점액작용제(거담제)(Mucoactive agents)

생성장소

• 기관지 점막의 점액선과 점막하선을 구성하는 점액선 세포와 장액선 세포

구성

• 수분(95%), 당단백질/지질/무기질 등(나머지 5%)
• 당단백질: 올리고당류 옆사슬로 길게 이어진 선형중합체 이중구조, 점액 당단백질망을 형성하는 겔 형태, 끈적이는 양상
• 객담의 점도는 기관지 점액의 수분함량이 적을수록 더 높아짐

기능: 보호작용

• 세균으로부터의 보호: 세균을 포획하고 죽이며 세균의 성장과 균막의 형성을 억제
• 이물질로부터의 보호: 기도 내로 흡인된 이물질과 여러 독성물질을 희석시키는 보호작용
• 수분 손실로부터의 보호: 기도 내의 수분 손실로부터 기관지 점막을 보호

병적인 상태

• 감염 및 염증에 반응하여 점액세포와 점막하선의 과다증식과 비대가 일어나서 기관지 점막의 점액 과분비가 일어남
• 호중구 유도(neutrophil-derived) DNA, 실모양 액틴(filamentous actin), 세균, 세포 파괴물 같은 염증 물질들이 더하여져서 점액의 화농성을 더욱 조장함

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• Expectorants

• mucolytics
• mucoregulators 
• mucokinetics

• Increases volume and/or hydration of secretions.
  • May also induce cough (예. guaifenesin, hypertonic saline)

• Reduces viscosity of mucus
  • Non-peptide ("classical") mucolytics cleave disulphide bonds ("free" or "blocked" sulphydryl groups).
  • Low-molecular-weight saccharide mucolytics interfere with non-covalent interactions in mucus, and may osmotically pull water into airway lumen.
  • Peptide mucolytics degrade deoxyribonucleic acid (DNA) or actin

• Increase "kinesis" of mucus and facilitates cough "transportability" of mucus
• β2-adrenoceptor agonists increase airflow, ciliary beat, Cl-/water secretion, and mucin secretion (small effect).
• Surfactant reduces mucus adherence to epithelium.

• Reduces process of chronic mucus hypersecretion (예. glucocorticosteroids, anticholinergics, macrolide antibiotics)

• Increases secretion volume and/or hydration

• Stimulates secretion and reduces mucus viscosity

그 외 expectorants: bromhexine, guaiacol & derivativesn, Guaimesal, hypertonic saline

• Breaks disulphide bonds linking mucin polymers
• Antioxidant and anti-inflammatory effects

• Increases chloride secretion and breaks disulphide bonds

• Modulates mucus production and increases mucociliary transport

• Hydrolyses the DNA in mucus and reduces viscosity in the lungs

• Severs actin filament cross-links

그 외 peptide mucolytics: Bromelain, alpha-chymotrypsin, recombinant human deoxyribonuclease I, fericase, ficin, gelsolin, helicidin

• Breaks hydrogen bonds and increases secretion hydration

• Breaks both hydrogen and ionic bonds

• Metabolism of mucus producing cells, antioxidant and anti-inflammatory effects, modulates mucus production

• Decreases secretion volume

• Reduces airway inflammation and mucin secretion

• Decrease airway inflammation

• Reduces airway inflammation and mucin secretion

• Improves cough clearance by increasing expiratory flow

• Decreases sputum/mucus adhesiveness

• Stimulates surfactant production and inhibits neuronal sodium channels

• Ambroxol
• Ambroxol-theophylline-7-acetate
• Bromhexine
• Guaiacol and derivatives
• Guaifenesin
• Guaimesal
• Hypertonic solutions (saline)
• Inorganic iodides
• Organic iodides

• Ipecacuanha
• Sobrerol
• Sodium citrate
• Squill
• Volatile inhalants and balsams
• 2-Adrenoceptor agonists
• Surfactant
• YM-40461 (surfactant secretagogue)

• Cysteine
• N-Acetylcysteine
• Nacystelyn
• Ethylcysteine
• Nesosteine
• Dithiothreitol
• MESNA (2-mercaptoethanesulphonate sodium)
• Thiopronine
• Urea

• Tasuldine
• Carbocysteine①
• Carbocysteine-Lys①
• Erdosteine①
• Fudostein①
• Letosteine①
• Stepronin①
• Usherdex-4 (a low-molecular-weight form of dextran)

• Bromelain
• Chymotrypsin
• Recombinant human deoxyribonoclease I (aka, dornase-alfa and rhDNase)
• Fericase
• Ficin
• Gelsolin
• Helicidin
• Leucine amino peptidase

