당뇨병(Diabetes): 약물요법-주사제

Incretin에 작용하여 인슐린 분비 촉진, 글루카곤 분비 억제: GLP-1 Receptor agonist
합성 아밀린 유사체: Pramlintide
insulin

주사 혈당강하제에는 Incretin에 작용하여 인슐린 분비 촉진, 글루카곤 분비 억제하는 GLP-1 Receptor agonist 합성 아밀린 유사체인 Pramlintide Insulin이 있습니다.

합성 아밀린 유사체는 베타세포 호르몬 아밀린 유도체로 식전에 피하 주사하며 위장관 운동 증가와 글루카곤의 생성 억제하고 식후 증가하는 혈당을 잡아주는데 엑세나타이드와 마찬가지로 위장장애와 체중감소의 효과가 있으나 저혈당 현상과 오심 구토가 빈번하고 현재는 매우 부가적으로만 쓰이므로 자세한 설명은 생략하도록 하겠습니다.

당뇨병: 약물요법-주사제

주사제 선택

참조 당뇨병: 치료: 약물치료 전략

GLP-1 수용체작용제

주요 특징

GLP-1 유사제(GLP-1 agonist)의 주요 특징: 요약

종류: exenatide, lixisenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide

작용기전	효능(efficacy)	A1C 감소(단독)	심혈관 효과(CV effects)		신장 효과(renal effect)
작용기전	효능(efficacy)	A1C 감소(단독)	ASCVD	CHF	CKD 진행	고려사항
포도당 의존 인슐린 분비. 식후 글루카곤 분비 억제. 식사 후 인슐린 반응을 개 선하여 식후 고혈당 개선. 위 배출 속도를 지연. 먹는 음식의 양을 줄이는데 도움. 1일 1-2회 피하주사	높음	0.8-1.5	중립: lixisenatide, exenatide ER 혜택: liraglutide	중립	혜택: liraglutide	exenatide: eGFR <30에서 금기 lixisenatide: eGFR<30에서 주의 renal impairment에서 부작용 발생↑
부작용	저혈당(단독)	체중증가	위장관 증상	뼈 부작용	ketoacidosis	주의점
구역, 구토	없음	감소	moderate	중립	중립	급성 췌장염, 중증 신장애, 중증 위장관 질환, 갑상선수질암이나 MEN2 가족력/과거력

종류에 따라 약물역동학적 특징에 조금씩 차이가 있지만, 공통적으로 우수한 혈당강하 효과와 함께 체중 감소 효과를 나타내면서도 저혈당의 발생이 적다.

장점	vs.	단점
DPP- 4 억제제에 비하여 혈당 강하 효과가 좀 더 우수 3년간의 투여에도 지속적인 혈당강하 효과와 체중 감소 효과 및 혈중 지질 개선, 혈압 강하효과 등을 보임		주사제 구역, 구토 등의 소화기 부작용이 많음

글루카곤양 펩티드-1 유사체(GLP-1 analogues)란?

GLP-1 수용체 작용제는 DPP4 작용에 잘 분해되지 않는 특성이 있는 GLP-1 유사체
Gila monster의 침샘에서 만들어지는 39개의 아미노산
GLP-1과 53%의 아미노산이 일치하고 GLP-1보다 GLP-1수용체에 더 강하게 결합
DPP-4에 의해 분해되지 않고 신장으로 배설
반감기가 3.3~4시간이며, 하루 2회 투여로 효과적인 혈당 조절이 가능

잠깐만! 글루카곤양 펩티드-1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1)

경구로 섭취한 음식이 소화흡수될 때 위장관 상피의 L 세포에서 분비되는 대표적인 인크레틴 호르몬
주요 작용: 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤 분비 억제
- 특히 췌장 베타세포에서 포도당 농도에 의존적으로 인슐린 분비를 증가시킴
- 중추신경계에 작용하여 식욕 억제 및 체중 감소 효과
- 위 배출 시간을 지연시켜 식후 혈당의 과도한 상승을 막고 포만감이 지속되게 함

