[보충] Incretin 관련 약물

목차
Incretin에 관한 고찰 Incretin이란? (INtestine SeCRETion Insulin) Incretin의 분비와 작용 Incretin 대사 당뇨병과 연관된 병태 생리 Incretin 관련 약물

Incretin에 관한 고찰

Incretin이란? (INtestine SeCRETion Insulin)

  • incretin: 음식을 섭취했을 때 위장관에서 분비되는 호르몬으로 혈당 수치에 의존적으로 인슐린분비를 강화시켜 혈당 감소 작용을 나타내는 물질
  • incretin 효과: 포도당을 정주할 때보다 경구 투여할 때 췌장의 인슐린 분비반응이 더 크게 일어나는 현상
  • 종류
    • glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
    • glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)

 

Incretin의 분비와 작용

 

GLP-1

GIP

분비

  • 전장관에서 분비되지만 주로 회장과 대장점막의 L -세포에서 분비됨
  • GLP-1 수용체: 췌장의 β-세포, 장관, 폐, 신장, 심장, 뇌조직에서 발현됨
  • incretin 분비 자극원: 음식 섭취로 주로 지질과 탄수화물을 섭취할 때 분비가 증가
  • 십이지장과 공장의 K-세포에서 분비됨
  • GIP 수용체: 췌장, 장관, 지방조직, 심장, 뇌하수체, 부신, 뇌조직에서 발현됨

작용

  • 췌장 β-세포 수용체 결합 → GPCR (G-protein coupled receptor) 및 adenylate cyclase 자극 → cAMP 생성 → 인슐린 합성/분비 촉진(인슐린 분비 자극효과는 혈중 포도당 농도에 비례하여 증가)
    • GLP-1이 인슐린 분비에 영향을 미치기 위해서는 일정 수준의 포도당이 필요
    • 55 mg/dL 이하로 포도당 농도가 내려가면 GLP-1이 인슐린을 자극하는 효과는 없어져서, GLP-1 단독으로는 심한 저혈당을 잘 유발하지 않음
  • GLP-1은 포도당 농도에 의존적으로 췌장의 β-세포에서 글루카곤 분비를 억제 ☞ 직접적인 작용보다는 인슐린이나 소마토스타틴 분비 증가 효과 혹은 미주신경에 의한 억제 효과를 통하는 것으로 추정
  • 동물실험에서 
    1. 췌장 β-세포의 증식을 유발하고 세포자연사를 억제하여 β-세포량을 증가시킴
    2. 위장관 운동을 억제 → 위 배출을 지연, 중추신경에 작용하여 포만감을 증진 
  • 췌장 β-세포의 작용은 GLP-1과 유사하지만 글루카곤분비에 영향이 없거나 도리어 자극하고 위장관 운동에 영향이 없음
  • 당뇨환자에서의 GIP 분비양상
    1. 초기 연구: 제2형 당뇨병 환자에서는 GIP의 분비는 정상인과 큰 차이가 없으나 GLP-1의 분비는 감소되어 있는 경우가 많았음
    2. 최근 연구: GLP-1의 혈중농도가 당뇨병 환자와 정상인에서 큰 차이를 보이지 않는다는 보고들도 있음

 

Incretin 대사

  • 분비된 incretin 중 활성화 형태는 혈중에서 반감기가 수분에 지나지 않음
  • 주로 DPP-4에 의해 2개의 아미노산이 떨어져 나가면서 불활성화 형태로 바뀌게 되고 이후 대부분이 신장으로 배설되게 됨

 

당뇨병과 연관된 병태 생리

  • 제2형 당뇨병 환자에게 정맥으로 GLP-1, GIP를 투여한 경우
    • GLP-1의 인슐린분비 증가 및 혈당 감소 효과는 정상인에 비교적 근접한 반면에 GIP의 효과는 매우 감소되어 있음
    • 2형 당뇨병 환자의 인크레틴 효과의 장애는 GLP-1 분비 감소와 GIP의 인슐린 자극 효과의 장애 등이 중요한 원인으로 생각됨
    • 제2형 당뇨병에서 GLP-1에 대한 췌장 β-세포의 민감도 감소와 DPP- 4 효소 활성도의 증가 등도 인크레틴 효과의 장애에 관여하는 것으로 여겨짐

결론적으로 제2형 당뇨병의 발생기전에 인슐린저항성 및 상대적인 인슐린 결핍 이외에도 incretin 작용의 장애 또한 중요한 기전인 것이 밝혀져 이와 관련한 치료제들이 개발되었습니다.

 

 

 

Incretin 관련 약물

GLP-1 유사제

  • exenatide, lixisenatide, liraglutide, dulaglutide

dipeptidyl peptidase 4 (DPP- 4) 억제제

  • sitagliptin, vildagliptin, linagliptin, saxagliptin, gemigliptin, alogliptin, teneligliptin


참고자료

  • Kim JH, Lee M-S. Incretin-based Combination Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of the Korean Medical Association 2009;52(10):1030.
  • Lee DH. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor. The Korean Journal of Medicine 2014;87(1):1–8.
  • Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;132:2131-2157.
  • 대한당뇨병학회. 2021 당뇨병 진료지침 제 7판
  • 대한당뇨병학회. 2019 당뇨병 진료지침 제 6판
  • 대한당뇨병학회. 제2형 당뇨병 약제치료 지침. 2017
  • 대한당뇨병학회. 당뇨병 진료지침. 2015;
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