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항궤양제(Anti-ulcer agents)


목차
항궤양제: 개요 항궤양제를 이해하기 위한 기초 위의 구조(해부학) 위샘(Gastric glands) 분포 위의 분비기능(Gastric secretion)(위의 산성 환경: 공격인자) 위산분비와 연관된 세포: 4가지 세포 위산분비의 조절 위산분비조절에 관여하는 인자 위산분비 조절기전: 위산분비 자극의 조절 위산분비 조절기전: 위산분비억제 위/십이지장점막의 방어기전 소화성 궤양의 병태생리 항궤양제의 기전별 분류 임상에서 흔히 사용되는 항궤양제 양성자 펌프 억제제(Proton pump inhibitor, PPI) 약물의 종류 기전  약리 및 특성  흡수/분포 대사 작용 약물 상호 작용 내성과 반동 이상반응 고가스트린혈증 골다공증/골절 비타민/미네랄 흡수장애 비타민 B12 저마그네슘혈증 위장관계 감염 증가 투여방법 Potassium competitive acid blockers Potassium competitive acid blockers (PCAB)란? 종류 PPI와의 비교 PPI의 unmet needs, 그렇다면 PCAB는? H2 receptor blocker (H2RA) 도입 기전 약리 및 특성 이상반응 여성형유방/발기부전 중추신경계 부작용 면역/혈액학적 부작용 약물상호작용 기타: 내성과 반동 각 약제별 특징 비교   제산제 종류 성분에 따른 분류 제형에 따른 분류 약리와 특성 이상반응 제제에 따른 부작용 기타 중요 부작용 Alginate-antacid 점막보호제(coating agents)]/기타 방어인자 증강약제 단일제제  [참고] 복합제제 Albis 개요 기전 효과

항궤양제: 개요

항궤양제를 이해하기 위한 기초

  • 우선 궤양 및 위식도 역류 질환 치료제의 약리기전을 이해하기 위해 필요한 내용을 다루고자 함

위와 십이지장의 점막에 손상을 줄 수 있는 물질들(산, pepsin, bile acids, pancreatic enzymes, drugs, infection)에 지속적으로 손상을 받음에도 불구하고, 그와 동시에 점막을 유지하기 위한 여러가지 기전들이 존재하여 점막을 보호하고, 복구합니다. 이 균형에 문제가 생길 때, PUD(Peptic Ulcer Disease)가 발생합니다.

 

위의 구조(해부학)

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위샘(Gastric glands) 분포
  • 위의 상피세포는 현미경상의 gastric pits로 이루어진 rugae로 구성되고, 4-5개의 고도로 분화된 세포가 있음

Oxyntic gland area

  • 분문부(Cardia), 위저부(Fundus), 체부(Body)로 구성되어 있음
  • Surface epithelial cell: 점액, bicarbonate 분비
  • Parietal cell (= Oxyntic cell): 위산(proton pump인 H+,K+-ATPase에 의한 능동수송으로 분비)과 IF (Intrinsic Factor) 분비
  • Chief cell: Pepsinogen 분비(위산에 의해 Pepsin으로 활성화)

 

Pyloric gland area

  • 전정부(antrum), 유문부(pylorus)로 구성
  • Gastrin cell (G-cell): gastrin 생산(위의 motility 항진과 위산분비 자극의 역할)
  • D cell: somatostatin 생산(위산 분비 억제)

 

 

위의 분비기능(Gastric secretion)(위의 산성 환경: 공격인자)

위선(분포세율 %) 

위선구성세포 

분비 물질 

분문부 위선(<5%) 

점액 세포

점액, 펩시노겐 II

산분비부 위선(75%)

벽세포(산분비세포) 

산, 내인자

주세포

펩시노겐 I/II

점액 세포 

점액, 펩시노겐 I/II

장크롬화성 세포 

세로토닌

전정부 위선(20-25%) 

점액세포

점액, 펩시노겐 I/II

G세포 

가스트린

D세포 

소마토스타틴

장크롬화성 세포

세로토닌

 

위산분비와 연관된 세포: 4가지 세포

주요 세포

분포 부위

분비물질

주세포(chief cell)

Body, fundus

Pepsinogen

벽세포(parietal cell)

Body, fundus

위산, 위내인자(intrinsic factor)

G cell

Antrum

Gastrin

Enterochromaffin-like (ECL) cell

corpus/fundus 

Histamine


Cf. 표면점액세포(surface mucous cell, Goblet cell): 점액(mucus), 중탄산(bicarbonate) → 점막방어(mucosal defense)의 1선 담당

 

위산분비의 조절
위산분비조절에 관여하는 인자

위산분비 자극 인자

위산 분비 억제인자

  • Gastrin
  • Acetylcholine: Vagus nerve(부교감신경 자극)
  • Histamine
  • 음식 섭취
  • Coffee(카페인 유무와 상관 없음), 맥주, 백포도주, Ca (IV)-(gastrin 분비에 의해)
  • 위(십이지장) 내의 acid (feed back mechanism)
  • Somatostatin
  • Secretin
  • PG, GIP, VIP, EGF
  • Hyperglycemia
  • 항콜린제
  • 위산분비의 주된 자극인자: ① histamine ② Gastrin ③ Ach
  • 위산분비의 주된 억제인자: Somatostain

