이상지질혈증: 약물요법-overview
약물의 종류
약물군 | 약물종류 |
statin | atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, pitavastatin |
Fibric acid derivatives | bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, fenofibrate |
Nicotinic acid | nicotinic acid |
Bile acid sequestrants | cholestyramine resin |
ezetimibe | ezetimibe |
Omega-3 | Omega-3 |
약물치료
| 내용 | 권고등급 | 근거수준 |
1 | 이상지지혈증 치료의 일차 목표는 LDL 콜레스테롤이다. | I | A |
2 | LDL 콜레스테롤을 목표 수치로 조절 후 이차 목표로 non-HDL 콜레스테롤을 조절할 수 있다. | IIa | A |
3 | 고위험군, 초고위험군에서는 치료기준에 따라 LDL 콜레스테롤의 목표 수치에 도달할 수 있도록 스타틴 용량을 적절하게 조절하여 투여한다. | IIa | B |
4 | 저위험군 또는 중등도 위험군에서는 수주 또는 수개월간 생활교정 요법 후에도 목표치 이하로 LDL 콜레스테롤이 감소하지 않으면 스타틴을 사용해야 한다. | IIa | B |
5 | 스타틴 내약성이 없는 경우 에제티미브, 담즙산 결합수지를 사용할 수 있다. | IIa | B |
6 | 최대 가용 용량의 스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 에제티미브를 병용한다. | IIa | B |
7 | 초고위험군에서 최대 가용 용량의 스타틴 단독 또는 에제티미브를 병용하여도 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하지 않으면 PCSK9 억제제를 병용하여 사용할 수 있다. | IIb | A |
8 | 스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 담즙산 결합수지를 병용할 수 있다. | IIb | C |
9 | LDL 콜레스테롤 목표에 도달하기 위하여 스타틴과 니코틴산의 병용투여는 추천되지 않는다. | III | A |
10 | 초고위험군에서 스타틴 단독 또는 병용요법에도 불구하고 목표치에 도달하지 못하는 경우, 기저 LDL 콜레스테롤 수치에 비하여 50% 이상 감소시키는 것이 효과적이다. | I | A |
11 | 급성 심근경색증의 경우에는 기저 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약한다. | I | A |
12 | 중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우 급성 췌장염의 예방을 위한 즉각적인 약물치료와 생활습관 개선이 중요하다. | I | A |
13 | 중성지방이 200-499 mg/dL인 경우, 먼저 일차적인 치료목표는 계산된 심혈관계 위험도에 기반하여 LDL 콜레스테롤을 목표치까지 낮추는 것이다. | I | A |
14 | 중성지방이 200-499 mg/dL인 경우, LDL 콜레스테롤 목표 달성 후에, 중성지방이 200 mg/dL 이상이고 심혈관 위험인자가 있거나, non-HDL 콜레스테롤이 목표치 이상이면, 중성지방을 저하시키기 위한 약물치료를 고려할 수 있다. | IIa | B |
15 | 적응이 되는 경우 중성지방 조절을 위한 약제는 피브린산 유도체를 사용한다. | I | B |
16 | 적응이 되는 경우 중성지방 조절을 위한 약제는 오메가-3 지방산을 사용할 수 있다. | IIa | B |
17 | 단일 약제 투여에도 중성지방이 목표치에 도달하지 않는 경우에는 병용요법을 고려할 수 있다. | IIa | C |
18 | 저HDL 콜레스테롤혈증의 일차 치료목표는 LDL 콜레스테롤을 목표 수치 이하로 조절하는 것이다. | I | A |
국외 | ACC/AHA guideline (2013) | ASCVD risk를 감소시키기 위해 적당한 강도의 statin을 투여해야 함 |
NICE guideline (2014) | CVD(-) & 10-year CVD risk ≥10% → atorvastatin 200 mg (for primary prevention of CVD) CVD(+) → atorvastatin 80 mg |
