이상지질혈증(Dyslipidemia): 약물요법

이상지질혈증: 약물요법-overview

약물의 종류

약물군	약물종류
statin	atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, pitavastatin
Fibric acid derivatives	bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, fenofibrate
Nicotinic acid	nicotinic acid
Bile acid sequestrants	cholestyramine resin
ezetimibe	ezetimibe
Omega-3	Omega-3

약물치료

	내용	권고등급	근거수준
1	이상지지혈증 치료의 일차 목표는 LDL 콜레스테롤이다.	I	A
2	LDL 콜레스테롤을 목표 수치로 조절 후 이차 목표로 non-HDL 콜레스테롤을 조절할 수 있다.	IIa	A
3	고위험군, 초고위험군에서는 치료기준에 따라 LDL 콜레스테롤의 목표 수치에 도달할 수 있도록 스타틴 용량을 적절하게 조절하여 투여한다.	IIa	B
4	저위험군 또는 중등도 위험군에서는 수주 또는 수개월간 생활교정 요법 후에도 목표치 이하로 LDL 콜레스테롤이 감소하지 않으면 스타틴을 사용해야 한다.	IIa	B
5	스타틴 내약성이 없는 경우 에제티미브, 담즙산 결합수지를 사용할 수 있다.	IIa	B
6	최대 가용 용량의 스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 에제티미브를 병용한다.	IIa	B
7	초고위험군에서 최대 가용 용량의 스타틴 단독 또는 에제티미브를 병용하여도 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하지 않으면 PCSK9 억제제를 병용하여 사용할 수 있다.	IIb	A
8	스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 담즙산 결합수지를 병용할 수 있다.	IIb	C
9	LDL 콜레스테롤 목표에 도달하기 위하여 스타틴과 니코틴산의 병용투여는 추천되지 않는다.	III	A
10	초고위험군에서 스타틴 단독 또는 병용요법에도 불구하고 목표치에 도달하지 못하는 경우, 기저 LDL 콜레스테롤 수치에 비하여 50% 이상 감소시키는 것이 효과적이다.	I	A
11	급성 심근경색증의 경우에는 기저 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약한다.	I	A
12	중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우 급성 췌장염의 예방을 위한 즉각적인 약물치료와 생활습관 개선이 중요하다.	I	A
13	중성지방이 200-499 mg/dL인 경우, 먼저 일차적인 치료목표는 계산된 심혈관계 위험도에 기반하여 LDL 콜레스테롤을 목표치까지 낮추는 것이다.	I	A
14	중성지방이 200-499 mg/dL인 경우, LDL 콜레스테롤 목표 달성 후에, 중성지방이 200 mg/dL 이상이고 심혈관 위험인자가 있거나, non-HDL 콜레스테롤이 목표치 이상이면, 중성지방을 저하시키기 위한 약물치료를 고려할 수 있다.	IIa	B
15	적응이 되는 경우 중성지방 조절을 위한 약제는 피브린산 유도체를 사용한다.	I	B
16	적응이 되는 경우 중성지방 조절을 위한 약제는 오메가-3 지방산을 사용할 수 있다.	IIa	B
17	단일 약제 투여에도 중성지방이 목표치에 도달하지 않는 경우에는 병용요법을 고려할 수 있다.	IIa	C
18	저HDL 콜레스테롤혈증의 일차 치료목표는 LDL 콜레스테롤을 목표 수치 이하로 조절하는 것이다.	I	A

이상지질혈증의 1차 약물치료

국외	ACC/AHA guideline (2013)	ASCVD risk를 감소시키기 위해 적당한 강도의 statin을 투여해야 함
	NICE guideline (2014)	CVD(-) & 10-year CVD risk ≥10% → atorvastatin 200 mg (for primary prevention of CVD) CVD(+) → atorvastatin 80 mg
	European guideline on CVD prevention (2016)	hypercholesterolemia or combined hyperlipidemia → statin (drug of choice)
국내	한국지질동맥경화학회(2015, 2018)	statin은 고콜레스테롤혈증 치료의 1차 선택약

스타틴을 투여한 후에도 LDL-C 농도가 치료목표에 도달하지 않을 경우 다른 계열의 지질강하제를 병용할 것을 권고
지질강하제 병용으로 인한 부작용이 우려되는 경우 용량을 감량하여 병용할 수 있음
스타틴에 병용하는 지질강하제로서 콜레스테롤 흡수억제제(에제티미브)를 우선적으로 권고
스타틴에 병용하는 지질강하제로서 가족성 고콜레스테롤혈증 등에서는 PCSK9 억제제가 추가적으로 고려될 수 있음
약물을 병용하여도 1년 이상 LDL-C 치료목표에 도달하지 않은 경우 전문가 자문 또는 진료 의뢰할 것을 권고

