위장관촉진제(Prokinetics)

위장관운동촉진제: Overview

위장관운동촉진제(Prokinetics)란?

• "Proketic" = to promote movement
• 직접 혹은 간접적으로 위장관 근육 수축(smooth muscle contraction)을 강화 혹은 조정해서 GI motility, GI transit, gastric emptying을 촉진시키는 약물을 총칭

prokinetics는 위장관 평활근육의 수축을 통하여 위 배출시간을 빠르게 하며 장운동을 촉진시키는 다양한 종류의 약제를 포함합니다. 이들 약물은 위장관에서의 음식물의 잔류와 식도 내 음식물의 역류를 막아줌으로써, 구역, 구토, 팽만감, 상복부 불편감과 같은 상부소화관 증상들 뿐 아니라 장운동 감소에 의한 변비 등의 하부위장관 증상을 호전시킵니다. 여기에서는 는 현재 사용되고 있는 위장관운동 촉진제의 작용기전과 임상적 유용성 및 부작용 등에 대해서 다루겠습니다.

Prokietics가 주요 사용되는 경우는?

GI motily가 문제가 되는(impaired motility) 질환에서 주로 사용됩니다. 즉 prokinetics는 hypomotiliy를 target으로 작용합니다. 

1. gastro-esophageal reflux
2. gastroparesis
3. functional gastrointestinal disease
   1. functional dyspepsia: delayed gastric emptying
   2. irritable bowel syndrome: constipation-dominet
4. intestinal pseudo-obstruction
5. colonic inertia (chronic constipation)

Prokinetics의 기전

Prokinetics의 분류

Prokinetics의 세대별 분류

Prokinetics의 기전별 분류

Dopamine receptor antagonists

• Central D2 receptor antagonist → Levosulpiride, metoclopramide
• peripheral D2 receptor anagonist → domperidone, itopride

Serotonergic agents

• 5-HT4 receptor agonist 
  • 1세대: cisapride, Tegaserod, Renzapride
  • 2세대: mosapride
    cf. 5-HT4 agonist이지만 prokinetics가 아닌 다른 작용으로 사용되는 제제: 만성변비 → Prucalopride, Velusetrag, naronapride

• 5-HT1 receptor agonist: Sumatriptan, buspirone

Motilin/ghrelin receptor agonist

• Motilin receptor agonist: erythromycin 
• Ghrelin receptor agonist

Cholecystokinin-1 (CCK-1) receptor antagonist

• Loxiglumide, Dexloxiglmide

Miscellanous

• cholinergic agonist: ① cholinesterase inhibitors: neostigmine, pyridostigmine ② Acotiomide
• α2 수용체 작용제: Clonidine
• μ-opioid 수용체 길항제(Alvimopan)

위장관운동촉진제: Dopamine receptor antagonists

Dopamine receptor antagonists

• Prokinetics 로서의 Rationale
  • 위장관벽(GI wall)에 D2 receptor 존재하는데 dopamine 투여 시 motility가 억제되는 현상 발생
  • D2 receptor 차단 → motility가 활성화(prokinetics effect) 기대

Cf. 항구토효과(Anti-emetic effect) 

• D2 antagonist → area postrema에도 작용 → 항구토작용 나타냄

Levosulpiride

특징

• Benzamide derivative

기전

• Selective D2 receptor antagonist
• Serotonergic component 
  • gastric/small bowel motility 자극 → therapeutic Efficacy의 증대
  • 5-HT4 receptor agonist: partial → Ach release
  • 약하기는 하지만 5-HT3 receptors에도 작용 

효과

• functional dyspepsia 
  • Domperidone, metoclopramide, placebo보다 더 효과적
  • 위배출(gastric empting)을 촉진 → 위장관 증상(GI Symptoms) 개선
• DM의 경우 
  • 위배출(gastric empting)을 촉진 → 위장관 증상(GI Symptoms) 개선

부작용

• BBB통과, Centrally acting antidopaminergic agent → EPS Sx & hyperprolactinemia 유발 가능
• Drug induced parkinsonism: 1-9.4%
• levosulpiride-induced movement disorder: 132 한국인 대상 연구 - parkinsonism (85명), tardive dyskinesia (9명)

Metoclopramide

개요

• Substituted benzamide
• 지금까지 적어도 35년 동안 Major dopamine receptor antagonist로 사용되어 왔음
• 주로 diabetic gastroparesis에서 연구된 약제