체내에서 생성되는 GLP-1

dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)에 의해 수분 이내에 빠르게 분해되어 활성 상실
일부는 GLP-1의 작은 분자량(약 3.4 kDa)으로 인해 콩팥을 통해 쉽게 여과되어 제거됨

제2형 당뇨병환자에게서 GLP-1 분비는 감소하지만 자극에 대한 반응은 유지된다는 연구결과에 기초하여 GLP-1은 중요한 당뇨병 치료제 후보물질이었지만 GLP-1의 반감기는 1-2분으로 너무 짧아 약제로 사용하기 어려웠다. GLP-1을 분해하는 DPP4의 기능과 구조가 밝혀지고, 이를 억제하여 GLP-1의 농도를 증가시키는 약제들이 개발되었다. 더 나아가 GLP-1 수용체에 직접 작용하는 유사체 또는 작용제가 개발되어 점차 처방이 증가하는 추세이다.

↓ 사람의 GLP-1과 같은 역할을 하면서 위와 같은 요인들에 의해 GLP-1이 제거되지 않도록 만들어진 제제

GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA)

DPP-4에 의한 분해를 막기 위한 전략
1. 자연적으로 DPP-4에 저항성을 갖는 아메리카독도마뱀(Heloderma suspectum)의 타액 유래 물질인 exendin-4 및 그 유사체
2. GLP-1 (7-37)의 제8번 아미노산을 변경하여 DPP-4 효소가 인식하지 못하도록 합성한 제형(예: albiglutide, dulaglutide)
3. GLP-1RA에 지방산사슬을 부착하여 알부민과 결합하도록 하여 DPP-4에 의해 잘려지는 부위를 은폐하는 제제: 예) liraglutide 등
큰 분자 구조와 결합함으로써 사구체에서 쉽게 여과되지 못하도록 한 제제
1. 재조합된 사람의 알부민과 결합시킨 제제: albiglutide
2. immunoglobulin G4 (IgG4) 면역글로불린의 Fc 부위와 결합시킨 제제: dulaglutide

DPP-4에 의해 분해되지 않는 GLP-1RA를 생분해성 마이크로스피어에 넣어 지속적인 약물 방출이 가능하도록 개발된 서방형 제제: exenatide once-weekly

분류

구조에 따른 분류

exendin-4 또는 GLP-1 구조 중 어느 것을 기반으로 하느냐에 따라 크게 2가지로 분류
1. exendin-4를 기반으로 한 제제: exenatide, lixisenatide, exenatide once-weekly
2. 사람의 GLP-1을 기반으로 합성된 제제: liraglutide, albiglutide, dulaglutide

작용시간에 따른 분류

단기작용 GLP-1 수용체 작용제와 장기작용 GLP-1 수용체 작용제로 구분 가능

단기작용 GLP-1 수용체 작용제

vs.

장기작용 GLP-1 수용체 작용제

위에서 음식물 배출시간을 늦춰서 식후혈당을 낮추는 데 효과적
위 배출 지연 작용이 뚜렷하여 식후 혈당 상승을 방지하는 데 효과가 있으며 이 경우 오히려 식후 인슐린 분비는 감소

식후 혈당에 주로 효과를 나타내며 혈당을 개선시키는 효과를 보였으나 하루 1-2회 피하주사를 해야 한다는 점에서 사용에 제한적

식후혈당은 물론 공복혈당을 함께 조절하여 좀 더 강력한 혈당 강하효과 발휘(기전: 공복 글루카곤 분비 감소, 공복 인슐린 농도 증가)
특징(단시간 작용제와의 비교)
1. 공복 및 야간 혈당 조절 효과, 당화 혈색소 감소 효과 우수(투약과 투약 사이에 약물의 혈중 농도가 뚜렷이 감소하지 않기 때문)
2. 단시간 작용제에 비해 식후 혈당 감소효과가 적고 식후 인슐린 분비는 증가. (GLP-1 수용체가 지속적으로 활성화되면 위배출시간 지연 작용에 대한 속성 내성(tachyphylaxis) 발생 → 장시간 GLP-1 작용제 투여 시 위 배출 지연에 대한 효과는 서서히 감소)

exenatide, lixisenatide

liraglutide, exenatide once-weekly, albiglutide, dulaglutide

Cf. 두 작용제 모두 위 배출 지연과 관계없이 중추신경계에 작용하여 식욕을 억제하는 작용이 있기 때문에 체중 감소에 대한 효과는 유지된다.

