염증성 장질환(Inflammatory bowel disease): 약물요법

5-ASA (Aminosalicylates) Agents 종류: 제형에 따라 다양한 종류 존재 작용기전 염증성 장질환에서의 5-ASA 투여 부작용 스테로이드(Glucocorticoid) 염증성 장질환에서의 투여 용법 부작용 항생제 면역억제제(Immunosuppressive agents) 생물학적 제제

5-ASA (Aminosalicylates) Agents

염증성 장질환의 치료제로 30년 이상 가장 많이 사용되어 온 약제
5-ASA는 궤양성 대장염 특히 경도 및 중등도 활성도를 보이는 환자의 경우 효과적이면서 저렴하고, 동시에 합병증이 없으므로 장기간 사용할 것을 권유

종류: 제형에 따라 다양한 종류 존재

크게 sulfa를 포함한 제제와 sulfa를 포함하지 않은 제제(sulfa-free)로 나눌 수 있습니다.

Sulfasalazine
- Anti-bacterial (Sulfapyridine) + Anti-inflammatory (5-ASA): azo bond로 결합
- 소장에서 거의 흡수되지 않고 대장으로 이동하여, 대장의 세균에 의해서 Sulfa와 5-ASA로 분해가 되어서 작용(∴ 대장에 병변이 있을 때 주로 이용하는 약제)
Sulfa-free 5-ASA: azo 결합 운반체, 5-ASA 이합체, pH- 의존적 정제, 서방형 정제 등
- Delayed release type으로 약제가 작용하는 부위가 각각 다르기 때문에 부위별로 치료가 가능
- 전신부작용 감소, 활동성 병변 부위에 Sulfasalazine의 유효성분(5-ASA, mesalazine)을 더 많이 공급할 수 있음

5-ASA dimer: olsalazine
4-amino-benzoyl-β-alanine이 결합된 형태: balsalazide (Colazal®)
Mesalamine제제: pH-dependent coated mesalamine (Asacol®, Salofalk®), time-controlled mesalamine (Pentasa®), multi matrix system 기술을 이용한 multi matrix system mesalamine (Mezavant®)

Delivery System and Site of 5-ASA Release

Formulations	Name	Mode of delivery	Site of drug release
Azo-bonded prodrugs	Sulfasalazine (Salazopyrin®)	Sulfapyridine carrier	Colon
Azo-bonded prodrugs	Balsalazide (Colazal®)	4-amino-benzoyl-β-alanine	Colon
pH-dependent	Mesalamine (Asacol®)	Eudragit-S coating, dissolves at pH 7	Terminal ileum, colon
Time dependent, controlled release	Mesalamine (Pentasa®)	Ethylcellulose coated microgranules	Duodenum to colon
Composite (multimatrix)	MMX Mesalamine (Mezavant®)	Enteric coating, MMX of lipophilic and hydrophilic excipients	Terminal ileum to colon

5-ASA, 5-aminosalicylate; MMX, multi matrix system.

Mesalamine은 sulfasalazine과 효과는 거의 대등하고 안전성은 보다 유리한 면이 있어 최근에는 부작용에 대한 우려로 sulfasalazine 사용은 점차 감소하고 대부분 mesalamine을 사용하는 추세입니다.

작용기전

Mechanism of action

Not related to COX inhibition
Its various mechanisms are
1. Inhibiting IL-1 and TNF-α production
2. Inhibiting Lipo-oxygenase pathway
3. Scavenging of free radicals
4. Inhibiting of NF-kB via PPAR-γ

5-ASA제제가 방출되어 작용하는 부위

염증성 장질환에서의 5-ASA 투여

Efficacy: 관해 유도 > 유지
적응증: UC > CD

	궤양성 대장염	크론병
관해유도	경증-중등도 UC	제한적 역할
유지요법	경증-중등도 UC	역할 불분명

부작용

흔한 부작용: 두통, 구역, 탈모, 복통
드문 부작용: 콩팥장애, 혈뇨, 췌장염, 대장염 악화

스테로이드(Glucocorticoid)

중등도 및 중증 궤양성 대장염, 중등도 및 중증 크론병 환자에서 관해 유도를 위해 일차적으로 선택되는 약제
1960년대 초반 스테로이드 사용이 도입되면서 궤양성 대장염 환자 사망률 급격한 감소
경구/주사/국소 제형 사용 가능

염증성 장질환에서의 투여

적응증: 관해 유도

	궤양성 대장염	크론병
관해유도	중등도-중증 UC	중등도-중증 CD
유지요법	역할(-)	역할(-)

용법

용량: 하루 0.5-1.0 mg/kg
- 중등증: 경구 스테로이드 사용(40-60 mg/d prednisolone)
- 중증: 입원하여 정주 치료(300-400 mg/d hydrocortisone)
  = 스테로이드 사용 시 처음 치료로 하루 prednisolone 15 mg 미만은 치료 효과가 없음을 유념해야 합니다.
투여 기간
1. 최대 용량 사용 기간 1-2주 → 임상적 호전 시 매주 5-10 mg씩 감량 → 총 12주를 넘지 말 것
2. 3주 미만의 스테로이드 단기 투여는 조기 재발 위험(+)

부작용

참조 "스테로이드" 참조

장기간의 스테로이드 사용은 절대적으로 금기이며, 빈번한 스테로이드 사용이 필요한 경우 조기에 면역조절제 또는 생물학적 제제 사용이 권유됩니다.