고콜레스테롤혈증의 약물 치료 전략

고콜레스테롤혈증

스타틴: 고콜레스테롤혈증의 1차 선택 약(DOC)
초고위험군에서 LDL-C 최대용량 스타틴에서 목표 도달 실패 시: ± Ezetimibe ± PCSK9 inhibitor 가능(IIb, A)

고중성지방혈증

TG ≥500 mg/dL: 피브린산 유도체(I, B) or 오메가-3 지방산 단독(IIa, B) or 병용(IIa, C)
TG 200-499 mg/dL: 우선 LDL-C 확인하여 statin 투약하여 목표치 미만으로 감량(I, A) → if TG ≥200 mg/dL: 중성지방 조절 약물 고려(IIa, B)

저HDL 콜레스테롤혈증

LDL-C 목표치 미만으로 감량(I, A) with 생활습관 교정(금연, 체중감소, 운동: 10%정도의 상승 기대)

이상지질혈증의 치료기준에 따른 약제의 선택

이상지질혈증 분류	순서	약제 종류	투여 방법	권고 등급	근거수준
고콜레스테롤혈증	기본 약제	스타틴	심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달할 수 있도록 용량을 조절(고위험군, 초고위험군에서 목표치 달성이 어려운 경우 기저치의 50% 이상 감소할 수 있게 용량 조절)	I	A
	다른 약제	담즙산수지, 에제티미브		IIa	B
	병용요법	스타틴 + 에제티미브		IIa	B
		스타틴 + 담즙산수치		IIb	C
		스타틴(± 에제티미브) + PCSK9억제제	스타틴(± 에제티미브) 초고위험군에서 스타틴 단독 또는 스타틴/에제티미브 병합 요법에도 LDL 콜레스테롤 목표치 미달하는 경우	IIb	A
고콜레스테롤혈증 + 고중성지방혈증	단독요법	스타틴		I	A
	병용요법	스타틴 + 피브린산		IIa	A
		스타틴 + gemfibrozil		III	B
		스타틴 + 오메가-3 지방산		IIa	C
고중성지방혈증	기본약제	피브린산		I	B
고중성지방혈증	기본약제	오메가-3 지방산		IIa	B
저HDL 콜레스테롤혈증에서 약물치료를 고려하는 경우	기본약제	스타틴, 피브린산		IIb	B

이상지질혈증: 약물요법: Statin (HMG CoA reductase inhibitors)

스타틴: HMG-CoA 환원효소 억제제

기전

모든 스타틴은 콜레스테롤 전구체인 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)의 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 간의 콜레스테롤 합성을 줄임
세포의 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해 LDL 수용체가 늘어나고 콜레스테릴 에스테르 형성은 줄어듦. 그 결과로, 혈중 LDL 콜레스테롤이 더 제거되고 간에서 VLDL 생산이 줄며 이에 따라 LDL도 줄어듦
스타틴은 콜레스테롤 합성을 차단할 뿐 아니라, 중요한 생물학적 효과가 있는 지질 중간산물(lipid intermediate) 합성도 방해함. Geranylgeranyl pyrophosphate와 farnesyl pyrophosphate 같은 중간대사물은 단백질을 prenylation 시키는데, 이 과정을 통하면 세포막에 부착될 수 있고 이 분자들의 생물학적 활성을 증진함. Ras homoglogous A (Rho A)의 geranylgeranylation과 apo A1 전사를 조절하는 peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα)의 인산화를 억제하는 것은 스타틴이 HDL 콜레스테롤을 높이는 기전 중 하나로 생각됨. 단백질의 prenylation을 바꾸는 것은 LDL 콜레스테롤 강하와 무관한 스타틴 효과를 일부매개하는 것으로 보임

콜레스테롤 합성 방해: 콜레스테롤 전구체[3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)]의 환원효소를 경쟁적으로 억제 → 간의 콜레스테롤 합성↓ → 세포의 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해 LDL 수용체↑ → 콜레스테릴 에스테르 형성↓ → 혈중 LDL 콜레스테롤↓, 간에서의 VLDL 생산↓, LDL↓
지질 중간산물(lipid intermediate) 합성 방해: ① 중간대사물(Geranylgeranyl pyrophosphate, farnesyl pyrophosphate): 중요한 생물학적 효과(+) ② LDL 콜레스테롤 강하와 무관한 스타틴 효과를 일부 매개
1. Ras homoglogous A (Rho A)의 geranylgeranylation 억제 → HDL 콜레스테롤↑
2. peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPARα, apo A1 전사를 조절)의 인산화 억제 → HDL 콜레스테롤↑

종류

pitavastatin, rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin

자연물이냐? 합성물이냐?