European guideline on CVD prevention (2016) | hypercholesterolemia or combined hyperlipidemia → statin (drug of choice) |
국내 | 한국지질동맥경화학회(2015, 2018) | statin은 고콜레스테롤혈증 치료의 1차 선택약 |
- 스타틴을 투여한 후에도 LDL-C 농도가 치료목표에 도달하지 않을 경우 다른 계열의 지질강하제를 병용할 것을 권고
- 지질강하제 병용으로 인한 부작용이 우려되는 경우 용량을 감량하여 병용할 수 있음
- 스타틴에 병용하는 지질강하제로서 콜레스테롤 흡수억제제(에제티미브)를 우선적으로 권고
- 스타틴에 병용하는 지질강하제로서 가족성 고콜레스테롤혈증 등에서는 PCSK9 억제제가 추가적으로 고려될 수 있음
- 약물을 병용하여도 1년 이상 LDL-C 치료목표에 도달하지 않은 경우 전문가 자문 또는 진료 의뢰할 것을 권고
고콜레스테롤혈증의 약물 치료 전략
고콜레스테롤혈증 - 스타틴: 고콜레스테롤혈증의 1차 선택 약(DOC)
- 초고위험군에서 LDL-C 최대용량 스타틴에서 목표 도달 실패 시: ± Ezetimibe ± PCSK9 inhibitor 가능(IIb, A)
고중성지방혈증 - TG ≥500 mg/dL: 피브린산 유도체(I, B) or 오메가-3 지방산 단독(IIa, B) or 병용(IIa, C)
- TG 200-499 mg/dL: 우선 LDL-C 확인하여 statin 투약하여 목표치 미만으로 감량(I, A) → if TG ≥200 mg/dL: 중성지방 조절 약물 고려(IIa, B)
저HDL 콜레스테롤혈증 - LDL-C 목표치 미만으로 감량(I, A) with 생활습관 교정(금연, 체중감소, 운동: 10%정도의 상승 기대)
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이상지질혈증의 치료기준에 따른 약제의 선택
이상지질혈증 분류 | 순서 | 약제 종류 | 투여 방법 | 권고 등급 | 근거수준 |
고콜레스테롤혈증
| 기본 약제 | 스타틴 | 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달할 수 있도록 용량을 조절(고위험군, 초고위험군에서 목표치 달성이 어려운 경우 기저치의 50% 이상 감소할 수 있게 용량 조절) | I | A |
다른 약제 | 담즙산수지, 에제티미브 | | IIa | B |
병용요법 | 스타틴 + 에제티미브 | | IIa | B |
스타틴 + 담즙산수치 | | IIb | C |
스타틴(± 에제티미브) + PCSK9억제제 | 스타틴(± 에제티미브) 초고위험군에서 스타틴 단독 또는 스타틴/에제티미브 병합 요법에도 LDL 콜레스테롤 목표치 미달하는 경우 | IIb | A |
고콜레스테롤혈증 + 고중성지방혈증 | 단독요법 | 스타틴 | | I | A |
병용요법 | 스타틴 + 피브린산 | | IIa | A |
스타틴 + gemfibrozil | | III | B |
스타틴 + 오메가-3 지방산 | | IIa | C |
고중성지방혈증 | 기본약제 | 피브린산 | | I | B |
오메가-3 지방산 | | IIa | B |
저HDL 콜레스테롤혈증에서 약물치료를 고려하는 경우 | 기본약제 | 스타틴, 피브린산 | | IIb | B |
이상지질혈증: 약물요법: Statin (HMG CoA reductase inhibitors)
기전
- 모든 스타틴은 콜레스테롤 전구체인 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)의 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 간의 콜레스테롤 합성을 줄임
- 세포의 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해 LDL 수용체가 늘어나고 콜레스테릴 에스테르 형성은 줄어듦. 그 결과로, 혈중 LDL 콜레스테롤이 더 제거되고 간에서 VLDL 생산이 줄며 이에 따라 LDL도 줄어듦