 

위산분비 조절기전: 위산분비 자극의 조절
  • H+ 이온의 발생은 3가지 경로(pathways)를 통해서 매개됨
  1. 신경내분비 경로(Neurocrine pathway) 
  2. 주변분비 경로(Paracrine pathway) 
  3. 내분비 경로(endocrine pathway)

▶︎

신경내분비, 주변분비, 내분비 경로 사이의 상호작용이 H+ 이온발생을 촉진시키거나 억제

 

 

신경내분비 경로(Neurocrine pathway)

주변분비 경로(Paracrine pathway)

내분비 경로(endocrine pathway)

전달물질

  • 신경내분비 전달물질(neurocrine transmitter): 아세틸콜린
  • 주변분비 전달물질(paracrine transmitter): 히스타민(histamine)
  • 내분비 전달물질(endocrine transmitter): 가스트린(Gastrin)

작용기전

  • vagal postganglionic neurons에 의해 아세틸콜린을 방출
  • 벽세포(parietal cell)에 있는 muscarinic M3 수용체 직접 자극 → H+ 이온 발생

 

  • 벽세포에 있는 H2 수용체에 결합 → Adenylate cyclase 활성화 → cAMP↑ → H+ 이온
  • 위산분비에 있어 히스타민을 통한 분비가 주된 경로
  • antral G cells로부터 가스트린 분비→ 직, 간접적인 H+ 이온 발생
  • 간접적 작용: 위체부/위기저부에 있는 장크롬친화세포로부터의 히스타민 분비를 매개로 작용

① 가스트린은 주로 장크롬친화세포(Enterochromaffin-like cells, ECL cells)로부터의 히스타민 방출을 통하여 위산분비를 촉진하기 때문. 이런 이유로 장크롬친화세포는 종종 위산분비과정에서 조절세포('controller' cells)로 불린다.

 

위산분비 조절기전: 위산분비억제
  1. 음성되먹임기전을 통해 가스트린방출과 위산분비가 정상수준으로 회복 → 이런 자동조절기전은 식후 위산과다분비를 방지
  2. 음성되먹임 과정(Negative feedback loop)
    • 가스트린(식후 방출) → 위산분비 자극 → 내강 pH (Intraluminal pH) 감소 → 전정부 D세포(antral D cells)로부터 소마토스타틴(somatostatin)의 분비 자극
    • 소마토스타틴은 다음과 같은 기전을 통해 산분비를 억제
      1. 주변분비(Paracrine) 기전을 통하여 전정부 G세포로부터 가스트린 방출 억제
      2. 벽세포의 산분비의 직접적인 억제
      3. 장크롬친화세포로부터 히스타민 방출 억제

 

위/십이지장점막의 방어기전

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  1. 점액과 중탄산염으로 이루어진 고정층
  2. 표면 상피세포: 점액, 중탄산염을 분비하고 프로스타글란딘, 열충격단백질(heat shock protein), trefoil 펩타이드, 항미생물 cathelicidin을 생성함 
  3. 세포재생: 점막 간세포(progenitor cells) 로부터의 세포 재생은 EGF 수용체를 통해 성장 인자(예. TGF-a , IGF-1)의 자극을 받음 
  4. 알칼리성 "흐름"
  5. 미세순환: 모세혈관을 통한 손상으로부터 내피세포를 보호하고 혈소판과 백혈구의 응집을 억제하는 프로스타글란딘, 산화질소(nitric oxide), 황화수소(hydrogen sulfide)의 지속적인 생성을 통해 유지 
  6. 감각신경: 위 점막과 점막하 혈관은 일차 감각 뉴런과 점막 기저층에 밀집한 신경층을 이루는 신경에 의해 지배됨. 신경층의 신경 섬유는 모세혈관과 함께 점막고유층으로 들어가 표면상피세포의 직하방까지 분포함 
  7. 프로스타글란딘(PGE2, PGI2)은 산화질소와 함께 작용하여 모든 점막 방어 기전을 유지, 강화함


위산이 분비되는 세가지 경로

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  1. histamine 에 의해 히스타민2 수용체(Histamine2 receptor , H2 Rc)가 활성화 됨
  2. acetylcholine 에 의해 무스카린3 수용체(Muscarinic3 receptor, M3 Rc)가 활성화 됨
  3. gastrin 에 의해 CCK2 수용체가 활성화 됨 

 

  • 이 세가지 경로의 활성화를 통해서 위산 분비의 최종 단계인 proton pump가 작동
  • proton pump는 위벽세포에 존재 
  • 양성자가 proton pump를 통해 이동할 때는 농도 기울기와 반대 방향으로 이동
    cf. 일반적으로 양성자(H+이온)는 농도 기울기에 의해 농도가 높은 곳에서 낮은 곳으로 세포의 내/외를 이동
  • 양성자가 농도 기울기와 반대로 이동하려면 에너지 필요 → ATP라는 에너지를 사용하는 효소, 즉 H+/K+-ATPase (= proton pump)의 도움을 받아 이동 가능 

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  • 이 효소(proton pump)에 의해 양성자(H+이온)(위산)는 위 내강으로 분비됨

 

