무월경(Amenorrhea)

무월경: 개요

정상 월경에 대한 이해

정상적인 월경은 시상하부-뇌하수체-난소축(hypothalamuspituitary-ovarian axis)의 상호작용에 의해 나타납니다. 따라서 무월경 또한 기본적으로 시상하부, 뇌하수체 전엽, 난소 등 각 구획 또는 복합적인 기능 이상에 의해 나타나게 됩니다.

무월경이란?

 Cf. 같은 병이라도 primary amenorrhea로 나타날 수도 있고 secondary amenorrhea로 나타날 수도 있음

 예. Turner syndrome

무월경: 원인 및 감별진단

무월경의 원인

• 발생부위 혹은 발생기전에 따라 분류해보면 다음과 같음

무월경의 분류 및 접근방법으로는 여러 가지 방식이 가능합니다. 주로 고려하게 되는 요인은 다음과 같습니다. 이를 통해서 다시 무월경의 원인을 재분류해 보자면

1. 일차성 vs. 이차성
   • 앞서 무월경의 정의에서 살펴보았음
2. 이차 성징 유무 & 해부학적 이상 유무

무월경: 원발성 무월경: 이차 성징이 없는 경우

주요 원인

고생식샘자극호르몬생식샘저하증(Hypergonadotrophic Hypogonadism): gonad (ovary)의 결함 → estrogen, progesterone 분비 안됨 → gonadotropin (LH, FSH) 보상적 증가

1. Genetic disorders (30%) 
   1. Turner syndrome: (45, X), m/c cause of primary amenorrhea
   2. Pure gonadal dysgenesis: (46, XX) or (46, XY), 정상 여성의 외부생식기, gonad는 주로 streak의 형태
      • Swyer syndrome: (46, XY), SRY의 mutation으로 정소가 발달하지 못하고 testosterone 만들지 못함
        Cf. 뒤에 나오는 androgen insensitivity와 달리 2차 성징 없음

• 항뮬러리안호르몬, 테스토스테론이 생산되지 않음 → 뮬러관에서 발생하는 자궁, 질 등 여성 생식기 구조가 존재
  1. mixed gonadal dysgenesis: 주로 (46, XY), 불분명한 외부생식기: 한쪽엔 Streak gonad, 다른 쪽엔 malformed testis
  2. 그 외에도 mosaicism 등 다양한 스펙트럼 존재, 경우에 따라 이차성징 보이거나 임신 가능한 경우도 있음

• Enzyme deficiencies

• 17α-Hydroxylase Deficiency 등 sex hormone 합성 이상

저생식샘자극호르몬생식샘저하증(Hypogonadotrophic Hypogonadism): hypothalamus or pituitary gland의 문제

• 생리적 지연 (m/c hypothalamic)
• Kallmann’s Syndrome (2nd m/c hypothalamic): 무월경, 후각이상
• CNS Tumors 

Genetic Disorders 

• 5α-Reductase Deficiency: (46, XY), ext. genitalia 발달(-), testosterone 남자 수준

치료

Hypergonadotrophic Hypogonadism

• 치료 목적: 무월경 환자의 이차 성징 발달과 정상적인 골발달 및 유지를 위함
• 치료 방법: 주로 프로게스테론과 에스트로겐의 호르몬 치료가 필요함
  1. 성장호르몬: 신장 발육 유도
  2. 에스트로겐 + 프로게스테론
  3. Y 염색체가 있거나 Y 염색체의 구조물이 존재하는 경우: 생식샘모세포종(gonadoblastom), 미분화세포종(dysgerminoma), 난황낭종양(yolk sac tumor) 발생 위험 증가 및 남성화 위험이 있어 즉시 생식샘제거술을 시행
  4. 17-a hydoxylase 결핍증 진단 시 호르몬 + corticosteroid 투여

Hypogonadotrophic Hypogonadism

• 가능하면 일차적인 원인에 따라 치료 계획을 수립
  1. 생리적 지연 → 교육 + 안심
  2. 두개인두종 → 종양 제거
  3. 종자세포종(germinoma) → 방사선 치료
  4. 영양실조, 흡수장애, 체중감소, 신경성 식욕부진, 운동에 의한 무월경, 종양, 만성질환 등은 각각의 원인에 따라 치료
• 성적 성숙이 될 때까지 에스트로겐과 프로게스테론 주기요법으로 치료. 성적 성숙이 된 후에도 무월경을 유발한 기저 질환이 치료되기 전까지는 저에스트로겐 증상들을 치료하기 위해 호르몬 대체요법 지속 가능
  cf. 이론적으로는 시상하부 근원의 저생식샘자극호르몬생식샘저하증은 박동성 생식샘자극호르몬분비호르몬의 장기 투여로 치료 가능. 그러나 오랜 기간 유치카테터 (indwelling catheter) 와 주입 펌프(infusion pump)의 사용이 필요하므로 실제적인 이용은 어려움

무월경: 원발성 무월경: 이차 성징이 있는 경우 + 속발성 무월경

• 임신여부를 우선 배제할 필요가 있음
• 속발성 무월경인 경우는 따로 살펴보기로 하고 여기에서는 원발성 무월경을 중심으로 살펴보겠음

이차성징(+) & 해부학적 이상(+)

해부학적 이상에 초점을 맞추면 됩니다.