기전

• D2 antagonist
• Moderate partial 5-HT4 receptor agonist
  • 5HT4을 통한 prokinetic effect의 기전: 5HT4 receptor의 활성화(activation) → intrinsic cholinergic motor Neurons으로부터의 Ach release 항진 → Prokinetic effect
• Weak 5-HT3 receptor antagonist

특징

• Prokinetic effect의 양상
• Proximal gut에 한정해서 나타남 
• esophageal, fundic, antral contractile amplitude를 증가시킴 
• 위배출(gastric emptying)을 자극 → antropyloroduodenal coordination을 개선 

적응증

• Diabetic gastroparesis에 사용승인
• idiopathic, diabetic & postvagotomy gastroparesis에서 gastric emptying을 촉진, 증상개선을 보임
• Postoperative & chemotherapy induced nausea/vomiting의 예방에 사용승인

부작용

• 추체외로 증상 
  • 모든 central D2 receptor antagonist에서와 같이 추체외로 증상 유발가능
  • 추체외로 증상으로 인해 투약환자의 최대 30%에서 지속적인 투약에 제한을 받는다는 보고
• 지속적으로 투여 시 파킨슨 유사 증상 유발가능 → 이는 투약중단 후 2-3개월 내에 소실 
• Hyperprolactinemia에 의한 증상: galactorrhea 등

Domperidone

개요

• Butyrophenone derivative, Peripheral D2 antagonist 

특징

• 주요 이점: BBB를 통과하지 않음 → 추체외로 증상이 드묾
• 대장에 대해서는 prokinetic activity가 거의 없음

효과

1. DM gastropheresis
   • DM gastropheresis에서 제일 먼저 연구됨
   • diabetic gastroparesis 환자에서 placebo보다 더 효과적
2. Functional dyspepsia
   • Placebo보다 효과적이라는 연구결과: 그러나 연구들 간의 poor quality with heterogeneity의 문제존재 → 향후 추가적인 연구가 필요 

부작용

• 고프로락틴혈증(Hyperprolactinemia)과 연관된 증상: gynecomastia, galactorrhea, amenorrhea, impotence
• 발생기전: 뇌하수체는 BBB밖에 존재하므로 pituitary에 작용 à dopamie receptor차단 à PRL상승
• 지속적으로 투여 시 hyperprolactinemia는 감소하는 경향보임 
• Galactorrhea는 대개 투여중단 1주일 내에 멈춤

Itopride 

개요

• Novel prokinetic agent 

기전

• Dopamine D2 receptor antagnoist + Acetylcholinesterase inhibitor 

효과

• Dog실험에서 용량비례적으로 motor activity가 회복되는 것 관찰
• Phase 2 study in FD: significant benefit
• Phase 3 study in FD: no benefit over placebo
• Small clinical trials: FD, GERD에서 good symptomatic relief, safe, well tolerated
• Recent large-scale clinical study: itopride가 FD 환자에서 위약보다 증상조절 면에 있어 유의하게 우수

위장관운동촉진제: Serotonergic agents

Serotonergic agents 

5-HT4 receptor agonist – 1세대

Cisapride

개요

• 순수한 위장관운동 촉진 목적으로 처음 사용된 세로토닌수용체 약물

기전

• 비선택적 5-HT4 수용체 자극 작용(Non-selective 5-HT4 receptor agonist) + 약한 5-HT3 길항작용(partial weak 5-HT3 antogonist effect)

효과

• 식도 말단부, 위, 공장, 대장 등에 모두 작용 → 위식도 역류 질환, 위마비, 기능성소화불량, 급성 혹은 만성 가성장폐색 등에 대한 효과(+)

부작용

• Cardiac arrhythmia & sudden death 때문에 시장에서 철수됨 
  • 5-HT4 agonism과는 무관해 보임 
  • 기전: cisapride benzamide의 구조 → cardiac human HERG potassium의 차단 → QT interval 연장

Tegaserod

개요

• Aminoguanidine indole 물질

기전

• 부분적 5-HT4 수용체 자극 효과(Partial 5-HT4 receptor agonist) + 5-HT2b 수용체(5-HT2b receptor) 길항효과 

효능

• 처음에 변비 및 변비형 과민성장증후군(Constipation-predominant IBS) 치료 목적으로 개발
• 상부위장관에서 위배출 촉진 효과가 입증되면서 기능성소화불량 치료에도 효과가 있음이 알려졌음