- 스타틴은 콜레스테롤 합성을 차단할 뿐 아니라, 중요한 생물학적 효과가 있는 지질 중간산물(lipid intermediate) 합성도 방해함. Geranylgeranyl pyrophosphate와 farnesyl pyrophosphate 같은 중간대사물은 단백질을 prenylation 시키는데, 이 과정을 통하면 세포막에 부착될 수 있고 이 분자들의 생물학적 활성을 증진함. Ras homoglogous A (Rho A)의 geranylgeranylation과 apo A1 전사를 조절하는 peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα)의 인산화를 억제하는 것은 스타틴이 HDL 콜레스테롤을 높이는 기전 중 하나로 생각됨. 단백질의 prenylation을 바꾸는 것은 LDL 콜레스테롤 강하와 무관한 스타틴 효과를 일부매개하는 것으로 보임
- 콜레스테롤 합성 방해: 콜레스테롤 전구체[3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)]의 환원효소를 경쟁적으로 억제 → 간의 콜레스테롤 합성↓ → 세포의 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해 LDL 수용체↑ → 콜레스테릴 에스테르 형성↓ → 혈중 LDL 콜레스테롤↓, 간에서의 VLDL 생산↓, LDL↓
- 지질 중간산물(lipid intermediate) 합성 방해: ① 중간대사물(Geranylgeranyl pyrophosphate, farnesyl pyrophosphate): 중요한 생물학적 효과(+) ② LDL 콜레스테롤 강하와 무관한 스타틴 효과를 일부 매개
- Ras homoglogous A (Rho A)의 geranylgeranylation 억제 → HDL 콜레스테롤↑
- peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPARα, apo A1 전사를 조절)의 인산화 억제 → HDL 콜레스테롤↑
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종류
- pitavastatin, rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin
자연물이냐? 합성물이냐? | 용해성(solubility)에 따른 분류 |
Natural statins | synthetic statins | - lovastatin
- simvastatin
- pravastatin
- pitavastatin
| - fluvastatin
- atorvastatin
- rosuvastatin
- cerivastatin
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| 수용성(hydrophilic) | 지용성(lipophilic) | - pravastatin
- pitavastatin
- rosuvastatin
| - atorvastatin
- fluvastatin
- lovastatin
- simvastatin
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statin의 PK/PD
Drug | Dosage Form (mg) | 대사경로 | 단백질 결합(%) | T1/2,h | 친수성 | 제거경로 | 흡수량 중 신장배설(%) |
Lovastatin | 10, 20, 40 | CYP3A4 | >95 | 2-4 | 아니오 | 간담도계 | 10 |
Pravastatin | 10, 20, 40, 80 | 설폰화(Sulfation) | 43-67 | 2-3 | 예 | 간담도계 | 20 |
Simvastatin | 5, 10, 20, 40, 80 | CYP3A4 | 95-98 | 1-3 | 아니오 | 간담도계 | 13 |
Atorvastatin | 10, 20, 40, 80 | CYP3A4 | 98 | 13-30 | 아니오 | 간담도계 | <2 |
Fluvastatin | 20, 40, 80 | CYP2C9 | 98 | 0.5-3 | 아니오 | 간담도계 | <6 |
Rosuvastatin | 5, 10, 20, 40 | CYP2C9 | 88 | 19 | 예 | 간담도계 | 28 |
Pitavstatin | 1-4 | glucuronidation(일부 CYP2C9) | >99 | 12 | 아니오 | 간담도계 | 15 |
- Cytochrome P450 3A4에 의해 대사: atorvastatin, simvastatin, lovastatin 등은 다양한 약물과 상호작용의 가능성이 있어 사용에 주의를 요함
- Rosuvastatin, pitavastatin: 다양한 경로를 통해 대사 → 다른 스타틴에 비해 약물 상호작용이 적어 상대적으로 안전
효과
- Statin은 강력한 LDL 강하 약물