해부학적 이상은 선천적인 원인과 후천적인 원인으로 크게 나눌 수 있을텐데요. 선천적인 요인은 주로 원발성 무월경을 유발하고 후천적인 원인은 주로 속발성 무월경을 유발할 것으로 예상할 수 있습니다.

Müllerian anomalies 

1. Imperforate hymen(처녀막 막힘증)
2. Transverse vaginal septum(질가로사이막)
3. MRKH syndrome: Müllerian agenesis 

• 난관, 자궁, 질 상부가 미발달
• 신장, 척추, 청력 이상과 연관

Androgen Insensitivity = testicular feminization

MRKH는 선천적으로 난관, 자궁, 질 상부 없이 태어난 여자라고 보면 됩니다.

Androgen Insensitivity는 (46, XY), testosterone은 정상적으로 나오지만 Rc가 작동하지 않아 여성 표현형(testosterone이 말초에서 estrogen으로 변환)을 보입니다.

Cf. Swyer's syndrome은 (46, XY), testosterone 자체가 분비되지 않아 남녀 양쪽 모두의 표현형을 나타내지 못하는 경우입니다. 난소도 정소도 없습니다.

Asherman’s syndrome(자궁유착증)

• 자궁내막 or 경관부의 손상으로 생성된 자궁내막 유착에 의해 자궁강의 일부 또는 전부가 폐색되는 경우로 속발성 무월경 or 과소 월경이 흔하게 동반
• 빈도: 속발성 무월경의 2-7%
• 원인: 소파술과 관련된 과도한 D&C
• 진단: 자궁난관 조영술, 자궁경 등을 통해 충만결손 or 유착의 확인
• 치료: 자궁경으로 유착 제거 → 수술 후, foley or 자궁내피임장치 유치 → 광범위 항생제 사용 → 에스트로겐 + 프로게스테론 사용하여 쇠퇴성 출혈 유발

이차성징(+) & 해부학적 이상(-)

앞서 언급하였지만 선천적 원인 가능성은 크게 낮아지고 후천적인 원인이 대부분을 차지하게 됩니다. 우선 임신, TSH, Prolactin에 의한 무월경을 일단 배제하는 것이 우선입니다.

Hypergonadotrophic Hypogonadism (Ovarian Failure)

1. 폐경기 → 정상
2. 40세 이전 → pathologic, 조기폐경
   • 감염, autoimmune, idiopathic 등의 원인에 의함
3. puberty 이전 → 터너증후군

Hypogonadotrophic Hypogonadism (Pituitary and Hypothalamic Lesions)

1. Hypothalamic Tumors: Craniopharyngioma (m/c)
2. Pituitary Lesions
   1. Sheehan’s syndrome: postpartum bleeding → necrosis of pituitary → 유즙 분비 실패, 체모 손실, 분만 후 무월경
   2. Diabetic vasculitis, sickle cell anemia
   3. Tumors generating GH, TSH, ACTH, prolactin 
      • Prolactinoma가 m/c

Altered Hypothalamic GnRH Secretion

1. Amenorrhea의 1/3을 설명
2. 만성질환, 영양실조, 스트레스, 정신질환, 심한 운동, 비만(PCOS) 등 → inhibit GnRH pulse → altering menstural cycle

PCOS의 경우 발병기전이 복잡하여 이 카테고리에 들어간다는 것을 잊기 쉽습니다.

무월경: 무월경: 이차성 무월경

이차성 무월경의 흔한 원인(ASRM, 2008)

• 국내 보고: 서울아산병원에서 무월경으로 단일 기관 외래를 방문한 1,212명의 환자중에서 이차성 무월경 환자 1,080명을 대상으로 원인을 분석한 결과
  → 가장 많은 원인을 차지하는 질환은 다낭성 난소 증후군(48.4%)

한국 여성에서 이차성 무월경의 원인적 분류(Kwon 등, 2014)

자궁 및 생식 유출로 이상(Disorders of genital outflow tract and uterus)

난소 이상(Disorders of the ovary): 원발성 난소부전(Primary ovarian insufficiency, POI)

개요

• 일반적으로 40세 이전에 나타나는 고생식샘자극호르몬 생식샘저하증을 동반한 무월경 상태
• 동의어: 조기 폐경(premature menopause), 조기 난소부전[Premature ovarian failure (POF), or premature ovarian insufficiency], 원발성 난소부전(Primary ovarian insufficiency, POI) 등
• 원인: 염색체 이상, 유전, 자가면역, 대사적, 감염, 의인성(수술, 항암화학요법, 방사선 치료)

임상양상/진단

• 진단기준: 최소한 4개월의 무월경, 에스트로겐 결핍증 및 FSH >40 IU/L(최소 1개월 간격, 2회 이상 측정)

치료

• 호르몬치료

뇌하수체 전엽의 이상(Disorders of the anterior pituitary)

뇌하수체 전엽에서 발생하는 다양한 질환들이 무월경을 유발할 수 있습니다.