• Neuraminidase
• Onopronase
• Papain
• Serratopeptidase
• Streptodornase
• Streptokinase
• Thymosin beta 4
• Trypsin

• 고장성 식염수를 연무요법으로 사용가능

• 거담제의 대표적인 약제로 많은 감기약(일반약)에 포함되어 판매되고 있는 성분
• 효과는 불분명, 일부 연구에서 효과가 있다고 발표 했으나(좋은 대조 시험 등 객관적 자료 부족), 실제 효과는 크지 않음
• 분비촉진제(거담제) 중 유일하게 FDA 승인 → 효과가 다소 불분명하지만 부작용이 별로 없었고 가격이 저렴하다 등의 사유로 FDA 승인이 취소되지 않고 있음

• 종류: ① 삼환계 뉴클레오티드: 삼인산 우리딘(uridine triphosphate), 삼인산 아데노신(adenosine triphosphate) ② 합성 선택적 P2Y2 수용체 작용제: Denufosol

• 기관지 내 수분의 삼투성 이동과 분자 내 또는 분자 간 결합에 관여 → 객담 배출↑
• 낭성섬유증: 고장성 식염수 흡입요법이 폐기능의 향상에 도움을 줌
• 비낭성섬유증 기관지확장증: 만니톨 흡입요법이 효과가 있다는 보고도 있음 
• 최신 메타분석: 고장성 식염수 흡입요법은 단지 낭성섬유증 환자에서만 점액섬모 청소능을 향상시킴(DNase보다는 덜 효과적임)

• 객담의 양을 늘리고 점도를 감소시켜 객담 배출을 용이하게 하는 작용을 함
• 객담의 표면장력 감소, 콜린성 경로 자극 → 기도 내의 점막하선에서의 점액 분비 촉진 → 객담 배출↑
• 무작위 대조군 연구에서는 임상적인 효과 확인(-)
• 일부 연구에서 감기 후 기침과 기관지확장증에 의한 기침을 감소시킨다고 보고 존재

• 기관지의 P2Y2 퓨린성 수용체를 통한 이온의 이동 조절 → 세포 내 칼슘농도↑ → 칼슘의존성 염소통로를 통한 수분의 이동 촉진
• 삼인산 우리딘 흡입요법: 점액섬모 청소능 향상
• Denufosol: 초기 임상연구에서는 좋은 임상연구 결과, 최근의 장기간 임상연구에서는 그 효과를 입증하지 못함

• 고장성식염수 흡입요법은 진단 및 연구목적으로 시행하는 유도객담에 대해서는 매우 유용한 검사법

• 항염증효과와 항산화효과를 갖는 점액조절제
• COPD의 치료에 흔히 사용됨

• 종류: Atropine, ipratropium, scopolamine, glycopyrrolate, tiopropium

• erythromycin, azithromycin, clarithromycin, roxithromycin 

• 점액조절 작용
  1. 시알로뮤신(sialomucin)(점액의 중요 구성성분) 합성↑, sialyltransferase(점액의 점성 탄력성에 관여) 활성도 자극 → 시알로뮤신과 fucomucin 균형 유지
  2. 동물연구: 기도 상피세포의 염소 이동↑ → 점액조절작용
  3. 점액의 구조에는 직접적인 작용을 하지 않음(N-acetylcysteine과 같은 점액용해제와의 차이점)①
• 항염증효과: 반응성 산소기에 대한 청소효과, 항산화효과
• COPD: 무작위 대조군 연구(급성악화 빈도↓, 삶의 질↑)

• 콜린성 부교감신경 활성 [M3 무스카린 수용체(기도 내의 점막하 상피세포에 존재)에 의해 매개] → 기도 내의 점액분비 자극
• 항콜린제: 콜린성 부교감신경 활성도 차단 → 기도 내 점액선에서의 분비↓
• M1 무스카린 수용체는 단독으로는 점액 분비에 관여하지 않지만, M3 무스카린 수용체와 상호작용하여 점액분비 조절

• 기전 불명확
• 심한 기관지루, 미만성 범세기관지염, 부비동 기관지 증후군, 또는 이염 등의 질환에서 객담생성을 감소시키는 효과
• COPD: controversial, 안정성에 대한 우려