용해성(solubility)에 따른 분류

Natural statins	synthetic statins
lovastatin simvastatin pravastatin pitavastatin	fluvastatin atorvastatin rosuvastatin cerivastatin

수용성(hydrophilic)	지용성(lipophilic)
pravastatin pitavastatin rosuvastatin	atorvastatin fluvastatin lovastatin simvastatin

statin의 PK/PD

Drug	Dosage Form (mg)	대사경로	단백질 결합(%)	T1/2,h	친수성	제거경로	흡수량 중 신장배설(%)
Lovastatin	10, 20, 40	CYP3A4	>95	2-4	아니오	간담도계	10
Pravastatin	10, 20, 40, 80	설폰화(Sulfation)	43-67	2-3	예	간담도계	20
Simvastatin	5, 10, 20, 40, 80	CYP3A4	95-98	1-3	아니오	간담도계	13
Atorvastatin	10, 20, 40, 80	CYP3A4	98	13-30	아니오	간담도계	<2
Fluvastatin	20, 40, 80	CYP2C9	98	0.5-3	아니오	간담도계	<6
Rosuvastatin	5, 10, 20, 40	CYP2C9	88	19	예	간담도계	28
Pitavstatin	1-4	glucuronidation(일부 CYP2C9)	>99	12	아니오	간담도계	15

Cytochrome P450 3A4에 의해 대사: atorvastatin, simvastatin, lovastatin 등은 다양한 약물과 상호작용의 가능성이 있어 사용에 주의를 요함
Rosuvastatin, pitavastatin: 다양한 경로를 통해 대사 → 다른 스타틴에 비해 약물 상호작용이 적어 상대적으로 안전

효과

Statin은 강력한 LDL 강하 약물
Statin 치료는 급성관동맥증후군, 관동맥시술 등의 위험도를 감소시킴
2차예방 관점에서 뇌졸중의 발생위험도를 감소시킴

LVS	PVS	SVS	AVS	FVS	RSVS	PIVS	총 chol	LDL	HDL	TG
20	20	10		40		1	-22%	-27%	4-8%	-10-15%
40	40	20	10	80	5	2	-27%	-34%	4-8%	-10-15%
80	80	40	20		10	4	-32%	-41%	4-8%	-15-25%
		80	40		20		-37%	-48%	4-8%	-20-30%
			80		40		-42%	-55%	-4-8%	-25-35%

LVS: lovastatin, PVS: pravastatin, SVS: simvastatin, AVS: atorvastatin, FVS: fluvastatin, RSVS: rosuvastatin, PIVS: pitavastatin

부작용

극소수의 사람에서 근병증(myopathy)를 경험하긴 하지만 statin치료는 일반적으로 안전
가장 흔한 부작용(비특이적인 증상): 소화장애, 속쓰림, 복통
간 독성과 근육 독성은 드물지만 치명적일 수 있음
최고용량을 투여하지 않는다면 간기능장애나 근육병증 등의 발생은 거의 없음
다음과 같은 경우 소량부터 서서히 증량해 나가는 것이 도움이 됨
1. 75세 이상의 고령자
2. 병용하는 약제가 많은 경우: 특히 스타틴과 대사 경로가 같은 약제를 복용하는 경우
3. 심장 이식/후천성면역결핍증과 같이 여러 약제의 복합 요법이 필요한 동반 질환이 있을 경우

