- 항히스타민제란 히스타민 수용체(H1, H2, H3, H4)에 대한 길항제를 의미
- H3 및 H4 수용체 약리학은 연구가 활발한 분야지만 아직까지 임상응용이 입증된 H3 및 H4 수용체에 선택적인 약물은 없음
- 여기에서는 H1-항히스타민제에 대해서 논하고자 함. H2-항히스타민제는 소화기에서 논하게 될 것
항히스타민제란?(H1-항히스타민제)
- 혈관이나 신경세포 등에 있는 H1-수용체에 대한 히스타민의 작용 억제 → 항알레르기 염증 효과
- 세포 내의 칼슘의 증가를 통한 NF-KB 활성화 → 항원전달(antigen presentation)/염증성 사이토카인/세포 접합물질(cell adhesion molecule)/화학주성↓ → 알레르기 염증 반응↓
작용기전
- 히스타민 수용체, 무스카린 콜린수용체(muscarin 수용체, M3), α-아드레날린 수용체, 세로토닌 수용체
히스타민 수용체에 대한 작용
- 히스타민 수용체를 포함하는 GPCR의 기본적인 개념 변화
길항제 개념: 수용체와 결합하여 작용을 억제한다는 개념 |
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‘기본구성 GPCR과의 역작용성(constitutive GPCR과 inverse agonism)’ 개념
예. H1-항히스타민제는 H1-수용체의 역작용제: H1-수용체 비활성화 구조(inactive confirmation)와 결합하고 안정화시켜 수용체를 비활성화 상태의 평형상태로 유도 |
기타 수용체에 대한 작용
- H1 수용체의 차단과 관계없는 추가 작용: 무스카린성 콜린수용체(muscarin 수용체, M3), α-아드레날린 수용체, 세로토닌 수용체
항히스타민제의 효과는 항히스타민과 결합한 히스타민 수용체의 정도에 따라 결정되며 이들의 결합은 수용체 주위의 히스타민과 항히스타민제의 상대적 농도에 의하여 좌우됩니다.
항히스타민제 분류
- H1-항히스타민제는 화학구조와 기능에 따라 분류
화학구조에 따른 분류
기능에 따른 분류
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화학구조에 따른 분류
- 6군(akylamine, piperazine, piperidine, ethanolamine, ethylendiamine, phenothiazine)으로 구분
화학구조 | 1세대 항히스타민제 | 2세대 항히스타민제 |
Alkylamines | Bromphenyramine, chlorpheniramine, dimethindene, pheniramine, triprolidine | Acrivastine |
Piperazines | Buclizine, cyclizine, hydroxyzine, meclizine, oxatomide | Cetirizine, levocetirizine |
Piperidines | Azatadine, cyproheptadine, diphenylpyraline (piprinhydrinate), ketotifen | Astemizole, bepotastine, bilastine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, olopatadine, rupatadine, terfenadine |
Ethanolamines | Carbinoxamine, clemastine, dimenhydrinate, diphenylhydramine, doxylamine, phenyltoloxamine |
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Ethylenediamines | Antazoline, pyrilamine, tripelennamine |
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Phenothiazines | Methdilazine, promethazine, mequitazine |
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기타 | Doxepine | Azelastine, emedastine, epinastine |
기능에 따른 구분
- 혈액뇌장벽(blood brain barrier)의 투과여부에 따라 1세대 및 2세대 항히스타민제로 분류
1세대 항히스타민제 | 2세대 항히스타민제 |
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부작용
- H1 수용체 차단제는 특이성이 낮음
- 히스타민 수용체뿐만 아니라 무스카린 콜린수용체(muscarin 수용체, M3), α-아드레날린 수용체, 세로토닌 수용체와도 상호작용함
- H1 항히스타민제의 수용체별 작용(부작용의 측면)
수용체 |
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H1 히스타민 수용체 | → |
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무스카린 콜린수용체(cholinergic) | → |
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α-아드레날린 수용체 | → |
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세로토닌 수용체 | → |
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녹내장, 전립선 비대증, 갑상샘 기능항진증, 심장 질환이 있는 환자의 경우에는 투여 시 주의를 요한다.