부작용

• 허혈성심장질환(ischemic cardiovascular event)의 유발 빈도가 대조군에 비해 높음이 알려지면서 현재 시장에서 철수된 상태

Renzapride

개요

• Novel substituted benzamide 

기전

• 5-HT4 receptor full agonist/5-HT3 receptor antagonist

효능

• constipation IBS 
  • Dose related acceleration of colonic transit time, 특히 ascending colonic emptying
  • preliminary studies: constipation predominant IBS에서 증상개선에 효과적
• Gastroparesis 
  • DM gastroparesis에서 gastric emptying을 촉진시킴
  • gastroparesis 치료에 대한 유용성이 기대됨 

특징

• Cisapride와의 비교 
  • cisapride와 유사한 구조 및 작동기전을 가짐 
  • HERG potassium channel을 차단하는 작용은 cisapride의 1/10수준 → cardiac arrhythmia 가능성 낮음

부작용

• Abdominal pain, headache, constipation & diarrhea

비고

• 2009.11월 현재 우리나라에 시판제제 없음

5-HT4 receptor agonist – 2세대 ### Mosapride

개요

• benzamide 유도체의 한 종류

기전

• 5-HT4 수용체 자극(5-HT4 receptor agonist) + 5-HT3 길항작용(5-HT3 receptor antagonist)

효능

• 주로 상부위장관에 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있음
• GERD
  • Upper gut motility disorder에 사용
  • GERD 증상을 경감시키는 것으로 보임(GERD에서 cisapride와 비슷한 효과)
• Functional dyspepsia/gastroparesis: 일관되지 않은 다양한 결과 보고

특징

• HERG current에 대한 부작용이 전혀 없어 cisapride의 안전한 대체제(alternative)

5-HT1 receptor agonist

위장관운동촉진제: 기타 약제: Motilin & ghrelin receptor antagonists, Cholecystokinin-1(CCK-1)receptor antagonist 등

Motilin receptor agonists

Erythromycin

개요

• macroide 계열 항생제
• Motilin receptor의 agonism을 통해 강한 gastroprokinetic properties가 입증된 첫 번째 non-peptide compound

기전

• 장신경과 평활근에 있는 모틸린 수용체 작용(Direct action at motilin receptors on smooth muscle and on enteric nerves) → 이동성 위장관 복합 운동 유발(GI smooth muscle contraction) → 위장관 

운동 촉진

• 콜린성 신경(cholinergic nerves) 자극 → 하부식도 조임근 압력(LES pressure) ↑
• Erythromycin의 위에서의 운동 촉진효과는 잘 규명되어 있으나 대장에 대한 효과는 보고마다 다양하여 확실치 않음

특징

• 정맥투여가 경구투여보다 더 효과적
• 위 마비 환자에서 위 내용물 배출 효과에 있어 효과적이라는 보고 존재
• 기능성 소화불량증 환자에서 증상 개선에 효과적이지 못함(음식 섭취 후 위 이완을 감소시키며 장기투여 시 빠른 내성을 보여 치료 효과가 떨어지기 때문)

부작용

• 약 자체에 의한 구역, 구토 등의 증상이 발생할 수 있음. 즉 약제에 의한 구토 증상이 위 마비 증상과 유사하여 주의를 요함

주의

• cytochrome P- 450을 억제하는 칼슘통로 억제제와는 병용투여하지 않도록 함

New Motilin Receptor Agonist

• 항생효과가 없는 motilin receptor agonist가 개발되었지만 효과를 입증하지 못함
• GSK962040 (Camicinal)

Ghrelin receptor agonists

Ghrelin이란?

• 28-amino acid motilin related peptide
• 기능
  1. Natural ligand for the growth hormone secretagogue receptor (GHSR)
  2. 위장관 운동성과 관련된 기능(Strong stimulatory effect on gastric interdigestive motility) → 정상인과 위마비에서 모두 위 배출시간을 증가시킴
  3. 고용량에서는 음식에 대한 위의 순응도(accommodation)를 감소시키는 효과도 존재

• Idiopathic gastroparesis에서 gastric emptying과 meal induced Sxs을 개선시킴

Ghrelin receptor agonists

• 종류: Relamorelin, Ulimorelin

Cholecystokinin-1 (CCK-1)receptor antagonist 

Cholecystokinin (CCK)란?