부작용	임상양상/선별	조치
간 독성	간 효소치의 상승 간기능 검사: 치료 시작 전, 시작 12주 후. 용량이 정해지고 난 후에는 정기적으로 시행 스타틴 치료 중 간손상을 의심하게 하는 증상(이유 없는 피로감, 식욕 감소, 복통, 짙은색 오줌, 황달 등)이 발생하는 경우 → AST/ALT를 포함한 간기능 검사를 지체없이 시행	간기능 수치(Transaminase)가 3배 미만인 경우 → 투약중단(-), 검사 반복 시행 간기능 수치가 정상 범위의 3배 이상인 경우 → 투약 중단: 간수치 정상화시 저용량부터 다시 시도하거나 다른 약제 투여가능
근육 독성/근육병증(Myopathy)	근육통: 스타틴 사용 중 가장 흔한 부작용 근육손상(근육 효소의 상승, 횡문근 융해증, 혈색소뇨, 급성신부전): 극소수에서 발생 위험인자: ① 여러 질환이 복합되어 있는 경우 ② 사이클로스포린, 피브린산 유도체, macrolide 항생제, 몇몇 항진균제와 병용하는 경우 피브린산유도체와 병용: ① gemfibrozil → 근육 손상 위험성↑ ② fenofibrate → 위험성을 높이지 않음	근육 효소(CK) 측정 무증상인 경우: 치료시작 전이나 일상적으로는 측정하지는 않음. 간기능 검사 시 함께 측정하면 충분 근육에 통증, 뻑뻑한 느낌, 뭉침, 위약감, 전신 피로감 등이 발생할 경우 근육 효소 측정(근육 손상 유무 확인) 추천 CK 수치가 10배 이상 또는 10,000 IU/L 이상인 경우 → 정맥수액요법을 위해 입원해서 신장기능을 관찰하고 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 치료
당뇨병	스타틴이 당뇨병 신규 발생을 증가시킨다는 연구 결과(+) 대부분의 당뇨병 신규 발생은 스타틴 복용 전 당뇨병 경계선이었던 사람들에서 일어나며, 고용량의 스타틴을 사용한 군에서 더 많이 발생할 가능성이 있음 스타틴 복용 전 공복 혈당을 확인하는 것이 도움이 됨	스타틴 복용 후 당뇨병이 발생한 경우: 스타틴 복용을 중단하는 것보다, 생활습관 개선(운동, 체중조절, 금연 등)을 진행하며 스타틴 복용을 계속하는 것이 심혈관질환 예방에 도움이 됨
인지 장애	스타틴을 복용하는 환자들에 인지 기능 저하가 관찰되었다는 보고가 있음	현재까지는 스타틴 약제에 의한 가능성보다 병용하는 신경-정신계 약물의 부작용 여부를 먼저 확인하는 것이 도움이 됨

투여의 실제

용법/용량

lovastatin: 20-80 mg/일, 저녁식사와 함께 복용
pravastatin: 10-40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
simvastatin: 20-40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
fluvastatin: 20-80 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
atorvastatin: 10-80 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
rosuvastatin: 5-20 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
pitavastatin: 1-4 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음

스타틴 치료 전후 추적 검사

스타틴 치료 전 검사
- transaminase (AST, ALT): 치료 전 ALT 농도가 정상 범위의 3배 이상이면 스타틴 치료를 시작하지 말고 간질환에 대한 평가와 치료를 먼저 시행하여 간기능이 호전된 후 스타틴 치료 시행
- 근육 효소(CK, creatine kinase): 같이 측정하여 기저치가 정상 수준의 3배 이상일 경우 원인을 규명하고 스타틴 치료 여부를 결정
스타틴 치료 후 추적 검사
- 스타틴 효과 및 간독성 여부 확인
  - 스타틴 투여 4-12주 후 → 이후 3-12개월마다 반복시행
  - 검사항목: 콜레스테롤, 중성지방, HDL, 간기능검사
  - 만약 2회 연속 측정한 LDL 콜레스테롤 농도가 40 mg/dL 이하라면 스타틴 감량고려
- 근육 효소: 정기적 검사는 추천하지 않음

스타틴: HMG-CoA 환원효소 억제제 간단요약

용법-용량

lovastatin: 20-80 mg/일, 저녁식사와 함께 복용
pravastatin: 10-40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
simvastatin: 20-40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
fluvastatin: 20-80 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
atorvastatin: 10-80 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
rosuvastatin: 5-20 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
pitavastatin: 1-4 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음

추적 검사

지질지표, 간기능 검사, 근육 효소(설명할 수 없는 근육통이나 근력 약화가 있는 경우)

부작용

소화장애, 속쓰림, 복통, 간 독성, 근육 독성, 당뇨병

금기증

절대적 금기: 활동성 또는 만성간질환이 있는 경우, 임신 혹은 수유부
상대적 금기: cyclosporin, macrolide 항생제, 항진균제, cytochrome P-450 억제제 등 다른 약제와 병용 투여할 경우

이상지질혈증: 약물요법: 기타 약물

에제티미브(Ezetimibe)

작용기전

콜레스테롤 흡수와 연관된 ezetimibe의 작용기전

Ezetimibe selectively inhibits absorption of cholesterol at the brush border membrane in the intestinal lumen. Interruption of cholesterol absorption stimulates LDL-receptor expression in the liver and thereby increases LDL clearance from the circulation.

