[special review] ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor)

목차
Neprilysin에 대해 알아보자 Neprilysin ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor): LCZ696 임상적 실제 임상 용도 주의점 부작용

Neprilysin에 대해 알아보자

  • 우선 우리 몸에서 natriuretic peptides 등의 내인성 혈관활성 펩티드(endogenous vasoactive peptides)의 역할에 대해서 알아 둘 필요가 있음

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Neprilysin

  • 여러 내인성 혈관확장 호르몬(natriuretic peptide, bradykinin 등)를 비활성화 시키는 중성 엔도펩티다제
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    • Neprilysin 억제 → 내인성 혈관 활성 펩티드의 비활성화 억제, 체내 농도↑ → 혈관 확장, 나트륨 배설항진, 세포자멸 감소, 섬유화 예방 등
  • 그런데 Neprilysin을 억제할 경우 RAAS가 activation 되버리는 문제가 발생
  • 왜냐하면 Neprilysin은 여러 가지 경로를 통해 angiotensin I, angiotensin II를 대사시키는 역할을 감당하기 때문

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  • 따라서 Neprilysin inhibition을 할 경우 동시에 RAAS도 차단시켜줘야 함. 그런 맥락에서 등장한 약물이 바로 dual inhibitor (Neprilysin inbibitor + ARB 제제)임

 

 

 

ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor): LCZ696

  • 최초의 ARB와 Neprilysin 이중 저해제(dual inhibitor): ARB (valsartan) + Neprilysin 억제제(sacubitril) 
    • 심각한 혈관부종의 위험을 최소화하도록 설계된 약제
    • 국내 승인(KFDA): 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class II-IV) (2016년 4월)

 

 

 

임상적 실제

임상 용도

  • ACEi 혹은 ARB를 대체할 수 있는 약으로 권고되고 있고, ACC/AHA 2017 focused update에서는 RAS inhibitor에서 ACEi, ARB와 더불어 1차 치료제 line up에 당당히 포함되었음(Level of Evidence가 떨어지긴 하지만)

ACC/AHA 가이드라인(2014, 2016, 2017)

심박출량 감소 심부전(HFrEF)

  1. RAS inhibitors (2016, 2017 focused update)
    • chronic HFrEF에서 morbidity/mortality를 감소시키기 위해서 beta blockers와 더불어 renin-angiotensin system를 억제하는 치료가 필요하다.
      • ACE inhibitors (Class I, Level of Evidence: A), 혹은 ARBs (Class I, Level of Evidence: A), 혹은 ARNI (Class I, Level of Evidence: B-R)
      • aldosterone antagonists in selected patients 
  2. ARNI (2016, 2017 focused update)
    • ACE inhibitor or ARB를 투여하기 어려운 chronic symptomatic HFrEF NYHA class II or III환자에서 morbidity/mortality를 감소시키기 위해서 ARNI를 대신 투여하는 것을 추천한다(Class I, Level of Evidence: B-R).
    • ARNI는 ACE inhibitors와 동시에 투여하거나 ACE inhibitor를 마지막 투여한 시점으로부터 36시간 이내에 투여해서는 안 된다(Class III, Level of Evidence: B-R).
    • ARNI는 angioedema 병력이 있는 환자에서 투여해서는 안 된다(Class III, Level of Evidence: C-EO).

 

유럽심장학회(ESC)(2016년)

  • 먼저 ACEi와 beta-blocker를 최고 용량까지 우선적으로 투여한다. 증상이 지속되고 LVEF 35% 이하인 경우 aldosterone antagonist를 추가 투여해 up-titration을 시도한다. 그럼에도 증상이 지속되면 투여 중인 ACEi나 ARB를 ARNI 제제로 대체하는 것을 권고한다. 

 

 

주의점

  • ACEi를 대체해 사용 시 약제 중복에 따른 혈관 부종 위험성을 줄이기 위해 36시간 ACEi 중단 후 사용을 개시해야 함

 

 

부작용

  • 파킨슨병의 위험성을 높일 가능성 존재
    • 동물 연구: neprilysin: 아밀로이드베타 단백 분해 → neprilysin 억제 시 아밀로이드베타 단백 체내 축적에 의해 파킨슨병의 위험성 증가 가능성(+)
    • 인간: neprilysin차단에 의해 아밀로이드베타 단백이 축적되는가에 대해서는 논란 중 


참고자료

  • Langenickel TH, Dole WP. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2012;9(4):e131–9.
  • Prenner SB, Shah SJ, Yancy CW. Role of Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition in Heart Failure. Curr Atheroscler Rep 2016;18(8):48.
  • von Lueder TG, Sangaralingham SJ, Wang BH, et al. Renin-angiotensin blockade combined with natriuretic peptide system augmentation: novel therapeutic concepts to combat heart failure. Circ Heart Fail 2013;6(3):594–605.
  • Hubers SA, Brown NJ. Combined Angiotensin Receptor Antagonism and Neprilysin Inhibition. Circulation 2016;133(11):1115–24.
  • Lillyblad MP. Dual Angiotensin Receptor and Neprilysin Inhibition with Sacubitril/Valsartan in Chronic Systolic Heart Failure: Understanding the New PARADIGM. Ann Pharmacother 2015;49(11):1237–51.
  • Dargad RR, Prajapati MR, Dargad RR, Parekh JD. Sacubitril/valsartan: A novel angiotensin receptor-neprilysin inhibitor. Indian Heart J 2018;70 Suppl 1:S102–10.
  • Kario K. The Sacubitril/Valsartan, a First-in-Class, Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor (ARNI): Potential Uses in Hypertension, Heart Failure, and Beyond. Curr Cardiol Rep 2018;20(1):5.
  • Havakuk O, Elkayam U. Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2017;22(4):356–64.
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