- Statin 치료는 급성관동맥증후군, 관동맥시술 등의 위험도를 감소시킴
- 2차예방 관점에서 뇌졸중의 발생위험도를 감소시킴
LVS | PVS | SVS | AVS | FVS | RSVS | PIVS | 총 chol | LDL | HDL | TG |
20 | 20 | 10 | | 40 | | 1 | -22% | -27% | 4-8% | -10-15% |
40 | 40 | 20 | 10 | 80 | 5 | 2 | -27% | -34% | 4-8% | -10-15% |
80 | 80 | 40 | 20 | | 10 | 4 | -32% | -41% | 4-8% | -15-25% |
| | 80 | 40 | | 20 | | -37% | -48% | 4-8% | -20-30% |
| | | 80 | | 40 | | -42% | -55% | -4-8% | -25-35% |
LVS: lovastatin, PVS: pravastatin, SVS: simvastatin, AVS: atorvastatin, FVS: fluvastatin, RSVS: rosuvastatin, PIVS: pitavastatin
부작용
- 극소수의 사람에서 근병증(myopathy)를 경험하긴 하지만 statin치료는 일반적으로 안전
- 가장 흔한 부작용(비특이적인 증상): 소화장애, 속쓰림, 복통
- 간 독성과 근육 독성은 드물지만 치명적일 수 있음
- 최고용량을 투여하지 않는다면 간기능장애나 근육병증 등의 발생은 거의 없음
- 다음과 같은 경우 소량부터 서서히 증량해 나가는 것이 도움이 됨
- 75세 이상의 고령자
- 병용하는 약제가 많은 경우: 특히 스타틴과 대사 경로가 같은 약제를 복용하는 경우
- 심장 이식/후천성면역결핍증과 같이 여러 약제의 복합 요법이 필요한 동반 질환이 있을 경우
부작용 | 임상양상/선별 | 조치 |
간 독성 | - 간 효소치의 상승
- 간기능 검사: 치료 시작 전, 시작 12주 후. 용량이 정해지고 난 후에는 정기적으로 시행
- 스타틴 치료 중 간손상을 의심하게 하는 증상(이유 없는 피로감, 식욕 감소, 복통, 짙은색 오줌, 황달 등)이 발생하는 경우 → AST/ALT를 포함한 간기능 검사를 지체없이 시행
| - 간기능 수치(Transaminase)가 3배 미만인 경우 → 투약중단(-), 검사 반복 시행
- 간기능 수치가 정상 범위의 3배 이상인 경우 → 투약 중단: 간수치 정상화시 저용량부터 다시 시도하거나 다른 약제 투여가능
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근육 독성/근육병증(Myopathy) | - 근육통: 스타틴 사용 중 가장 흔한 부작용
- 근육손상(근육 효소의 상승, 횡문근 융해증, 혈색소뇨, 급성신부전): 극소수에서 발생
- 위험인자: ① 여러 질환이 복합되어 있는 경우 ② 사이클로스포린, 피브린산 유도체, macrolide 항생제, 몇몇 항진균제와 병용하는 경우
- 피브린산유도체와 병용: ① gemfibrozil → 근육 손상 위험성↑ ② fenofibrate → 위험성을 높이지 않음
| - 근육 효소(CK) 측정
- 무증상인 경우: 치료시작 전이나 일상적으로는 측정하지는 않음. 간기능 검사 시 함께 측정하면 충분
- 근육에 통증, 뻑뻑한 느낌, 뭉침, 위약감, 전신 피로감 등이 발생할 경우 근육 효소 측정(근육 손상 유무 확인) 추천
- CK 수치가 10배 이상 또는 10,000 IU/L 이상인 경우 → 정맥수액요법을 위해 입원해서 신장기능을 관찰하고 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 치료
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당뇨병 | - 스타틴이 당뇨병 신규 발생을 증가시킨다는 연구 결과(+)
- 대부분의 당뇨병 신규 발생은 스타틴 복용 전 당뇨병 경계선이었던 사람들에서 일어나며, 고용량의 스타틴을 사용한 군에서 더 많이 발생할 가능성이 있음
- 스타틴 복용 전 공복 혈당을 확인하는 것이 도움이 됨
| - 스타틴 복용 후 당뇨병이 발생한 경우: 스타틴 복용을 중단하는 것보다, 생활습관 개선(운동, 체중조절, 금연 등)을 진행하며 스타틴 복용을 계속하는 것이 심혈관질환 예방에 도움이 됨
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인지 장애 | - 스타틴을 복용하는 환자들에 인지 기능 저하가 관찰되었다는 보고가 있음