적응증

일차성 혹은 가족성 고지혈증 환자에서 스타틴과 병용할 수 있음(IIa, B)
스타틴 불내성의 경우 단독 또는 피브린산 유도체, 혹은 담즙산 수지와 병용할 수 있음(IIa, B)

부작용

흔한 부작용: 위장관계 증상[복통, 설사, 고창(속이 부글거림)], 피로감
흔하지 않은 부작용: 소화불량, 위식도 역류, 식욕 감소, 관절통, 근육 연축, 흉통 등
검사실 검사 수치이상: Transamincase↑, gamma-glutamyltransferase↑, 근육 효소↑

금기증

약물 과민 반응(III, C)
임신부와 수유부(III, C)
급성간질환이나 중등도 이상의 만성간기능 저하 환자(III, C)

용법-용량

10 mg 제제. 1일 1회 복용

추적 검사

혈중 콜레스테롤, 중성지방 검사를 3-6개월마다 시행

피브린산 유도체(Fibric acid derivatives)

작용기전

peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα)에 결합, 활성화 → PPARα은 retinoid X 수용체(RXR)와 이질이합체 형성 → PPREs에 결합 → 유전자 전사↑, 단백질 발현↑ → 지질대사에 대한 영향: 혈장 중성지방농도↓, HDL↑
과산화소체 증식인자 반응요소(PPREs): 간세포, 골격근, 포식세포, 심장에 발현하는 핵 수용체인 과산화소체 증식인자에 의해 활성화되는 수용체 특정 유전자의 촉진자(promoter)에 존재

적응증

고중성지방혈증에 단독으로 투여(I, B)
스타틴과 병용 투여(IIa, A)

부작용

소화장애, 콜레스테롤 담석, 근육병증

금기증

절대 금기: 심한 간질환 및 담낭질환, 피브리산 유도체에 대한 과민반응이 있는 경우
주의가 필요한 경우: 신장 기능이 저하되어 있는 경우

용법-용량

Bezafibrate: 400-600 mg/일, 1일 1-3회, 식후
Fenofibrate: 160-200 mg/일, 1일 1회, 식후 즉시
Gemfibrozil: 600-1,200 mg/일, 1일 2회, 식전 30분(스타틴과 병용투여 피할 것)

추적 검사

지질지표, 간기능 검사, 일반 혈액 검사, 근육효소(설명할 수 없는 근육통이나 근력 약화가 있는 경우)

오메가-3 지방산(Omega-3 fatty acids)

작용기전

omega-3 및 6 PUFAs의 생성 및 대사경로

PUFAs, polyunsaturated fatty acids; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.

오메가-3 지방산의 효과

TG, triglycerides; RLP, remnant lipoproteins.

적응증

고중성지방혈증: 단독 투여(IIa, B)
복합형 고지혈증: 스타틴과 병용 투여(IIa, C)

부작용

구역, 구토, 트림, 생선 냄새가 나는 트림이나 생선 맛을 느낌, 간수치 상승
출혈성 뇌졸중, 혈당 상승, 면역 억제 효과, 두통, 가려움증, 관절통

금기증

약물에 대한 과민 반응

용법-용량

1일 2-4 g

추적 검사

혈중 콜레스테롤, 중성지방, 간기능 검사를 3-6개월마다 시행

참고자료

[이상지질혈증: 약물요법: Statin (HMG CoA reductase inhibitors)]

이상지질혈증 치료지침 제정위원회. 이상지질혈증 치료지침 제3판(2015).
한국지질·동맥경화학회 진료지침위원회. 이상지질혈증 치료지침 제4판(2018).

[이상지질혈증: 약물요법: 기타 약물]

이상지질혈증 치료지침 제정위원회. 이상지질혈증 치료지침 제3판(2015).
한국지질·동맥경화학회 진료지침위원회. 이상지질혈증 치료지침 제4판(2018).
Golan의 약리학: 약물요법의 병태생리학적 기초. 3판(2012). 19장
Goldenberg I, Benderly M, Goldbourt U. Update on the use of fibrates: focus on bezafibrate. Vasc Health Risk Manag 2008;4(1):131–41.
Gotto AM, Farmer JA. Drug insight: the role of statins in combination with ezetimibe to lower LDL cholesterol. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006;3(12):664–72.
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