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항구토제(Anti-emetics)


목차

항구토제(Anti-emetics): Overview

구역/구토의 병태생리

구토와 연관된 신경전달물질 및 수용체

Dopamine

D2

Serotonin

5-HT3 and 5-HT4

Acetylcholine

Muscarinic

Histamine

H1

Substance P

Neurokinin 1 (NK1)

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항구토제(Antiemetic)의 분류

작용기전에 따른 분류

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  • 수용체에 작용하는 종류에 따라서 분류할 수 있고 대부분 미주 신경의 말초 부위 또는 최하위 부분에 작용하며, 도파민 길항제, 항히스타민제, 항콜린성제, 스테로이드제, 세로토닌 수용체 억제제, NK1 길항제 등이 주로 사용되고 있음
  • 기존에 쓰이던 항구토제는 중추신경계에 주로 작용해서 구토를 억제하는 역할을 하였지만, 최근 새롭게 개발된 항구토제 중 일부는 미주 신경 구심로의 말단에 작용하는 것도 있음

Dopamine receptor blocker 

  • Phenothiazine 계: Prochlorperazine, Chlorpromazine
  •  Butyrophenones 계: Droperidol, Haloperidol
  •  Benzamides 계: Metoclopramide, Trimethobenzamide, Domperidone 

Serotonin receptor blocker 

  • Dolasetron, Granisetron, Ondansetron, Palonosetron 

Substance P/Neurokinin-1 receptor blocker

  • Aprepitant, fosaprepitant 

Corticosteroid

  • Dexamethasone, methylprednisolone 

Anticholinergic 

  • scopolamine

Antihistamine

  • Diphenhydramine, Dimenhydrinate, Cyclizine, Meclizine, Promethazine 

Cannabinoids 

  • Dronabinol, nabilone 

Benzodiazepines 

  • Alprazolam, Lorazepam 

Prokinetics 

참조 "Prokinetics" 참조

  • 아편계 길항제: 아편계 약물은 구역과 구토를 유발할 수 있는 중요한 요인이므로, 사용량을 줄이기 위하여 NSAIDs 병용 사용을 추천하며, μ-opioid 수용체 길항제(naloxone, alvimopan) 등을 시도해 볼 수 있음

 

기타 분류

  • 항구토제의 치료지수(theurapeutic index)에 따라 다음과 같이 분류할 수 있음(‘항암제 유발 구토’에서의 항구토제 사용에 관한 가이드라인 기준)

Highest Therapeutic Index

  • 5-HT3 serotonin receptor antagonists
  • corticosteroids (dexamethasone)
  • NK1 receptor antagonists

Lower Therapeutic Index

  • Metoclopramide, Butyrophenones, Phenothiazines, Cannabinoids

Adjunctive Drugs

  • Benzodiazepines (lorazepam, alprazolam)
  • Antihistamines (diphenhydramine)

 

Prokinetics와 antiemetics의 이해 

위장 운동 촉진하여 아래로 잘 보내면 구토를 경감시킬 수 있기 때문에 prokinetics는 antiemesis 효과가 있다고 볼 수 있음. 반면에 구토는 엄연히 구토중추가 존재하는바 구토중추를 건드리는 기전도 존재하므로 antiemetics에는 좀 더 여러 category의 약이 포함됨


 

 

항구토제(Anti-emetics): 주요 약물

주요 항구토제

 도파민 길항제(Dopamine antagonists)

개요
  • 도파민 길항제의 분류
    1. Phenothiazine계: Prochlorperazine, Chlorpromazine
    2. Butyrophenones계: Droperidol, Haloperidol
    3. Benzamides계: Metoclopramide, Trimethobenzamide, Domperidone

 

기전
  • 화학수용체 유발구역(chemoreceptor trigger zone) 내에서 D2 수용체에 대한 도파민 작용 최소화 → 연수 구토중추(medullary vomiting center)로의 구역자극(emetic input) 감소

 

부작용
  • 광범위한 부작용을 나타냄: 진정, 기립성저혈압, 추체외로 증상(예. tardive dyskinesia) → 이런 이유로 세로토닌 길항제가 많은 경우 도파민 길항제를 대체하고 있음


Metoclopramide

  • 가장 흔히 사용되는 도파민 길항제(benzamides 계)
  • 중추 및 말초의 도파민 D2 수용체에 작용
  • 혈관 주사투여 시 빠르게 항구토 효과 발현 가능
  • 고용량의 사용은 추체외로 증상 유발 가능
    • 노인층이나 장기 복용시에 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)가 부작용으로 보고되고 있으므로 사용에 주의를 요함
    • 미국식약청: 3개월 이상 장기적으로 사용하지 말 것을 권장하고 있음

domperidone

  • metoclopramide와는 달리 혈액뇌관문을 통과하지 않음(구토중추는 혈액뇌관문 바깥에 위치하고 있어 항구토 효과를 볼 수 있음)
  • 부작용: 두통, 입마름, 설사, 불안 hyperprolactinemia 등
  • 최근 보고에 의하면 고용량 장기투여 시(특히 노인 등의 취약계층) 심실 부정맥의 치명적인 부작용이 보고되고 있어, 주의를 요하고 있음

Droperidol

  • 중추의 도파민 D2 길항제(butyrophenone계) 약제
  • 수술 후 구토와 구역을 억제하는 약제로 사용되며, 3시간 이내의 짧은 작용 시간을 가지고 있어 수술이 끝날 때 투여하는 것을 권장
  • 일부에서 부정맥 발생 가능 → 투여 후 3시간 동안은 심전도 모니터링을 필요로 함

