항히스타민제(Anti-histamine)

항히스타민제란?(H1-항히스타민제) 작용기전 히스타민 수용체에 대한 작용 기타 수용체에 대한 작용 항히스타민제 분류 화학구조에 따른 분류 기능에 따른 구분 부작용 중추신경계 부작용① 심독성 작용: 부정맥 기타 부작용 과용량 복용에 의한 이상반응

항히스타민제란 히스타민 수용체(H1, H2, H3, H4)에 대한 길항제를 의미
H3 및 H4 수용체 약리학은 연구가 활발한 분야지만 아직까지 임상응용이 입증된 H3 및 H4 수용체에 선택적인 약물은 없음
여기에서는 H1-항히스타민제에 대해서 논하고자 함. H2-항히스타민제는 소화기에서 논하게 될 것

항히스타민제란?(H1-항히스타민제)

혈관이나 신경세포 등에 있는 H1-수용체에 대한 히스타민의 작용 억제 → 항알레르기 염증 효과
세포 내의 칼슘의 증가를 통한 NF-KB 활성화 → 항원전달(antigen presentation)/염증성 사이토카인/세포 접합물질(cell adhesion molecule)/화학주성↓ → 알레르기 염증 반응↓

작용기전

히스타민 수용체, 무스카린 콜린수용체(muscarin 수용체, M3), α-아드레날린 수용체, 세로토닌 수용체

히스타민 수용체에 대한 작용

히스타민 수용체를 포함하는 GPCR의 기본적인 개념 변화

길항제 개념: 수용체와 결합하여 작용을 억제한다는 개념

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‘기본구성 GPCR과의 역작용성(constitutive GPCR과 inverse agonism)’ 개념

체내에서 수용체가 활성화와 비활성화의 두 상태로 존재하면서 평형을 이루는데 이들의 상태 변화가 전체적인 GPCR의 활성도에 영향을 미친다는 개념 → 역작용제나 작용제의 성격에 따라서 결과적인 반응의 정도가 달라지게 됨
- 어떤 작용체가 활성화 상태의 수용체에 결합하는 경우 → 전체적인 활성화 상태로 진행
- 어떤 작용체가 비활성화 상태의 수용체에 대하여 우선적으로 결합하는 경우 → 전체적인 비활성화 상태로 진행

예. H1-항히스타민제는 H1-수용체의 역작용제: H1-수용체 비활성화 구조(inactive confirmation)와 결합하고 안정화시켜 수용체를 비활성화 상태의 평형상태로 유도

기타 수용체에 대한 작용

H1 수용체의 차단과 관계없는 추가 작용: 무스카린성 콜린수용체(muscarin 수용체, M3), α-아드레날린 수용체, 세로토닌 수용체

항히스타민제의 효과는 항히스타민과 결합한 히스타민 수용체의 정도에 따라 결정되며 이들의 결합은 수용체 주위의 히스타민과 항히스타민제의 상대적 농도에 의하여 좌우됩니다.

항히스타민제 분류

H1-항히스타민제는 화학구조와 기능에 따라 분류

화학구조에 따른 분류

6군: akylamine, piperazine, piperidine, ethanolamine, ethylendiamine, phenothiazine

기능에 따른 분류

혈액뇌장벽(blood brain barrier)의 투과여부 → 1세대, 2세대 항히스타민제

화학구조에 따른 분류

6군(akylamine, piperazine, piperidine, ethanolamine, ethylendiamine, phenothiazine)으로 구분

화학구조	1세대 항히스타민제	2세대 항히스타민제
Alkylamines	Bromphenyramine, chlorpheniramine, dimethindene, pheniramine, triprolidine	Acrivastine
Piperazines	Buclizine, cyclizine, hydroxyzine, meclizine, oxatomide	Cetirizine, levocetirizine
Piperidines	Azatadine, cyproheptadine, diphenylpyraline (piprinhydrinate), ketotifen	Astemizole, bepotastine, bilastine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, olopatadine, rupatadine, terfenadine
Ethanolamines	Carbinoxamine, clemastine, dimenhydrinate, diphenylhydramine, doxylamine, phenyltoloxamine
Ethylenediamines	Antazoline, pyrilamine, tripelennamine
Phenothiazines	Methdilazine, promethazine, mequitazine
기타	Doxepine	Azelastine, emedastine, epinastine

기능에 따른 구분

혈액뇌장벽(blood brain barrier)의 투과여부에 따라 1세대 및 2세대 항히스타민제로 분류

1세대 항히스타민제

2세대 항히스타민제

중추신경계에 영향을 미치는 이유
- 다음과 같은 이유로 중추신경계로의 유입이 쉽게 이루어짐
  - 지질친화성(lipophilicity)를 가지는 방향족고리와 alkyl 치환체를 지니고 있음
  - 분자량이 작음
  - 양성전하(positive electrostatic charge)를 띔
- 일부 1세대 H1-항히스타민제는 혈액뇌장벽에서 외부물질을 차단하는 P-glycoprotein efflux pump를 피하는 특성을 지님
특징
- 2세대 항히스타민제와는 달리 주사제로도 사용 가능한 몇몇 약제들이 있음
- 1세대 항히스타민제도 2세대 항히스타민제처럼 빨리 흡수되고 작용도 빠름
- 약효지속시간이 짧아서 여러 번 투여를 해야 함
- 졸음이나 기억력 저하 등의 중추신경계에 대한 작용은 지속되는 경향이 있음