소화성 궤양의 병태생리

  • 소화성 궤양의 가장 흔한 원인은 Helicobacter pylori 감염과 비스테로이드소염제(non-steroidal anti-inflammatory drugs) 의 복용이라고 알려져 있음
  • 원인개념의 변화

과거의 원인개념

 ▶︎

현재의 원인 개념

“no acid, no ulcer" 


‘no Helicobacter, no drug, no ulcer’

위산과 펩신의 공격인자가 방어인자보다 우월할 때 소화성 궤양이 발생한다는 논리

 

Big 2: 헬리코박터 & 비스테로이드소염제

 

항궤양제의 기전별 분류

  • 현재 사용 가능한 약물은 크게 4가지 기전으로 나누어 볼 수 있음

공격인자 약화

방어인자 증강

  1. 산분비를 감소시킴(decrease acid secretion) 
  2. 산을 중화시킴(neutralize acid)
  1. 점막방어를 강화시킴(promote mucosal defense) 
  2. 위험인자를 교정(modify risk factors)

 

임상에서 흔히 사용되는 항궤양제

  • 임상에서 흔히 사용되는 항궤양제를 정리해보면 다음과 같음

산 분비를 감소시키는 약물

점막방어를 강화시키는 약물

  1. H2 blocker: Cimetidine, ranitidine, famotidine, Nizatidine, roxatidine, lafutidine 
  2. PPI: Omeprazole, lansoprazole, Rabeprazole Pantoprazole, Esomeprazole 
  3. acid pump antagonist (reversibel PPI): revaprazan
  1. 점막 피복제: Sucralfate Colloidal bismuth 
  2. Prostaglandin analog: misoprostol
    Cf. Prostaglandin analog는 위산분비억제 기전도 존재 
  3. 기타: Sulglycotid, Troxipide, Teprenone, rebamipide

위산을 중화시키는 약물

위험인자 교정

  • 제산제: aluminum compound, Mg compound, Ca compound, NaHCO3
  • H. pylori 제균치료

 

 

 

양성자 펌프 억제제(Proton pump inhibitor, PPI)

약물의 종류

1st generation PPI

  • Omeprazole (1989년)
  • Lansoprazole (1995년)
  • Pantoprazole (1997년)


2nd generation PPI

  • Rabeprazole (1999년)
  • Esomeprazole (S-enantiomer of omeprazole) (2001년)
  • Dexlansoprazole (2009년)
  • Novel proton pump inhibitors: Tenatoprazole, Ilaprazole

 

기전 

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  • 양성자 펌프
    • 수소-칼륨 교환 ATP효소(H+-K+ATPase).벽세포의 분비세로(secreting cannaliculi)에서 내강 측으로 약 3,000,000:1의 수소 이온 경사를 가지고 능동적으로 수소이온과 칼륨이온을 교환하여 위산을 분비
    • 위치: ① 위산 분비의 자극이 없는 경우: 양성자 펌프는 기저상태의 벽세포에 있는 세포질 내의 관소포(tubulovesicle)에 존재 ② 위산 자극이 있는 경우: 관소포가 미세융모의 형태로 분비세로에 융합하여 양성자 펌프가 세포의 첨측면으로 이동 
  • PPI: 위산 분비의 최종 단계인 벽세포의 분비세로의 양성자 펌프에 비가역적으로 결합 → 위산 분비 차단
  • PPI는 전구약물(prodrug)로 투여
    • 전구약물의 형태로 벽세포 내로 이동 → 산성의 환경에서 활성화됨 → 전구 약물의 SH-기가 양성자 펌프의 cystein기와 이중-황 결합(disulfide bond) 형성 → 효소 억제작용 발휘

 

  • 작용시간이 느림. 위산분비억제를 빠른 시간에 이루지 못하고, 최대효과를 기대하려면 5일 정도가 필요
  • 비가역적으로 작용하지만 새로이 생성되는 양성자펌프를 막을 수는 없음
  • 아침 식전 복용

 

약리 및 특성 

흡수/분포

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  • PPI는 전구약물(prodrug)로 투여
  • 위산에 불안정적
  • PPI는 모든 제제가 유사한 구조를 가짐
  • pKa: 약염기 - 오메프라졸/에소메프라졸/란소프라졸 약 4.0, 판토프라졸 3.9, 라베프라졸 5.0

 

대사

  • 소장에서 흡수 후에 빠르게 대사
  • 반감기: 1-1.5시간 정도

PPI의 pharmacokinetic properties

제제

생체이용률

Cmax

AUCO-24

배설

pKa

Omeprazole

45%

0.7

2.0

콩팥

4.0

Lansoprazole

85%

0.5-1.10

2.5

담도

4.0

Rabeprazole

52%

0.4

0.8

콩팥

5.0

Pantoprazole

77%

2.5

5.0

콩팥

3.9

Esomeprazole

64%

1.5

4.3

콩팥

4.0

Cf. ilaprazole은 pKa가 5.1로 알려져 있다.