		단기작용 GLP-1 수용체 작용제	장기작용 GLP-1 수용체 작용제
종류		exenatide, lixisenatide	liraglutide, exenatide once-weekly, albiglutide, dulaglutide
반감기		2-5시간	12시간~수일
효과	공복혈당	↓	↓↓
	식후혈당	↓↓	↓
	공복 인슐린 분비	↑	↑↑
	식후 인슐린 분비	↓	↑
	위배출속도	↓	영향 없음
	체중감소	1-5kg	2-5kg
	구역 발생	20-50%	20-40%

GLP-1 유사제는 DPP-4 억제제와 달리 혈당강하 효과 이외에 포만감을 늘리고, 위장관 배출을 지연시켜서 식욕 섭취가 감소하고 체중이 줄어듦

GLP-1의 다양한 작용

효과

GLP-1 RA : 심혈관에 대한 안전성 평가연구
- Lixisenatide : ELIXA study
- Liraglutide: LEADER study
- Semaglutide : SUSTAIN-6 study
- Exenatide : EXSCEL study

위의 4가지 연구를 메타분석 한 결과, GLP-1 수용체작용제는 약제별로 정도의 차이는 있으나, MACE, 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망을 감소시키는 경향은 보였으며 유의한 부작용은 관찰되지 않았다. 따라서 심혈관질환을 이미 동반했거나 심혈관질환 발생의 위험도가 높은 당뇨병환자에게는 GLP-1 수용체작용제가 임상적으로 유익할 것으로 평가된다.

장기간 사용시 체중 감소 (Liraglutide, SCALE study) + 혈압 감소 (대사적 이익)
보통 저혈당을 일으키지 않음

부작용

주로 위장관 증상(메스꺼움, 구토, 설사)
10 ~ 50 %의 환자에서 일관되게 발생, 메스꺼움은 치료기간이나 용량 적정화에 따라 감소 가능성

금기 및 주의

금기	주의
갑상선수질암의 과거력 또는 가족력, MEN2	췌장염, 과민반응, 급성신장손상, 중증 간장애, 신장장애, 중증 위마비를 포함한 중증위장관질환(권장되지 않음)

인슐린

인슐린 개발 역사

1922년
- Banting 등에 의해 개의 췌장으로부터 추출되어 Leonard Thompson이라는 소년에게 처음 투여
1923년
- 인슐린이 상업적으로 생산되기 시작
1950년대
- Lente, NPH 등 중간형인슐린이 개발되면서부터 지속성을 지닌 기저인슐린으로서의 역할을 할 수 있는 인슐린 사용 가능
1990년대
- 초속효성인슐린이 개발되면서 식후 혈당강하와 야간저혈당 발생에 있어 개선효과를 보임
2000년대
- glargine, detemir 같은 지속형인슐린(long acting insulin)이 개발 → 야간저혈당 발생 감소와 함께 중간형인슐린에 비해 안정적인 혈당유지 효과 발휘

인슐린 투여의 적응증

1형당뇨
2형 당뇨에서 인슐린을 사용하는 경우①
1. 최대 용량의 경구혈당강하제나 적절한 경구혈당강하제 병용투여에도 불구하고 3개월 이내에 혈당조절 목표에 도달하지 못하면 인슐린 사용 고려
2. 대사이상을 동반하고 고혈당이 심할 경우 진단 초기에도 인슐린 사용 가능
3. 심근경색증, 뇌졸중, 급성질환 발병 시, 수술 시에는 인슐린사용 고려
4. 임신을 준비 중인 환자나 임신한 경우 경구혈당강하제를 중단하고 인슐린 사용 고려
5. 당화혈색소 8.5% 미만에서도 고혈당 증상의 개선 및 신속한 혈당감소를 위해 인슐린 투여 고려
6. 체중감소가 심하거나 마른 경우
7. 신장질환 혹은 간 질환이 있어 경구혈당강하제 사용이 불가능한 환자
8. 입원해 있거나 급성기 질환이 있는 환자의 초기 치료