중추신경계 부작용①
- 진정작용
- 귀울림(이명), 피로, 졸림증, 권태(피곤함), 조화불능, 시야흐림, 진전
① 2세대 H1 항히스타민제의 경우 H1 수용체에 특이성이 있고, 중추신경계에 잘 침투하지 못하므로 진정작용 및 기타 중추신경계 작용이 적다.
심독성 작용: 부정맥
- 대표적인 약물
- 초기 2세대 항히스타민제(terfenadine, astemizole)①
- 1세대 항히스타민제: diphenhydramine, cyproheptadine, hydroxyzine, doxepine 등 용량의존적인 심독성을 보임②
- 기전
- H1-수용체에 의한 것이 아니라, 심장내의 칼륨통로(potassium channel) 이상으로 발생
- 칼륨 통로들 뿐 아니라, 나트륨이나 칼슘 통로들도 관련이 있는 것으로 연구되고 있음
- 심독성과 관련된 위험인자: 중추신경계 증상의 관련된 인자, 기존의 심질환, 전해질 이상, cytochrome P450에 의한 약제 배출을 방해하는 약물이나 식품의 섭취 등
① Terfenadine과 astemizole은 심독성 부작용이 보고된 이후 그 사용이 중단되었으며 현재 사용되고 있지 않다.
② 국내에서는 diphenhydramine 과용량 복용에 의한 심실부정맥이 보고되어 있다.
기타 부작용
- 소화장애: 변비, 설사, 메스꺼움, 구토 등
- 항콜린 효과: 구강건조, 드물지만 배뇨장애, 시력장애, 빈맥 등
- 항세로토닌 효과: 식욕증가
- 항아드레날린 효과: 저혈압, 어지럼증 등
과용량 복용에 의한 이상반응
- 비록 수용체 차단제의 안전역이 비교적 높고 만성독성도 드물다 할지라도 급성중독은 특히 어린 소아들에서 비교적 흔함①
- 급성중독 증상
- 중추신경계 증상(가장 흔하고 위험): 환각, 흥분, 운동실조, 경련 등
- 항콜린 작용에 의한 이상반응: 발열, 발진, 동공산대, 장운동 저하, 빈맥, 저혈압
- 치료하지 않는 경우 혼수상태, 심호흡계 허탈 발생 가능
- 항히스타민제의 과다 복용에 대한 특별한 해독제는 없으며 심전도 감시가 반드시 이루어져야 함
① 현재까지 2세대 항히스타민제에 의한 사망 보고는 없다.
- 소아에서는 성인의 중추신경계 반응과는 달리 과용량 복용 후 혼수상태에 이르기 전에 보챔, 불면, 과반응, 환시, 경련 등의 반응이 나타난다.
- 소아에서 cetirizine과 loratadine의 20-30배에 이르는 과량의 복용 후에도 경한 증상 외의 심독성이나 중추신경계 이상반응은 없었다.
참고자료
- Golan의 약리학: 약물요법의 병태생리학적 기초. 3판(2012). 43장
- Richard A.Harvey(임동윤 역). 리핀코트의 그림으로 보는 약리학. 5th ed. 2012.
- 한국약학교육협의회 약물학분과회. 약물학 3판(2015). 16장
- Choi YS, Park YM, Rha YH, Choi SH. An overview and considerations in prescribing H1 -antihistamine. Journal of the Korean Medical Association 2013;56(3):231.
- Church DS, Church MK. Pharmacology of Antihistamines. World Allergy Organization Journal 2011;4:252.
- Simons FER. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med 2004;351(21):2203–17.
- Simons FER, Simons KJ. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 2011;128(6):1139-1150.e4.