항생제

Metronidazole, Ciprofloxacin
적응증

궤양성 대장염	크론병
일반적으로 효과가 없음 단, Colectomy나 IPAA (Ileal Pouch Anal Anastomosis)로 인해 Pouchitis가 생긴 경우에는 효과가 있음	활동성 염증, 누공, 항문주위 병변이 있는 CD의 치료에 효과적 활동성 염증, 누공, 항문주위 병변이 있는 CD의 초기에 1차치료제로 단기간 사용할 수 있음

면역억제제(Immunosuppressive agents)

	기전	적응증	부작용
Azathioprine/6-Mercaptopurine	Azathioprine은 흡수되어 6-MP로 전환, 대사 과정을 거쳐 퓨린 리보핵산의 합성과 세포 증식을 억제하는 thioinosinic acid 로 활성화	스테로이드 의존성 염증성 장질환의 치료 유지요법: UC, CD 누공이나 항문주위 병변이 있는 CD의 치료	췌장염 구역, 발열 발진 간염 골수억제
Methotrexate	dihydrofolate reductase 억제 → DNA 합성 방해	관해유도 및 스테로이드 감량 활동성 CD의 관해유지	백혈구 감소증 간섬유화
Cyclosporine①	보조 T세포에서 IL-2 합성 억제 → 세포질 내 인산분해효소인 calcineurin과 결합하여 보조 T세포의 활성화 억제 보조 T세포 억제 → 이차적으로 B세포의 기능 억제	스테로이드 정주에 반응하지 않는 중증의 UC에서 IV CSA 이용 Colectomy를 대체해서 이용할 수 있는 방법 유지요법: Azathioprine & 6-MP와 병합해서 사용 가능	고혈압 잇몸비대 다모증 감각이상, 진전, 두통
Tacrolimus	macrolide계 항생제 cyclosporine과 비슷한 면역조절 특성	소장을 광범위하게 침범한 경우 스테로이드 의존성 혹은 불응성 UC, CD, 불응성 누공형 CD

① 약물 사용할 시에 신장기능 모니터링이 필요하다.

생물학적 제제

IBD에서 주로 사용되는 제제는 현재 항TNF제제와 항인테그린제제가 있습니다.

		기전	적응증
Anti-TNF α antibody	infliximab, Adalimumab	Infliximab: chimeric IgG1 항-TNF 단클론 항체 Adalimumab: 전 인간형(fully human) 항-TNF 제제	Refractory CD, Perianal/Fistulous CD에 효과적인 약물이며 일부 UC에도 효과적
Anti-adhesion molecules (Anti-Integrin제제)	Vedolizumab	Integrin α4β7에 특이적으로 결합 → IBD와 관련 있는 α4β7Integrin 발현 T림프구의 이동을 선택적으로 억제	TNF-α 억제제 치료에 반응을 나타내지 않거나, 반응이 없어지거나, 또는 내약성이 없는 성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 UC의 치료 TNF-α 억제제 치료에 반응을 나타내지 않거나, 반응이 없어지거나, 또는 내약성이 없는 성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 CD의 치료 Cf. FDA승인(2014년)
Blockade of proinflammatory cytokines	Ustekinumab	Monoclonal Ab IL-12와 IL-23의 p-40 subunit에 대한 인간 단백질로 재조합된 IgG1-κ 단클론항체 p-40이 세포 표면의 IL-12, IL-23 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 차단시켜 T-세포 활성화를 감소시킴	CD Corticosteroid, 면역억제제 또는 TNF-α 저해제 치료에 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 중등증에서 중증의 활성 CD UC Corticosteroid, 면역억제제 또는 생물의약품(TNF-α 저해제 또는 인테그린 저해제) 치료에 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 중등도에서 중증의 활성 UC

참고자료

해리슨 20/e(2018). 319장
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Ye BD, Yang S-K, Shin SJ, et al. Guidelines for the Management of Crohn’s Disease. The Korean Journal of Gastroenterology 2012;59(2):141.
Kim YS. How to Optimally Use Currently Available Drugs in a Therapeutic Algorithm? Korean J Gastroenterol 2018;71(2):74.
Na S-Y, Moon W. Evolving Therapeutic Strategies in the Inflammatory Bowel Disease. Korean J Gastroenterol 2018;71(2):61.
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Lee HS, Park S-K, Park DI. Novel treatments for inflammatory bowel disease. Korean J Intern Med 2018;33(1):20–7.
Narula N, Rubin DT, Sands BE. Novel therapies in inflammatory bowel disease: an evaluation of the evidence. Am J Gastroenterol Suppl 2016;3:38-44.
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