① 제2형 당뇨병을 지닌 상당수 환자에게서는 최종적으로 인슐린 치료가 필요하다. 일시적으로라도 포도당 독성(glucose toxicity)을 해결하기 위해서, 혹은 급성 질환 이환이 발생했을 경우 인슐린의 사용이 불가피하다. 경구용 혈당강하제의 금기가 되는 신질환이나 간질환을 지닌 환자, 또는 입원 환자 및 급성 질환자에서 초기치료로 고려되어야 한다.

인슐린 치료의 부작용

저혈당 (m/c)

원인: 인슐린 과다 투여, 당뇨병성 신병증으로 인한 인슐린 청소율 감소, 식사를 거르거나 운동 후

기타 부작용

인슐린 과민성, 부종, 체중증가

인슐린의 종류

인슐린 종류와 작용시간

인슐린 종류(제품명)	작용시작시간	최고작용시간	작용지속시간
식사인슐린
초단기작용인슐린
인슐린 리스프로(LyumjevⓇ)	2분	1-2시간	~4.6시간
인슐린 아스파트(FiaspⓇ)	4분	1-3시간	3-5시간
인슐린 아스파트(NovoRapidⓇ)	10-15분(3x1)	1-3시간	3-5시간
인슐린 리스프로(HumalogⓇ)		1-2시간	3-5시간
인슐린 글루리진(ApidraⓇ)		1-2시간	2-4시간
단기작용인슐린
레귤러인슐린(Humulin RⓇ)	30분	2-3시간	6.5시간
기저인슐린
중기작용인슐린
NPH인슐린(Humulin NⓇ)	1-3시간	5-8시간	18시간 까지
장기작용인슐린(1x4)
인슐린 디터머(LevemirⓇ)	3-4시간	6-8시간	24시간 까지
인슐린 글라진(LantusⓇ)	1.5시간	없음(1x3)	24시간 까지
인슐린 데글루덱(TresivaⓇ)	2분		42시간 이상
인슐린 글라-300(ToujeoⓇ)	4분		24-36시간

Prandial insulin

분류	이름	상품명	용량	용법
Rapid-acting	Aspart	노보래피드 플렉스펜 주100 IU/mL (NovoRapid FlexPen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	식사 직전 (15분 이내) 혹은 식사 직후 곧바로
	Aspart	노보래피드 주 100 IU/mL (NovoRapid Inj 100 IU/mL)	1000 IU/10 mL	식사 직전 (15분 이내) 혹은 식사 직후 곧바로 지속적 피하 인슐린 주입 펌프 또는 정맥 주사 가능
	Glulisine	애피드라 주 솔로스타 (Apidra Inj Solostar)	300 IU/3 mL	식사 직전 (15분 이내) 혹은 식사 직후 곧바로
	Glulisine	애피드라 주 바이알(Apidra Inj vial)	1000 IU/10 mL	식사 직전 (15분 이내) 혹은 식사 직후 곧바로 정맥 투여 가능
	Lispro	휴마로그 퀵 펜주 100 IU/mL (Humalog Kwik Pen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	식사 직전 (15분 이내) 혹은 식사 직후 곧바로
		휴마로그 카트리지 주 100 IU/mL (Humalog Cartridge inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	식사 직전 (15분 이내) 혹은 식사 직후 곧바로
		휴마로그 주 100 IU/mL (Humalog Inj 100 IU/mL)	1000 IU/10 mL	식사 직전 (15분 이내) 혹은 식사 직후 곧바로 지속적 피하 인슐린 주입 펌프 또는 정맥 주사 가능
Short-acting	Human regular	휴물린 알 주 100 IU/mL (Humulin R Inj 100 IU/mL)	1000 IU/10 mL	식전 30분 이내에 피하, 근육내, 정맥내 주사 또는 지속 정맥내 주사