| - 현재까지는 스타틴 약제에 의한 가능성보다 병용하는 신경-정신계 약물의 부작용 여부를 먼저 확인하는 것이 도움이 됨
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투여의 실제
용법/용량
- lovastatin: 20-80 mg/일, 저녁식사와 함께 복용
- pravastatin: 10-40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
- simvastatin: 20-40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
- fluvastatin: 20-80 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
- atorvastatin: 10-80 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
- rosuvastatin: 5-20 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
- pitavastatin: 1-4 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
스타틴 치료 전후 추적 검사
- 스타틴 치료 전 검사
- transaminase (AST, ALT): 치료 전 ALT 농도가 정상 범위의 3배 이상이면 스타틴 치료를 시작하지 말고 간질환에 대한 평가와 치료를 먼저 시행하여 간기능이 호전된 후 스타틴 치료 시행
- 근육 효소(CK, creatine kinase): 같이 측정하여 기저치가 정상 수준의 3배 이상일 경우 원인을 규명하고 스타틴 치료 여부를 결정
- 스타틴 치료 후 추적 검사
- 스타틴 효과 및 간독성 여부 확인
- 스타틴 투여 4-12주 후 → 이후 3-12개월마다 반복시행
- 검사항목: 콜레스테롤, 중성지방, HDL, 간기능검사
- 만약 2회 연속 측정한 LDL 콜레스테롤 농도가 40 mg/dL 이하라면 스타틴 감량고려
- 근육 효소: 정기적 검사는 추천하지 않음
스타틴: HMG-CoA 환원효소 억제제 간단요약
용법-용량 - lovastatin: 20-80 mg/일, 저녁식사와 함께 복용
- pravastatin: 10-40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
- simvastatin: 20-40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
- fluvastatin: 20-80 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적임
- atorvastatin: 10-80 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
- rosuvastatin: 5-20 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
- pitavastatin: 1-4 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음
추적 검사 - 지질지표, 간기능 검사, 근육 효소(설명할 수 없는 근육통이나 근력 약화가 있는 경우)
부작용 - 소화장애, 속쓰림, 복통, 간 독성, 근육 독성, 당뇨병
금기증 - 절대적 금기: 활동성 또는 만성간질환이 있는 경우, 임신 혹은 수유부
- 상대적 금기: cyclosporin, macrolide 항생제, 항진균제, cytochrome P-450 억제제 등 다른 약제와 병용 투여할 경우
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이상지질혈증: 약물요법: 기타 약물
에제티미브(Ezetimibe)
작용기전
콜레스테롤 흡수와 연관된 ezetimibe의 작용기전
Ezetimibe selectively inhibits absorption of cholesterol at the brush border membrane in the intestinal lumen. Interruption of cholesterol absorption stimulates LDL-receptor expression in the liver and thereby increases LDL clearance from the circulation.