 

  • cytochrome P450 (CYP) 대사
    • CYP 중에서 PPI 대사와 관련이 있는 것은 CYP2C19과 CYP3A4
    • CYP2C19의 다형성으로 인해 약물의 효과나 상호작용에 영향을 미치는데 인종 또는 개인에 따라 대사에 차이를 보임

extensive metabolizer (EM)

  • CYP2C19의 대사능이 강해 PPI를 손쉽게 분해
  • 아시아인의 약 30%

poor metabolizer (PM)

  • CYP2C19의 대사능이 약해 체내에 흡수된 PPI를 빠르게 분해하지 못함 
  • 아시아인의 약 50% 
  • CYP2C19에 의해 주로 분해되는 약물: omeprazole, lansoprazole → EM에서 안정적인 효과를 보이지 못함
    • CYP2C19의 영향을 적게 받는 약물: rabeprazole → PM 및 EM에서 모두 안정적인 위산 억제 효과를 나타냄
    • omeprazole이나 lansoprazole에 반응하지 않는 환자의 경우 rabeprazole로 변경하는 것이 권장

 

작용

PPI의 활성화

  • PPI는 벽세포 내부 환경의 산성환경에 의해 활성화됨
  • 벽세포가 활성화되지 않은 공복 시 또는 다른 위산 억제제를 투여하는 경우 PPI의 활성도는 감소
  • 벽세포가 활성화되는 식사 시점의 직전에 하는 것이 최대 효과 → 일반적으로 아침 첫 식사 전 또는 식사와 함께 하는 것이 원칙
  • 1회 투여 시 억제되는 양성자 펌프는 충분치 않으며 5일간의 투여 후 약 80%의 양성자 펌프를 억제할 수 있음
  • 적절한 수준의 위산억제에 도달하기 위하여 투약 시작 시점 2-3일간 하루 2회 투여를 하거나 또는 H2 수용체 억제제를 사용하는 것이 도움이 됨
  • PPI는 초회 투여 후 약효가 나타나기까지 비교적 오랜 시간이 소요
  • PPI는 산성 조건에서 활성화돼 이황화결합(disulfide bond)으로 양성자 펌프에 결합해 이를 억제

 omeprazole, lansoprazole 등

Rabeprazole

  • 낮은 pH에서 활성화
  • 낮은 pH에서만 활성화 될 경우 반복적으로 투여해야 비로소 안쪽에 위치하는 벽세포까지 억제시킬 수 있음

 

  • 상대적으로 높은 pH에서도 활성화 
  • 비교적 높은 pH에서도 활성화되므로 위샘의 안쪽과 바깥쪽에 위치한 벽세포를 초회 투여 시부터 동시에 억제시켜 빠른 약효 발휘

❶ 위샘의 바깥쪽, 상부에 위치한 벽세포는 낮은 pH의 위액을 분비하고 위샘의 안쪽에 위치한 벽세포는 상대적으로 높은 pH의 위액을 분비한다.

 

약물 상호 작용

  • 흔하지 않음
  • Digoxin, ketoconazole: 위산이 억제된 상태에서 경구 투여 후 흡수율이 저하하므로 digoxin level의 강하 및 ketoconazole의 혈중 농도 불충분에 대한 주의가 필요
  • PPI의 약물의 대사 간의 cytochrome p450에 의해 이루어지기 때문에 공통된 대사과정을 가지는 warfarin, diazepam, phenytoin의 투여 시 약물의 대사 감소로 인한 혈중 농도 상승에 유의하여야 함
  • 최근의 연구에서 항혈소판 제제인 clopidogrel과 PPI 간의 cytochrome p450에 의해 서로 경쟁적으로 대사됨에 따라 clopidogrel의 효과가 PPI의 투여에 의해 저하되는 것에 대한 주의가 필요 

 

내성과 반동

  • 약물 투여 후 발생하는 내성에 대한 보고는 없음
  • 약물의 투여 중단 후 고가스트린 혈증과 유도된 위산 분비 샘의 증가에 따른 위산 분비의 증가는 약 2주간 지속되고 이후 정상화
  • PPI에 대한 내성은 관찰되지 않으며 약제를 중단한 후 2일까지 위산 억제 효과가 지속된 후 중단 후 14일에 기저 위산 분비와 최대 위산 분비는 모두 증가하여 약 2개월간 지속

 

이상반응

  • PPI에 의한 이상반응은 매우 드물지만 설사와 두통은 비교적 흔히 발생됨

 

고가스트린혈증

  • PPI에 의한 고가스트린 혈증은 동물 실험과는 달리 사람에서 유암종의 발생이 증명된 바는 없음
  • 다만 위저샘의 증식 용종증이 드물게 발생하지만 투약을 중단한 뒤 소실
  • 고가스트린 혈증은 약물의 중단 후 4주 이내에 정상으로 돌아옴

 

골다공증/골절

  • PPI를 장기간 사용할 때 골대사에 영향을 미치는 기전
    1. 소장에서의 칼슘 흡수율↓ → 골밀도↓
    2. PPI에 의해 파골세포(osteoclast)의 프로톤 펌프의 억제로 골대사에 영향
    3. 비타민 B12이 부족하여 조골세포(osteoblast)의 활성도에 영향
    4. PPI에 의한 고가스트린혈증 → 부갑상샘 과형성 → 부갑상샘호르몬↑ → 골밀도↓
  • 미국FDA(2010년): PPI를 장기간 사용할 때 고관절의 골절 위험성이 증가할 수 있음을 경고하고 환자에게 설명할 것을 권고
  • 현재까지는 장기간 PPI 투여 시, 고령이나, 스테로이드 투여, 만성 음주/흡연, 골다공증의 고위험군에서는 PPI의 장기간 사용에 주의를 기울이고, 증상을 조절할 최소량의 PPI를 사용하고 필요시 골밀도 검사 등을 시행하여 수용성 칼슘제제나 비타민 D 등을 같이 투여하는 것도 고려해봄
  • 젊고 건강한 일반인에서는 장기간의 PPI 사용이 골절 위험성을 증가시키는 것은 아직 명확한 결론을 얻지 못하고 있음