시상하부 기능 이상(Disorders of hypothalamic function): 시상하부성 무월경(Hypothalamic amenorrhea)

개요

• 성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 박동성 분비↓ → 난포 발달↓ → 만성무배란, 희발월경, 무월경

임상양상

무월경의 원인이 원발성 또는 속발성 여부에 관계 없이 시상하부에 기인한 경우 크게 기능 이상(dysfunctional)과 그 외 질환(other disorders)에 의한 것으로 구분 가능합니다.

무월경의 시상하부성 원인(hypothalamic causes of amenorrhea) (ASRM, 2008)

진단

• 원칙적으로 배제 진단
• 터키안장에 종괴 병변이 없고 뇌하수체에 저생식샘자극호르몬생식샘저하증(hypogonadotropic hypogonadism)을 일으킬 뚜렷한 원인이 없는 상태에서 저에스트로겐 상태에도 불구하고 혈청 FSH가 정상 또는 낮은 상태를 유지할 때 진단 가능

치료

• 원인질환에 따른 개별적인 접근
  1. 종양: 수술
  2. 심한 운동, 섭식장애, 스트레스, 만성질환: 각각에 따른 원인 교정

시상하부-뇌하수체-난소축 기능 장애(H-P-O axis dysfunction)

• 만성 무배란(chronic anovulation): 정상적으로 체내 에스트로겐 농도가 유지되면서 혈청 FSH 농도 역시 정상일 때
• 원인질환: 다낭성 난소 증후군, 고프로락틴혈증, 갑상샘 질환 등

무월경: 진단적 접근

일차성 무월경과 이차성 무월경의 원인 질환은 약간의 차이만 있을 뿐 상당 부분이 겹치기 때문에 진단을 위한 접근법은 대동소이합니다.

생리에 관여하는 기관들인 시상하부, 뇌하수체, 난소, 자궁, 그리고 기타 내분비 기관의 기능이 정상인지를 확인해야 합니다.

 병력

• 주요 증상: 체중증가/감소, 운동 횟수/강도, 두통/발작/구토/행동변화/시야장애
• 과거력: 만성 질환(당뇨, 만성콩팥병, 염증 장질환), 두부외상 과거력
• 약물력: 호르몬제(복합경구피임제 등), 정신과약물(phenothiazine)

신체검사

1. 기본 신체정보: 키/몸무게/체질량지수
   • 작은 키, 외부생식기(사춘기 이전 형태): 생식샘 발생이상(gonadal dysgenesis)
   • 저체중: 영양상태 불량, 심한 스트레스로 인한 시상하부성 무월경
   • 비만: 다낭성 난소 증후군
2. 갑상샘 기능 저하증/항진증 소견, acanthosis nigrican, 여드름, 다모증, 남성형 탈모 유무
3. 유방 진찰: 에스트로겐 상태 추정 가능
   • 유방발육(+), 초경(-) → 생식기 기형
   • 유즙 분비 → 고프로락틴혈증
4. 복부 진찰
   • 하복부 종괴 → 난소종양, 생리유출로 폐쇄 시사
   • 배꼽하방 terminal hair → 고안드로겐혈증 시사
   • abdominal striae → 쿠싱 증후군 시사
5. 외음부 진찰
   • 정상 음모 발달: 안드로겐 합성 및 수용체 정상
   • 유방 발달, 음모가 없거나 거의 없고 외부생식기가 사춘기 이전 형태 → 안드로겐 무감성 증후군(androgen insensitivity syndrome) 
6. 질경 검사: 질, 자궁경부 등 확인
   • 질, 자궁경부 정상: 생리유출로 이상으로 인한 무월경(무공처녀막, 질 가로중격, 자궁경부 무형성증), MRKH 증후군, 안드로겐 무감성 증후군 배제 가능
   • 질이 없거나 길이가 짧은 경우: 생리유출로 이상 고려
     • 주기적인 하복부 통증(+) → 무공처녀막, 질 가로중격 고려
     • 주기적인 하복부 통증(-) → MRKH 증후군, 안드로겐 무감성 증후군 고려