적응증
- 일차성 혹은 가족성 고지혈증 환자에서 스타틴과 병용할 수 있음(IIa, B)
- 스타틴 불내성의 경우 단독 또는 피브린산 유도체, 혹은 담즙산 수지와 병용할 수 있음(IIa, B)
부작용
- 흔한 부작용: 위장관계 증상[복통, 설사, 고창(속이 부글거림)], 피로감
- 흔하지 않은 부작용: 소화불량, 위식도 역류, 식욕 감소, 관절통, 근육 연축, 흉통 등
- 검사실 검사 수치이상: Transamincase↑, gamma-glutamyltransferase↑, 근육 효소↑
금기증
- 약물 과민 반응(III, C)
- 임신부와 수유부(III, C)
- 급성간질환이나 중등도 이상의 만성간기능 저하 환자(III, C)
용법-용량
추적 검사
- 혈중 콜레스테롤, 중성지방 검사를 3-6개월마다 시행
피브린산 유도체(Fibric acid derivatives)
작용기전
- peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα)에 결합, 활성화 → PPARα은 retinoid X 수용체(RXR)와 이질이합체 형성 → PPREs에 결합 → 유전자 전사↑, 단백질 발현↑ → 지질대사에 대한 영향: 혈장 중성지방농도↓, HDL↑
- 과산화소체 증식인자 반응요소(PPREs): 간세포, 골격근, 포식세포, 심장에 발현하는 핵 수용체인 과산화소체 증식인자에 의해 활성화되는 수용체 특정 유전자의 촉진자(promoter)에 존재
적응증
- 고중성지방혈증에 단독으로 투여(I, B)
- 스타틴과 병용 투여(IIa, A)
부작용
금기증
- 절대 금기: 심한 간질환 및 담낭질환, 피브리산 유도체에 대한 과민반응이 있는 경우
- 주의가 필요한 경우: 신장 기능이 저하되어 있는 경우
용법-용량
- Bezafibrate: 400-600 mg/일, 1일 1-3회, 식후
- Fenofibrate: 160-200 mg/일, 1일 1회, 식후 즉시
- Gemfibrozil: 600-1,200 mg/일, 1일 2회, 식전 30분(스타틴과 병용투여 피할 것)
추적 검사
- 지질지표, 간기능 검사, 일반 혈액 검사, 근육효소(설명할 수 없는 근육통이나 근력 약화가 있는 경우)
오메가-3 지방산(Omega-3 fatty acids)
작용기전
omega-3 및 6 PUFAs의 생성 및 대사경로
PUFAs, polyunsaturated fatty acids; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.
오메가-3 지방산의 효과
TG, triglycerides; RLP, remnant lipoproteins.
적응증
- 고중성지방혈증: 단독 투여(IIa, B)
- 복합형 고지혈증: 스타틴과 병용 투여(IIa, C)
부작용
- 구역, 구토, 트림, 생선 냄새가 나는 트림이나 생선 맛을 느낌, 간수치 상승
- 출혈성 뇌졸중, 혈당 상승, 면역 억제 효과, 두통, 가려움증, 관절통
금기증
용법-용량
추적 검사
- 혈중 콜레스테롤, 중성지방, 간기능 검사를 3-6개월마다 시행
참고자료
[이상지질혈증: 약물요법: Statin (HMG CoA reductase inhibitors)]
- 이상지질혈증 치료지침 제정위원회. 이상지질혈증 치료지침 제3판(2015).
- 한국지질·동맥경화학회 진료지침위원회. 이상지질혈증 치료지침 제4판(2018).
[이상지질혈증: 약물요법: 기타 약물]
- 이상지질혈증 치료지침 제정위원회. 이상지질혈증 치료지침 제3판(2015).
- 한국지질·동맥경화학회 진료지침위원회. 이상지질혈증 치료지침 제4판(2018).
- Golan의 약리학: 약물요법의 병태생리학적 기초. 3판(2012). 19장
- Goldenberg I, Benderly M, Goldbourt U. Update on the use of fibrates: focus on bezafibrate. Vasc Health Risk Manag 2008;4(1):131–41.
- Gotto AM, Farmer JA. Drug insight: the role of statins in combination with ezetimibe to lower LDL cholesterol. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006;3(12):664–72.
- Lee KW, Lip GYH. The role of omega-3 fatty acids in the secondary prevention of cardiovascular disease. QJM 2003;96(7):465–80.
- Kromhout D, Yasuda S, Geleijnse JM, Shimokawa H. Fish oil and omega-3 fatty acids in cardiovascular disease: do they really work? Eur Heart J 2012;33(4):436–43.