• Duodenal endocrine cell로부터 분비되는 neuropeptide 
• 여러 영양소 중 특히 지방에 의해 분비
• 기능
  1. 식도의 하부식도 조임근 긴장도를 조절하고 위 내용물 배출(gastric emptying)을 억제
  2. 음식을 섭취할 때 위의 이완 및 위 대장 운동반응을 조절하는 데 관여
• CCK 효과는 위장에서 CCK-1 receptor를 통해 나타남 

CCK-1 receptor antagonist

• 기전: CCK-1 receptor 차단 → CCK 효과 차단 → gastric emptying 촉진
• 종류: Loxiglumide, Dexloxiglmide
  1. Loxiglumide
• Gastric motility에 대한 lipid meal inhibitory effect을 차단 
  1. Dexloxiglmide
• loxiglumide의 R 이성체(R-isomer )
• 기능성 소화불량증 환자의 증상을 개선시킨다고 하나 추가적인 연구가 더 필요

Loxiglumide, Dexloxiglmide 모두 국내에 시판되는 제품은 없습니다.

μ-opioid 길항제

• 내인성, 외인성 opioids
  1. CNS을 통한 진통효과 
  2. 위장관 운동과 상피세포의 재생과 분비 등에도 중요한 작용 발휘 → 소화관 기능 억제(위유문부 tone 감소, 소장/대장의 운동성 감소 등)
• μ-opioid 길항제: ENS에 존재하는 μ-opioid 수용체 차단 → 위장관 운동 촉진

Alvimopan

• 선택적으로 말단 ENS의 μ-opioid 수용체에만 작용하는 길항제
• 임상 시험에서 opioid 에 의한 장기능장애, 수술 후 장기능 장애 등에 효과가 있는 것으로 보고됨
• 미 FDA 승인(+)

참고자료

[위장관운동촉진제: Overview]

• 대한가정의학회지 Vol.28, No.4(suppl) Apr 2008, 기능성위장장애, 박기흠
• Jan Tack, Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders, Curre opinion in pharmacology 2008;8:690-696 
• Quigley EMM. Prokinetics in the Management of Functional Gastrointestinal Disorders. J Neurogastroenterol Motil 2015;21(3):330–6.
• Acosta A, Camilleri M. Prokinetics in gastroparesis. Gastroenterol Clin North Am 2015;44(1):97–111.
• Quigley EMM. Prokinetics in the Management of Functional Gastrointestinal Disorders. Curr Gastroenterol Rep 2017;19(10):53.
• Karamanolis G, Tack J. Promotility medications--now and in the future. Dig Dis 2006;24:297-307
• Lee OY. Gastrointestinal Motility Modulating Drugs. J Korean Med Assoc 2009; 52(9): 920-927

[위장관운동촉진제: Dopamine receptor antagonists]

• Jan Tack, Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders, Curre opinion in pharmacology 2008;8:690-696 
• Quigley EMM. Prokinetics in the Management of Functional Gastrointestinal Disorders. J Neurogastroenterol Motil 2015;21(3):330–6.
• Acosta A, Camilleri M. Prokinetics in gastroparesis. Gastroenterol Clin North Am 2015;44(1):97–111.
• Quigley EMM. Prokinetics in the Management of Functional Gastrointestinal Disorders. Curr Gastroenterol Rep 2017;19(10):53.
• Karamanolis G, Tack J. Promotility medications--now and in the future. Dig Dis 2006;24:297-307
• Lee OY. Gastrointestinal Motility Modulating Drugs. J Korean Med Assoc 2009; 52(9): 920-927

 [위장관운동촉진제: Serotonergic agents]

• 대한가정의학회지 Vol.28, No.4(suppl) Apr 2008, 기능성위장장애, 박기흠
• Jan Tack, Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders, Curre opinion in pharmacology 2008;8:690-696 
• Karamanolis G, Tack J. Promotility medications--now and in the future. Dig Dis 2006;24:297-307.

[위장관운동촉진제: 기타 약제: Motilin & ghrelin receptor antagonists, Cholecystokinin-1(CCK-1)receptor antagonist 등]

• Jan Tack, Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders, Curre opinion in pharmacology 2008;8:690-696 
• Karamanolis G, Tack J. Promotility medications--now and in the future. Dig Dis 2006;24:297-307.