 

비타민/미네랄 흡수장애

비타민 B12
  • PPI에 의한 장기간 저산증 → 음식물에 포함된 비타민 B12가 단백질에서 분리되는 과정 저해; 소장 내 세균 과증식 등에 의한 비타민 B12 흡수 저하
  • 비타민 B12의 부족으로 인해 빈혈이나 신경병증 등의 임상 증상이 나타나는 경우는 거의 없음

 

저마그네슘혈증
  • 드물지만 심각한 증상(근육경련, 감각저하, 전신쇠약감, 정신혼란 등)
  • PPI 중단 시 1-2주 내에 회복; 대개 경구 마그네슘염 보충으로 회복
  • 미국 FDA (2011년): 안정성 경고 
  • 다음과 같은 경우 장기간 PPI를 사용하는 경우 마그네슘 측정 고려
    • 임상적으로 고령, 이뇨제 복용자, digoxin 복용자, 당뇨병, 심혈관계 질환, 이전에 장절제술을 받은 경우 등

 

위장관계 감염 증가

  • C. difficile 관련 위장관 감염: 지속적인 저산증에 의해 Clostridium difficile은 발육형태로 보다 쉽게 위장관 내에서 증식
  • 세균성 장염: Salmonella, Campylobacter

 

투여방법

Acid-related disorders의 치료에 있어서 권장되는 PPI용량

 

peptic ulcer의 치료/유지요법

NSAID-induced ulcers의 예방

Erosive or non-erosive GERD의 치료

omeprazole

20 mg

  • Peptic ulcer의 치료/유지요법과 동일

 


 

20 mg daily or 20 mg twice daily

lansoprazole

30 mg

30 mg daily or 20 mg twice daily

rabeprazole

20 mg

20 mg daily or 20 mg twice daily

Pantoprazole

40 mg

40 mg daily or 20 mg twice daily

Esomeprazole

40 mg

20 mg or 40 mg daily

비고

  • 모두 아침식사 전에 1회투여
  • 모두 아침식사 전에 1회 투여
  • 하루 2회째 투여가 필요한 경우는 저녁식사 전에 투여해야 함

 

 

 

Potassium competitive acid blockers

Potassium competitive acid blockers (PCAB)란?

  • 동의어: acid pump antagonists (APA), reversible PPI
  • H+/K+-ATPase에 작용하는 또다른 계열의 약물(PPI와는 다른 특징)
  • 활성화된 벽세포에 존재하는 H+/K+- ATPase의 K+ 결합부위에 경쟁적으로 결합 → H+의 교환과정 방해 → 위산분비↓ 
  • 약제가 가역적이고 경쟁적이므로, 위산분비를 빠르게 억제하고, 오랫동안 그 효과를 나타낼 수 있음

이미지


종류

  • revaprazan: 국내에서 개발된 약제
  • vonoprazan: 일본에서 개발된 약제
  • tegoprazan: 국내에서 개발된 약제

Cf. linaprazan, Soraprazan: 개발 진행 중 간독성 등의 이유로 개발 중단

 

Revaprazan

vonoprazan

Tegoprazan

Derivatives

Pyrimidine

Sulfonyl Pyrrole

Benzimidazole Carboxamide

pKa

6.68

9.37

5.2

T max

1.4-2.2h

1.5h (0.75-3h)

1.25h (0.5-4.0h)

Half life

14.8-26h

6.1-7h

3.7-7.1h

Indications

GU, DU

EE, GU, DU, HP

EE, NERD, GU, HP

EE: Erosive Esophagitis, NERD: Non-Erosive Reflux Disease, GU: Gastric Ulcer, DU: Duodenal Ulcer, HP: eradication of Helicobacter pylori.

NDA: new drug application

 

PPI와의 비교

PPI 제제가 proton pump의 cysteine group부위에 공유결합해서 비가역적으로 proton pump의 활성을 억제하여 위산분비를 억제하던 것과는 달리, PCAB는 K+가 이동 시 결합하는 부위에 가역적인 결합을 함으로써 가역적인 위산분비 차단효과를 나타냅니다.

PPI와는 다르게 효과 지속시간은 반감기와 직접적인 관련이 있습니다.

