내과학회지 2010;78(5):531–9. 
  • 대한혈액학회. 혈액학. 2nd ed. 2011. p71-78
  • Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis. Clin Med Res 2006;4(3):236–41. 
  • Kaferle J, Strzoda CE. Evaluation of macrocytosis. Am Fam Physician 2009;79(3):203–8.
  • Longo et al. Harrison’s principles of internal medicine. 19th ed(2015). P644-655

 

[거대적혈모구 빈혈: 진단]

  • Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis. Clin Med Res 2006;4(3):236–41. 
  • 해리슨 20/e(2018). 95장
  • 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 6.4장
  • Kaferle J, Strzoda CE. Evaluation of macrocytosis. Am Fam Physician 2009;79(3):203–8.

 

[거대적혈모구 빈혈: 치료]

  • 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 6.4장
  • Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis. Clin Med Res 2006;4(3):236–41. 
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