Basal insulin

분류	이름	상품명	용량	용법
Intermediate-acting	Human NPH	휴물린 엔 퀵 펜주 100 IU/mL (Humulin N Kiwk Pen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	식전 30분 이내에 피하주사
Intermediate-acting	Human NPH	휴물린 엔 주 100 IU/mL (Humulin N Inj 100 IU/mL)	1000 IU/10 mL	식전 30분 이내에 피하주사
Long-acting	Glargine	란투스 주 솔로스타 (Lantus Inj Solostar)	300 IU/3 mL	1일 1회 하루 중 어느 때라도 투여 가능
		란투스 주 바이알 (Lantus Inj Vial)	1000 IU/10 mL
		투제오 주 솔로스타 (Toujeo Inj Solostar)	450 IU/1.5 mL
	Detemir	레버미어 플렉스펜 주100 IU/mL (Levemir FlexPen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	1일 1-2회 하루 중 어느 때라도 투여 가능
	Degludec	트레시바 플렉스터치 주 100 IU/mL (Tresiba FlexTouch Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	1일 1회 하루 중 어느 때라도 투여 가능

Premixed insulin

분류	이름	상품명	용량	용법
Intermediate-acting	Aspart 70/30	노보믹스 30 플렉스펜 주 100 IU/mL (Novomix 30 FlexPen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	1일 1-3회 식사 직전 혹은 식사 직후
	Aspart 70/30	노보믹스 50 플렉스펜 주 100 IU/mL (Novomix 50 FlexPen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	1일 1-3회 식사 직전 혹은 식사 직후
	Degludec / Aspart 70/30	리조덱 플렉스터치 주 100 IU/mL (Ryzodec FlexTouch Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	1일 1-2회 주된 식사와 함께
	Lispro 75/25	휴마로그믹스 25 퀵펜 주 100 IU/mL (Humalog mix 25 Quick pen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	1일 1-3회 식사 직전 혹은 식사 직후
		휴마로그믹스 25 카트리지 주 100 IU/mL (Humalog mix 25 Cartridge Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL
	Lispro 50/50	휴마로그믹스 50 퀵펜 주 100 IU/mL (Humalog mix 50 Quick pen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL
		휴마로그믹스 50 카트리지 주 100 IU/mL (Humalog mix 50 Cartridge Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL
	NPH / Regular 70/30	휴물린 70/30 퀵펜 주 100 IU/mL (Humulin 70/30 Kwik Pen Inj 100 IU/mL)	300 IU/3 mL	1일 1-2회 식전 30분 전

참고자료

[GLP-1 수용체작용제]

Min SH, Cho YM. Clinical Application of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists. J Korean Diabetes 2015;16:252-259
Kim DM. New anti-diabetic agents. J Korean Med Assoc 2017 December; 60(12):992-997
Eom YS, Kim B-J. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Agonist. The Korean Journal of Medicine 2014;87(1):9–13.
Kim HJ. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Position Statement of the Korean Diabetes Association. J Korean Diabetes 2018;19:35-40
대한당뇨병학회. 2015 제 2 형 당뇨병 진료지침.
대한당뇨병학회. 당뇨병 진료지침 제6판. 2019
대한당뇨병학회 진료지침위원회. 제2형 당뇨병 약제치료 지침. 2017
대한당뇨병학회. 2021 당뇨병 진료지침 제 7판

[인슐린]

대한당뇨병학회. 당뇨병 진료지침(2015); 3. 당뇨병의 관리. P50-54
대한의학회/질병관리본부. 일차 의료용 당뇨병 권고활용 매뉴얼. 2015년
Lim TS, Ko SH. Clinical Use of New Insulins and New Insulin Delivery Systems. J Korean Diabetes 2015;16:242-251
대한당뇨병학회. 당뇨병 진료지침 제6판. 2019
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