진단 검사

검사실 검사

• 기본 검사실 검사: β-hCG, s-TSH, Prolactin, FSH, Estradiol, AMH (Anti-Mullerian hormone)
• 추가검사: 병력 / 신체검사 소견에 따라 다른 호르몬 검사나 염색체 검사 추가

cf. 체내 에스트로겐 상태를 평가할 수 있는 다른 방법

• 프로게스테론 부하검사: Medroxyprogesterone acetate 10 mg 5-7일 동안 매일 투약 → 소퇴성 출혈(+): 체내에서 에스트로겐 정상 분비 
• 질초음파 자궁내막 두께 측정: ① 자궁내막 두께는 혈중 에스트로겐 농도와 밀접한 상관관계 ② 자궁내막 두께 6 mm 이상 → 95%에서 프로게스테론 부하검사시 소퇴성 출혈 발생

영상 검사

• 골반 초음파 검사: 자궁 유무 확인
• sellar MRI: 저생식샘자극호르몬생식샘저하증을 설명 할 수 없거나 고프로락틴혈증을 일으킬 만한 약물 복용력이 없는 경우 → 뇌하수체나 그 주변부위 종양 유무 확인

진단 흐름도

무월경에 접근하는 방식은 교과서나 논문에 따라 여러가지 방식이 제시되고 있습니다.

여기에서는 원발성 무월경인지, 속발성 무월경인지에 따라 접근하는 방식을 제시하겠습니다.

원발성 무월경에 대한 접근 방식

원발성 무월경의 경우 월경을 해본 적이 없는 상태입니다. 보통 사춘기에 접어들어 월경이 시작될 나이가 되었는데 월경이 시작되지 않았기 때문에 내원하는 경우가 대부분일 것입니다. 이런 경우 상식적으로 이차성징이 시작되었는지를 살펴보는게 우선일 것입니다. 

여성에서의 이차성징의 시작은 유방의 발달로 평가합니다. 

1. 유방의 발달이 없다면?(이차성징이 없는 경우): 유방의 발달은 estrogen dependent한데 유방 발달이 없다는 것은 estrogen이 제대로 작동하지 못하고 있음을 의미합니다. 이 경우 시상하부-뇌하수체-난소축(hypothalamuspituitary-ovarian axis)에 대한 평가를 진행할 필요가 있습니다. 

2. 유방의 발달이 있다면?(이차성징이 있는 경우): ovary에서 estrogen을 제대로 만들어내고 만들어진 estrogen이 제대로 작동하고 있는 상황입니다. 그럼에도 불구하고 월경이 발생하지 않는다면 어떤 가능성을 생각해야 할까요? 월경의 생성에 관여하는 해부학적 구조물에 뭔가 이상을 동반하고 있을 가능성을 생각해볼 수 있습니다. 그런 면에서 생식기 구조의 이상유무를 가지고 후속 평가를 진행하게 됩니다.

1. 해부학적 이상이 있는 경우

2. 해부학적 이상이 없는 경우

원발성 무월경에서 유방발달도 있고, 해부학적 이상도 없는 경우라면 속발성 무월경에 준해 후속평가를 이어간다고 생각하시면 됩니다. 속발성 무월경을 유발하는 원인이 월경 시작 전에 작동할 경우 애초에 월경시작을 방해하여 원발성 무월경을 유발할 수 있는 것이죠. 

원발성 무월경은 그에 더해 다양한 선천적 원인도 가능하기 때문에 원발성 무월경을 유발하는 원인의 scope이 속발성 무월경보다는 다양하리라 추정할 수 있습니다. 다시 말해 원발성 무월경과 속발성 무월경의 etiology 측면에서의 차이는 결국 선천적인 원인인데요. 원발성 무월경에서 유방발달이 정상이고 해부학적인 이상도 없다면 선천적인 원인이 대부분 배제될 가능성이 높기 때문에 이런 경우 원발성 무월경이라 할지라도 속발성 무월경과 비슷한 속성으로 수렴될 가능성이 높다고 보는거죠.

속발성 무월경에 대한 접근 방식

월경을 해본적 있는데 어느 순간부터 월경이 중단된 경우에도 원발성 무월경과 비슷한 기전이 작동할 수 있습니다.

단, 일반적으로 월경은 시작되었는데 유방발달은 되지 않은 경우가 존재하지는 않을테니 이차성징 유무는 고려하지 않을 것입니다.

선천적인 이상에서 후천적인 요인으로 좀 더 무게중심이 이동한다고 생각하면 좋을 것 같습니다. 

다시 한번 간단하게 정리해보겠습니다.

참고자료

[무월경: 원인 및 감별진단]

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[무월경: 원발성 무월경: 이차 성징이 없는 경우]

• Berek & Novak’s Gynecology 15thed. chapter 30
• 대한산부인과학회. 부인과학 5판(2015). 19장

[무월경: 무월경: 이차성 무월경]

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