특징
- 혈액뇌장벽을 투과하는 특성이 매우 낮거나 없어 진정작용이 매우 낮으며 대부분이 1세대와 관련이 있는 물질
  - Acrivastine: triprolidine의 대사물
  - cetirizine: hydroxyzine의 대사물
  - Levocetirizine: cetirizine의 광학이성체(enantiomer)
  - desloratadine: loratadine의 대사물
  - fexofenadine: terfenadine의 대사물
- 대부분 경구 복용 3시간 이내에 최대 약물 농도에 이르며 1-2시간 이내에 효과를 나타내기 시작하며 5-8시간에 최대 효과를 나타냄
- 작용시간이 24시간이어서 대부분 하루 1회 경구 복용
- 규칙적 복용 후에도 내성이 발생하지 않으나 복용 중단 후에는 잔존 효과가 3-4일 정도 유지되기도 함

부작용

H1 수용체 차단제는 특이성이 낮음
히스타민 수용체뿐만 아니라 무스카린 콜린수용체(muscarin 수용체, M3), α-아드레날린 수용체, 세로토닌 수용체와도 상호작용함
H1 항히스타민제의 수용체별 작용(부작용의 측면)

수용체
H1 히스타민 수용체	→	염증반응, 가려움증, 재채기, 콧물 감소 중추신경계의 신경전달 감소 진정작용 인지기능 식욕증가
무스카린 콜린수용체(cholinergic)	→	구강건조 요정체(urinary retention) 동성빈맥(sinus tachycardia)
α-아드레날린 수용체	→	저혈압 어지럼증 반사성 빈맥(reflex tachycardia)
세로토닌 수용체	→	식욕증가

녹내장, 전립선 비대증, 갑상샘 기능항진증, 심장 질환이 있는 환자의 경우에는 투여 시 주의를 요한다.

중추신경계 부작용①

진정작용
귀울림(이명), 피로, 졸림증, 권태(피곤함), 조화불능, 시야흐림, 진전

① 2세대 H1 항히스타민제의 경우 H1 수용체에 특이성이 있고, 중추신경계에 잘 침투하지 못하므로 진정작용 및 기타 중추신경계 작용이 적다.

심독성 작용: 부정맥

대표적인 약물
- 초기 2세대 항히스타민제(terfenadine, astemizole)①
- 1세대 항히스타민제: diphenhydramine, cyproheptadine, hydroxyzine, doxepine 등 용량의존적인 심독성을 보임②
기전
- H1-수용체에 의한 것이 아니라, 심장내의 칼륨통로(potassium channel) 이상으로 발생
- 칼륨 통로들 뿐 아니라, 나트륨이나 칼슘 통로들도 관련이 있는 것으로 연구되고 있음
심독성과 관련된 위험인자: 중추신경계 증상의 관련된 인자, 기존의 심질환, 전해질 이상, cytochrome P450에 의한 약제 배출을 방해하는 약물이나 식품의 섭취 등

① Terfenadine과 astemizole은 심독성 부작용이 보고된 이후 그 사용이 중단되었으며 현재 사용되고 있지 않다.

② 국내에서는 diphenhydramine 과용량 복용에 의한 심실부정맥이 보고되어 있다.

기타 부작용

소화장애: 변비, 설사, 메스꺼움, 구토 등
항콜린 효과: 구강건조, 드물지만 배뇨장애, 시력장애, 빈맥 등
항세로토닌 효과: 식욕증가
항아드레날린 효과: 저혈압, 어지럼증 등

과용량 복용에 의한 이상반응

비록 수용체 차단제의 안전역이 비교적 높고 만성독성도 드물다 할지라도 급성중독은 특히 어린 소아들에서 비교적 흔함①
급성중독 증상
- 중추신경계 증상(가장 흔하고 위험): 환각, 흥분, 운동실조, 경련 등
- 항콜린 작용에 의한 이상반응: 발열, 발진, 동공산대, 장운동 저하, 빈맥, 저혈압
치료하지 않는 경우 혼수상태, 심호흡계 허탈 발생 가능
항히스타민제의 과다 복용에 대한 특별한 해독제는 없으며 심전도 감시가 반드시 이루어져야 함

① 현재까지 2세대 항히스타민제에 의한 사망 보고는 없다.

소아에서는 성인의 중추신경계 반응과는 달리 과용량 복용 후 혼수상태에 이르기 전에 보챔, 불면, 과반응, 환시, 경련 등의 반응이 나타난다.
소아에서 cetirizine과 loratadine의 20-30배에 이르는 과량의 복용 후에도 경한 증상 외의 심독성이나 중추신경계 이상반응은 없었다.

참고자료

Golan의 약리학: 약물요법의 병태생리학적 기초. 3판(2012). 43장
Richard A.Harvey(임동윤 역). 리핀코트의 그림으로 보는 약리학. 5th ed. 2012.
한국약학교육협의회 약물학분과회. 약물학 3판(2015). 16장
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Simons FER. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med 2004;351(21):2203–17.
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