Haloperidol

  • 수술 후 구역과 구토를 억제하는 효과가 있으나, 부정맥 발생을 유발할 수 있어 주의를 요하며, 특히 미국에서는 정맥 정주보다는 근육주사에만 사용이 허가되어 있음

Prochlorperazine , Chlorpromazine

  • phenothiazine 계열 약물
  • 무스카린 M1 수용체도 동시에 차단 가능 → 현훈이나 멀미 등으로 인한 구토인 경우 효과적. 항암 치료 또는 수술 후 구토에도 효과적
  • 역시 추체외로 부작용이 있을 수 있으므로 사용에 주의를 요함

 

참조 Domperidone, metoclopramide에 대한 내용은 “Prokinectics”편을 참고할 것

 

세로토닌 길항제(Serotonin antagonists): 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 

개요
  • 종류: Ondansetron, dolasetron, granisetron, palonosetron 
  • 모두 효과는 비슷하게 나타나고, 두통 및 장운동 장애 등의 부작용이 있음

 

기전
  • 세로토닌은 구역 발생에 있어 중요한 역할을 함. 5-HT3는 수용체의 자극은 화학수용체 유발영역과 미주신경 말단에 작용하여 구역 유발
  • 소장 내에 분포하는 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT3) 수용체에서 세로토닌 작용 방해 → 구심성 내장자극 감소 → 화학수용체 유발구역 자극 감소 → 연수 구토중추 자극 감소
  • 세로토닌의 미만성 차단기전 때문에 세로토닌 길항제는 구역을 유발하는 여러 상황에서 흔히 사용됨

 

효과
  • 항구토 효과 외에도 일부 위의 운동을 촉진시키는 효과가 있음
  • 항암 치료 후 구토, 방사선 치료 후 구토, 수술 후 구토 등에서 효과적으로 쓰이고 있음

 

부작용
  • 일반적으로 안전하며 최소한의 부작용 발생
  • 가장 흔한 부작용: 두통, 설사, 피로 → 용량 및 투여경로와 상관없이 발현
  • 과민반응: 드물지만 다양한 양상을 보인다(두드러기-기관지연축/아나필락시스).
  • 간수치상승: 일부에서 발생
  • QT 간격연장/부정맥(torsade de pointes): 심장 마비 발생 가능하므로 QT간격연장을 보이는 환자에서 신중투여할 것

 

Neurokinin receptor antagonists (Neurokinin-1 수용체 길항제)

개요
  • 종류: Aprepitant, rolapitant, casopitant
  • Aprepitant: NK1 수용체 길항제 중 가장 먼저 사용되고 FDA 승인을 받은 약제

 

기전
  • NK1 수용체: 연수 구토중추 및 위장관에서 발견되는 substance P의 결합부위
  • 동물실험에서 substance P 주입 시 구토유발 
  • Neurokinin receptor antagonists: P 물질(substance P)과 Neurokinin-1 수용체 작용 억제 → 고속핵에서 신경전달↓ → 강력한 항구토 효과 발휘

 

부작용
  • 항히스타민제 같은 진정 작용이 없음
  • 세로토닌 수용체 억제제에서 발생하는 QT 연장이 발생하지 않음

 

위장운동 촉진제

  • 콜린성 작용근(agonism), motilin 작용근 그리고/또는 도파민 길항근을 통하여 위장관운동 조절 및 항구토 역할을 수행하게 됨 참조 "Prokinetics"
  • Erythromycin
    • motilin 수용체에 작용하여 특히 위마비에 동반된 구토에서 효과적
    • 단기 내성(tachyphylaxis) 때문에 장기적인 투여 효과는 기대하기 어려움
    • QT 증가로 인한 심부정맥 발생 위험성
  • Azithromycin: erythromycin과 유사한 효과 기대. 심부정맥의 위험성

 

Corticosteroids 

  • Dexamethasone: 예전부터 항암 치료에 따른 구역과 구토의 치료에 사용된 약제
  • 작용 기전: 불명확. 동물 모델에서 고속핵의 억제에 직접적으로 작용하는 것으로 알려짐

 

항콜린제(Anticholinergic agents)

  • 종류: Atropine, scopolamine
  • 기전: 대뇌 피질과 뇌교에 분포하는 무스카린 수용체 억제 → 구역/구토↓
  • scopolamine
    • 경피 투여: 약의 짧은 반감기를 극복하고 약동학적으로 효과적으로 작용할 수 있게 해 주는 방법
    • 부작용: 구강 건조, 위장 기능의 감소, 동공산대, 어지러움, 심박동 수 증가

 

항히스타민제(Anti-histamine)

  • 종류: diphenhydramine, dimenhydrinate, cyclizine, promethazine
  • 기전: 화학수용체 유발영역보다는 고속핵(nucleus tractus solitarius)의 히스타민 H1 수용체에 작용

참고자료

  • Flake ZA et al. Practical Selection of Antiemetics. Am Fam Physician 2004;69:1169-74,1176
  • Lim HC. Postoperative Nausea and Vomiting. Korean Journal of Medicine 2012;82(5):537.
  • Flake ZA, Linn BS, Hornecker JR. Practical selection of antiemetics in the ambulatory setting. Am Fam Physician 2015;91(5):293–6.
  • Kim GH, Jung KW. Vomiting. The Korean Journal of Gastroenterology 2017;70(6):283–7.
  • Goel R, Wilkinson M. Recommended assessment and treatment of nausea and vomiting. Prescriber 2013;24(3):23–7.
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