PPI 계열: Covalent inhibitor

Potassium competitive acid blockers (PCAB)

  • Prodrug의 형태로 투여하여 위 벽세포에서 위산에 의해 활성상태인 sulfenamide로 변환 → proton pump의 cysteine group에 공유결합 → 비가역적으로 위산분비를 억제

 

  • Proton pump에서 H+와 K+의 교환이동 시, K+은 proton pump의 E2 또는 E2P에 결합하여 이동하는데, 이 부위에 APA계 약물이 K+와 경쟁적으로 결합 → K+의 이동이 방해를 받음 → H+와 K+의 교환이동이 억제됨 → 위산분비 억제
  • 산에 의해 활성화되는 전구약물형태(acid-activated prodrugs) → 단지 벽세포 내의 산성분비세관(acidic secretory canaliculus)에 축적될때에만 활성을 나타냄
  • 항정상태억제(Steady-state inhibition)는 하루 1회 투여 시 48-72시간 내에 도달[활성펌프의 억제와 새로운 펌프의 신생합성(de novo synthesis) 사이의 균형이 깨질 때]

 

  • prodrugs형태가 아님. 이런 제제는 이론적으로 상당히 유리한 면을 가지고 있음. 산분비상태와 무관하게 작용(independence from secretory status) no lag time reversible action ‘on-demand dosage’로 투여가능
  • 양성자 펌프의 활성화를 위해 식전에 복용

 

  • 양성자 펌프를 활성화시킬 필요가 없어 식후 복용 가능

PPI에 비해 효과적인 약동학, 약역학 성질을 가지고 있지만, 대부분의 임상연구에서 기존의 PPI보다 효과적인 결과를 보여주지는 못하고 있습니다.

 

Benefits of P-CAB compared to PPI

  • More potent acid suppression 
  • More rapid acid inhibition 
  • Better Nocturnal Acid Breakthrough (NAB) control 
  • Less dependent on CYP2C19
  • No food effect
  • Optimal for H. pylori eradication


PPI의 unmet needs, 그렇다면 PCAB는?

PPI의 unmet needs

그렇다면 PCAB는?

  • 작용발현시간이 느림
  • food effect (+) → 아침 식전 복용해야 하는 불편함(poor compliance 초래)
  • Nocturnal Acid Breakthrough (NAB) control 불량
  • H. pylori 제균치료에 충분하지 않은 위산분비억제
  • 약물상호작용 가능성 높음
  • 제형이 복잡(enteric coating, Alu/Alu package)



 

  • 빠른 작용발현시간
  • food effect(-) → 꼭 식전에 복용할 필요는 없음
  • Nocturnal Acid Breakthrough (NAB) control 우수
  • H. pylori 제균치료에 보다 유리한 강력한 위산분비억제 제공
  • 약물상호작용 가능성 낮음
  • 제형이 단순

 

참고: PPI와 P-CAB의 대결이 볼만하다.

Potassium-competitive acid blocker (P-CAB)는 과연 PPI의 아성을 넘을 수 있을지 귀추가 주목됩니다.

현재 챔피언: PPI

강력한 도전자: P-CAB

  • 강한 위산분비 억제 효과를 바탕으로 현재 시장점유율 1위 
  • 기존 PPI의 unmet needs를 충족시키기 위해 현재도 진화 중
    1. Esomeprazole: 생체이용률 개선, 약효발현시간 단축
    2. Dexlansoprazole: 이중방출제어, 지속시간 길어 식후 복용 가능
    3. Ilaprazole: CYP2C19 효소와 상관없어 clopidogrel과 병용가능

 

  • PPI의 ummet needs를 충족시키기 위해 새로운 기전으로 PPI에 도전!

 


 


H2 receptor blocker (H2RA)

도입

  • 1970년대까지 H2 수용체 길항제는 위산 억제를 위한 가장 중요한 수단이었음
  • H2RA는 다음의 치료에서 여전히 중요하게 사용
    1. 소화성 궤양의 치료 및 유지요법
    2. 위식도 역류 질환의 치료
    3. 소화불량(Dyspepsia)의 치료 
  • 장점: 가격이 싸고, 부작용이 비교적 적음

 

기전

  • 벽세포의 H2 수용체에 히스타민과 경쟁적으로 결합 → 위산 분비 억제
  • 벽세포의 위산 분비에 영향을 미치는 인자
    1. 미주신경 말단에서 분비되어 무스카린 M3 수용체(muscarinic M3 receptor)에 작용하는 아세틸콜린
    2. 전정부 G 세포에서 분비된 가스트린
    3. 벽세포 근처의 장크롬친화세포에서 분비되어 벽세포의 기저측면에 존재하는 H2 수용체에 작용하는 히스타민
  • 이 중 히스타민이 가스트린에 의한 위산 분비 기전에서 가장 중요한 역할을 함
  • 최근에는 간접적인 G세포 억제와 H2 수용제 차단을 기전으로 하는 약제도 개발되어 사용이 가능 

 

참조 위산 분비에 대한 자세한 기전은 "항궤양제(anti-ulcer): 개요" 참조

 

약리 및 특성

흡수/분포(Absorption & distribution)

  • 경구 투여 시 신속히 흡수되고 1-3시간에 혈중 농도는 최고치에 이름
  • 음식에 의해 영향 받지 않음. 동시에 투여한 제산제에 의해 10-20% 흡수 저해 가능
  • 뇌혈류장벽과 태반 통과. 수유 중 모유를 통해 분비

 

대사(metabolism)

  • 생체이용률: ① cimetidine, famotidine, ranitidine: 간대사를 거치므로 35-60% 정도 ② nizatidine: 간대사를 거치지 않으므로 생체이용률 거의 100%. 90%가 소변으로 배출되어 청소율이 신부전에 영향을 받지만 간부전에 영향을 받지는 않음
  • 약물 제거 경로: 간대사, 신배설

