항구토제(Anti-emetics)

항구토제(Anti-emetics): Overview

구역/구토의 병태생리

구토와 연관된 신경전달물질 및 수용체

항구토제(Antiemetic)의 분류

작용기전에 따른 분류

• 수용체에 작용하는 종류에 따라서 분류할 수 있고 대부분 미주 신경의 말초 부위 또는 최하위 부분에 작용하며, 도파민 길항제, 항히스타민제, 항콜린성제, 스테로이드제, 세로토닌 수용체 억제제, NK1 길항제 등이 주로 사용되고 있음
• 기존에 쓰이던 항구토제는 중추신경계에 주로 작용해서 구토를 억제하는 역할을 하였지만, 최근 새롭게 개발된 항구토제 중 일부는 미주 신경 구심로의 말단에 작용하는 것도 있음

• 아편계 길항제: 아편계 약물은 구역과 구토를 유발할 수 있는 중요한 요인이므로, 사용량을 줄이기 위하여 NSAIDs 병용 사용을 추천하며, μ-opioid 수용체 길항제(naloxone, alvimopan) 등을 시도해 볼 수 있음

기타 분류

• 항구토제의 치료지수(theurapeutic index)에 따라 다음과 같이 분류할 수 있음(‘항암제 유발 구토’에서의 항구토제 사용에 관한 가이드라인 기준)

항구토제(Anti-emetics): 주요 약물

주요 항구토제

 도파민 길항제(Dopamine antagonists)

개요

• 도파민 길항제의 분류
  1. Phenothiazine계: Prochlorperazine, Chlorpromazine
  2. Butyrophenones계: Droperidol, Haloperidol
  3. Benzamides계: Metoclopramide, Trimethobenzamide, Domperidone

기전

• 화학수용체 유발구역(chemoreceptor trigger zone) 내에서 D2 수용체에 대한 도파민 작용 최소화 → 연수 구토중추(medullary vomiting center)로의 구역자극(emetic input) 감소

부작용

• 광범위한 부작용을 나타냄: 진정, 기립성저혈압, 추체외로 증상(예. tardive dyskinesia) → 이런 이유로 세로토닌 길항제가 많은 경우 도파민 길항제를 대체하고 있음

참조 Domperidone, metoclopramide에 대한 내용은 “Prokinectics”편을 참고할 것

세로토닌 길항제(Serotonin antagonists): 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제 

개요

• 종류: Ondansetron, dolasetron, granisetron, palonosetron 
• 모두 효과는 비슷하게 나타나고, 두통 및 장운동 장애 등의 부작용이 있음

기전

• 세로토닌은 구역 발생에 있어 중요한 역할을 함. 5-HT3는 수용체의 자극은 화학수용체 유발영역과 미주신경 말단에 작용하여 구역 유발
• 소장 내에 분포하는 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT3) 수용체에서 세로토닌 작용 방해 → 구심성 내장자극 감소 → 화학수용체 유발구역 자극 감소 → 연수 구토중추 자극 감소
• 세로토닌의 미만성 차단기전 때문에 세로토닌 길항제는 구역을 유발하는 여러 상황에서 흔히 사용됨

효과

• 항구토 효과 외에도 일부 위의 운동을 촉진시키는 효과가 있음
• 항암 치료 후 구토, 방사선 치료 후 구토, 수술 후 구토 등에서 효과적으로 쓰이고 있음

부작용

• 일반적으로 안전하며 최소한의 부작용 발생
• 가장 흔한 부작용: 두통, 설사, 피로 → 용량 및 투여경로와 상관없이 발현
• 과민반응: 드물지만 다양한 양상을 보인다(두드러기-기관지연축/아나필락시스).
• 간수치상승: 일부에서 발생
• QT 간격연장/부정맥(torsade de pointes): 심장 마비 발생 가능하므로 QT간격연장을 보이는 환자에서 신중투여할 것

Neurokinin receptor antagonists (Neurokinin-1 수용체 길항제)

개요

• 종류: Aprepitant, rolapitant, casopitant
• Aprepitant: NK1 수용체 길항제 중 가장 먼저 사용되고 FDA 승인을 받은 약제

기전

• NK1 수용체: 연수 구토중추 및 위장관에서 발견되는 substance P의 결합부위
• 동물실험에서 substance P 주입 시 구토유발 
• Neurokinin receptor antagonists: P 물질(substance P)과 Neurokinin-1 수용체 작용 억제 → 고속핵에서 신경전달↓ → 강력한 항구토 효과 발휘

부작용

• 항히스타민제 같은 진정 작용이 없음
• 세로토닌 수용체 억제제에서 발생하는 QT 연장이 발생하지 않음

위장운동 촉진제

• 콜린성 작용근(agonism), motilin 작용근 그리고/또는 도파민 길항근을 통하여 위장관운동 조절 및 항구토 역할을 수행하게 됨 참조 "Prokinetics"
• Erythromycin
  • motilin 수용체에 작용하여 특히 위마비에 동반된 구토에서 효과적
  • 단기 내성(tachyphylaxis) 때문에 장기적인 투여 효과는 기대하기 어려움
  • QT 증가로 인한 심부정맥 발생 위험성
• Azithromycin: erythromycin과 유사한 효과 기대. 심부정맥의 위험성

Corticosteroids 

• Dexamethasone: 예전부터 항암 치료에 따른 구역과 구토의 치료에 사용된 약제
• 작용 기전: 불명확. 동물 모델에서 고속핵의 억제에 직접적으로 작용하는 것으로 알려짐

항콜린제(Anticholinergic agents)

• 종류: Atropine, scopolamine
• 기전: 대뇌 피질과 뇌교에 분포하는 무스카린 수용체 억제 → 구역/구토↓
• scopolamine
  • 경피 투여: 약의 짧은 반감기를 극복하고 약동학적으로 효과적으로 작용할 수 있게 해 주는 방법
  • 부작용: 구강 건조, 위장 기능의 감소, 동공산대, 어지러움, 심박동 수 증가

항히스타민제(Anti-histamine)

• 종류: diphenhydramine, dimenhydrinate, cyclizine, promethazine
• 기전: 화학수용체 유발영역보다는 고속핵(nucleus tractus solitarius)의 히스타민 H1 수용체에 작용

참고자료

• Flake ZA et al. Practical Selection of Antiemetics. Am Fam Physician 2004;69:1169-74,1176
• Lim HC. Postoperative Nausea and Vomiting. Korean Journal of Medicine 2012;82(5):537.
• Flake ZA, Linn BS, Hornecker JR. Practical selection of antiemetics in the ambulatory setting. Am Fam Physician 2015;91(5):293–6.
• Kim GH, Jung KW. Vomiting. The Korean Journal of Gastroenterology 2017;70(6):283–7.
• Goel R, Wilkinson M. Recommended assessment and treatment of nausea and vomiting. Prescriber 2013;24(3):23–7.