• 위장장애가 흔함

• 점액단량체(mucin monomer)를 이어주는 이황결합(disulfide bond)을 가수분해 → 점액 당단백 소중합체(Mucin glycoprotein oligomer)를 중합해제(depolymerization)시킴 → 점액의 점도를 떨어뜨림
• 전형적 점액용해제는 점액 당단백질을 분해시켜서 그 효과를 나타내며 thiol 복합체로 알려진 N-acetylcysteine, N-acetylin, bromhexin, erdosteine, fudosteine 등이 이에 속함

• N-acetylcysteine (NAC)
• S-carboxymethylcysteine (carbocysteine)
• Erdosteine
• Letocysteine
• Fudosteine

• 기전: 객담의 화농성을 나타내는 DNA-실모양액틴 그물망을 분해, 점액의 구조에서 DNA-실모양액틴 그물망을 분해시켜서 점도를 감소시킴
  (cf. 전형적 점액용해제: 점액 당단백질 그물망을 분해)

1. DNA polymer: 괴사된 중성구로부터 배출되어 기도점액 내 다량포함 → DNA들 사이의 중합반응이 일어나면서 점액점성도가 증가(작용 약물: Dornase alfa)
2. F-actin network(작용약물: gelsolin, thymosin β4)

• Dornase alfa
• Gelsolin/thymosin β4

• 점액은 여러 이온이 얽힌 네트워크이며 올리고당 측쇄의 전하(charge)로 인해 이 네트워크는 겔로서 잘 뭉쳐있게 됨
• 기전: 전하시스템에 간섭하여 네트워크를 느슨하게 하는 약물, charge shielding이라는 기전을 통하여 다중이온 올리고당류 점액 그물망을 분해
  (Cf. 전형적 점액용해제/펩타이드 점액용해제: 화학결합을 분해하여 점액용해 작용 발휘)

• Low molecular weight dextran
• Heparin
• Other sugars or glycoproteins

• 점액을 용해시켜 객담배출을 용이하게 만듦
• 점액 monomer를 연결하는 이황화물 결합 가수분해, 점액 당단백질oligomer 분해, 다른 단백질들(알부민, secretory IgA)에 점액 당단백이 결합하는 disulfide가교(bridges) 분해 → 점액 점도↓
• 흡입치료를 하는 경우 1분 이내에 효과가 나타나고 5-10분 사이에 최고 효과 발현
• 흡입용: 만성 기관지염에서 분비물을 묽게 하지만 기류 개선이나 객담 생성량 등에서는 효과가 없고 기관지수축 유발 가능성(+)
• 경구약제: 점액용해 작용 + 항산화효과에 의한 기도 염증 감소 → COPD 악화 횟수 감소
• 경구용 NAC (600 mg): 흡입 스테로이드를 사용하지 않거나 안정상태의 COPD 환자에서 임상적 효과(+)

• 항산화 작용 보유
• 경구 투여하면 흡수되면서 간에서 N-thiodiylglycolylhomocystein, N-acetylhomocystein과 Homocystein의 세가지 성분으로 대사되어 약효를 나타내므로 cysteine 제제와 유사한 효과 발현
• 객관적인 효과 입증
• amoxicillin 조직내 농도를 높임 → amoxicillin과 함께 사용할 때 소아 급성 하기도 질환자에서 효과적
• cysteine 제제와 비슷한 점액용해 및 항산화 효과
• COPD에서 효과를 입증한 연구 존재(악화빈도↓, 입원기간↓)

• 고장성액이므로 기도 자극 및 기관지 수축 유발 가능 → 급성천식 환자에게는 사용하지 말 것

• 다른 점액 용해제에 비해 위장장애가 적음
• 간경변 환자나 시스타치오닌 합성효소 결핍 환자에서 투여를 금지하고 있음

• 흡입용
  • 20% 용액은 생리식염수나 증류수로 희석하여 10% 농도로 2-20 mL씩 2-6시간마다 분무 흡입시킴
  • 기관지내시경이나 기관삽관을 통하여 직접 약제 주입 시 10-20% 용액을 1-2 mL씩 주입 
  • 기관지확장제와 같이 사용하는 것이 좋음

•  표면활성제의 분비를 자극하여 객담 배출을 용이하게 하는 약제
• Ambroxol: bromhexine의 대사물
• Acebrophylline: ambroxol에 acephylline 기를 붙인 ambroxol 유도체

• ambroxol: 메타분석 - 점액 청소율, 항염증작용 및 항산화작용에 있어서 긍정적인 결과

• 경구투여 시 객담으로의 투과가 잘 되지 않기 때문에 객담용해능이 떨어짐
• 만성기관지염, 기관지확장증 환자에게 사용하는 경우 객담의 양을 줄일 수 있지만 기침을 호전시키지는 못함