간대사

  • 간부전이 있는 경우: 약물의 혈중 농도가 증가하지만 용량 조절은 중증의 신부전이 동반된 경우에만 필요
  • Cimetidine: 간부전 시 반감기가 연장됨. 그러나 이 경우 감량이 필요한 경우는 신부전이 동반된 경우에 한함

신배설

  • 4개 약 모두의 신청소율(renal clearance)은 사구체여과로 설명할 수 있는 것보다 일반적으로 더 큼 → 신세뇨관배설(renal tubular secretion)이 일부 중요하게 작용함을 시사

 

  • 다음과 같은 경우 투여 용량을 50%로 감량
    1. cimetidine, famotidine: 사구체 여과율이 15-30 mL/min으로 감소한 경우
    2. nizatidine, ranitidine: 사구체 여과율이 50 mL/min 이하로 감소한 경우
  • 복막 투석이나 혈액 투석이 H2 수용체 길항제의 청소율에 미치는 영향은 매우 작아 용량 조절은 하지 않음
  • 영아와 75세 이상의 고령에서는 신청소율이 감소하므로 용량을 감량

 

이상반응

  • H2 수용체 길항제는 임상적으로 매우 안전하며 이상반응의 빈도는 매우 드묾
  • H2 수용체 길항제에서 공통적으로 나타나는 부작용들도 있고, 각 H2 수용체 길항제 대사과정 등에 따라 각각 다른 부작용들도 있음

 

여성형유방/발기부전

  • cimetidine: 약한 항남성호르몬 작용 → 고용량 장기간 투여 시 여성형유방/발기부전 발생 가능
  • 여성형유방: 26주 이상 시메티딘을 사용하는 경우 약 0.2% 약물의 중단이나 교체로 회복 가능
  • 다른 H2 수용체 길항제에서는 아직 보고된 바가 없음

 

중추신경계 부작용

  • ranitidine: 두통
  • cimetidine: 혼동, 안절부절못함, 흥분, 기면, 어지러움 등

 

면역/혈액학적 부작용

  • ranitidine: 골수억제(특이반응으로 발생)
  • 기타: 다핵구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 범혈구감소증 등
  • 장기간 위산의 억제에 따라 비타민 B12의 흡수 장애 및 결핍이 발생 가능

 

약물상호작용

  • 간 cytochrome P450에 의해 매개
  • cimetidine, ranitidine: theophylline, phenytoin, lidocaine, quinidine, warfarin의 악물 대사 저하 → 혈중 농도 상승 가능
  • famotidine, nizatidine: cytochrome P450과의 낮은 친화도 → 다른 약물과의 상호작용은 없음

 

기타: 내성과 반동

  • 2주 이상 장기간 투여 시 장크롬친화세포의 상향 조정에 따른 고가스트린 혈증 발생 → 약물 내성 발생(위산 억제 효과 상쇄)
  • 약물의 중단 후 유도된 고가스트린 혈증에 의한 위산 분비 증가는 약 9일간 유지된 후 소실

 

각 약제별 특징 비교 

  • 산분비억제 및 소화성궤양의 치유에 있어 비슷한 정도의 효과를 가짐 
  • Potency
    • 비교: cimetidine < ranitidine ≈ lafutidine < famotidine
    • 이런 차이는 용량을 증가시킴으로써 어느 정도 상쇄시킬 수 있음

Cimetidine

  • 비스테로이성 항안드로겐 → 내분비계에 대한 영향 CYP P-450을 억제

Ranitidine

  • Cimetidine과의 비교 - 장시간 작용, 4배 정도 강력- Cimetidine의 항안드로겐 효과 없음 - CYP P-450 억제X

famotidine

  • cimetidine보다 20배 강력, Ranitidine보다 7.5배 정도 강력

Lafutidine

  • pyridine환을 모핵으로 한 H2 수용체 길항제와 달리 새로운 화학 구조를 가진 H2 수용체 길항제

 H2 수용체 길항제 효과

+

lafutidine 추가

공격인자 약화

 

방어인자 증강 작용

nizatidine

  • 효과가 위에 국한되며 심혈관계나 중추신경계에 거의 영향을 미치지 않음

 

약물

상대적 효능

PUD

GERD

Stress-induced bleeding

Cimetidine

1

800 mg HS or 400 mg BID

800 mg BID

50 mg/hr continuous infusion

Ranitidine

4-10

300 mg HS or 150 mg BID

150 mg BID

6.25 mg/hr continuous infusion or 50 mg IV q 6-8 hr

Nizatidine

4-10

300 mg HS or 150 mg BID

150 mg BID

Not available

Famotidine

20-50

40 mg HS or 20 mg BID

20 mg BID

20 mg IV q 12 hours

 

 

 

 제산제

종류

성분에 따른 분류

  1. 알루미늄류: 인산알루미늄, 수산화알루미늄, 규산알루미늄 등
  2. 마그네슘류: 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘 등 
    • 변비약으로도 사용됨
  3. 칼슘류: 침강탄산칼슘 성분
    • 몸 안에 흡수되기 때문에 칼슘보급제로 사용됨
  4. 탄산수소나트륨 등
    • 제산제로써 단독으로 쓰이지 않고 복합제에 혼합되어 사용됨

단일성분 제제 외에도 제산력이나 작용시간이 다른 여러 종류의 제산제를 혼합한 제제, 제산제와 다른 작용을 하는 약물을 혼합한 제제가 있습니다.

 

제형에 따른 분류

  • 산제, 과립제, 현탁액제, 정제 등

 

약리와 특성

  • 위산 중화, 화학 손상에 대한 점막의 보호 작용, 헬리코박터 억제 → 궤양 치유 촉진
  • 점막 보호작용: 손상된 점막에서 성장인자를 촉진시키고 신생혈관의 생성을 촉진하며 담즙과 결합하여 담즙에 의한 소화작용을 억제

 

이상반응

  • 이상반응의 발생은 제산제의 사용기간과 양에 따라 결정

 

제제에 따른 부작용

마그네슘 제제

알루미늄 제제

  • 설사
  • 신부전이 있는 경우: 요배설의 감소로 인한 혈중 농도 상승, 전신 부작용 유발가능
  • 고마그네슘 혈증
  • 체내 수분 저류: 제산제에 포함된 나트륨으로 인해
  • 변비 
  • 제산제와 수크랄페이트에 포함된 알루미늄은 장에서 흡수된 후 신장을 통하여 배설되며 요중 농도는 1-3주 동안 상승
  • 정상에서 알루미늄의 혈중 농도 상승은 이상 반응을 초래하지 않지만 신부전이 있는 경우 알루미늄의 저류로 인한 신경독성과 빈혈이 발생할 수 있음
  • 조직 내 알루미늄의 침착은 뇌에서 알츠하이머병의 발병에 관련되어 있을 것으로 추정되고 있음
  • 알루미늄은 소장에서 인산염의 흡수를 저해하여 저인산 혈증을 유발할 수 있음

칼슘 제제

구연산 제제

  • 칼슘은 고칼슘혈증과 대사성알칼리증, 신부전을 유발할 수 있으므로 투여에 주의가 필요
  • 구연산(citrate)은 알루미늄의 흡수를 약 50배 증가시켜 혈중 농도를 상승시킴
  • 신부전이 있는 경우에는 제산제나 수크랄페이트와 함께 구연산이 포함되어 있는 약물이나 식품은 병용하지 않도록 함


기타 중요 부작용

  • 장기간의 NSAIDs 사용자에서 궤양 및 위장 장애 증상을 개선시키기 위하여 병용 투여하는 제산제는 상부위장관 증상을 차폐함으로써 NSAIDs를 단독 투여하는 경우에 비하여 궤양 합병증의 빈도를 2배 증가시킴
  • 일괄적인 NSAIDs와 제산제의 병용투여는 지양되어야 함

 

Alginate-antacid

  • Gaviscon Double Action (Gaviscon DA; Reckitt Benckiser, Slough, UK)
  • 기전
    • 위산과 반응하여 젤과 같은 방어층을 생성한 후 acid pocket을 둘러쌈
    • 위식도 접합부에서부터 원위부로 acid pocket을 하강시키는 작용을 힘 → 식후 발생하는 역류를 감소시킴

 

 

 

점막보호제(coating agents)]/기타 방어인자 증강약제

  • 궤양의 치료에서 위산 억제제와 더불어 투여되는 점막 보호제는 점막에서 프로스타글란딘의 생산을 촉진하고 성장인자 분비를 유도하여 항산화제로 작용하여 염증반응을 억제하는 것을 주된 기전으로 하고 있음
  • 현재까지 점막 보호제의 역할과 효능에 대한 연구는 아직 충분치 않음
  • 위산과 펩신(pepsin)의 분비를 저해하지 않음
  • 종류: rebamipide, teprenone, ecabet sodium, misoprostol, eupatilin, cetraxace, tripotassium dicitrato bismuthate, sucralfate, troxipide, benexate betadex HCl 등

 

단일제제 

 

개요

특징/부작용

수크랄페이트(Sucralfate)

  • complex metal salt로서 위산의 중화작용이나 위산 및 펩신의 분비에 영향을 주지 않고 급성 화학 손상으로부터 점막을 보호하고 치유과정에 관여
  •  위산에 노출된 후 수산화 알루미늄은 해리되어 sulfate anion이 궤양저의 노출된 조직에 정전기력에 의해 부착됨
  • 궤양저 노출 조직에 부착된 수크랄페이트는 다음과 같이 작용
    • 보호 장벽(산성 소화 손상으로부터 보호): 점막의 프로스타글란딘 수준↑, 점액/중탄산 생산 자극, 담즙산과 부착
    • epidermal growth factor와 결합 → 혈관신생(angiogenesis)/육아조직(granulation tissue) 형성 자극
    • Acute chemically-induced mucosal damage 예방
  • 위산 혹은 혹은 펩신의 분비를 변화시키지 않고 만성궤양을 치유
  • pH 3.5 이하에서 효과적으로 궤양저에 부착(→ 매 식사 30-60분 전에 투약 권장)
  • 십이지장궤양/위궤양에서 H2 수용체 길항제와 엇비슷한 효과 발휘


<부작용>

  • 국소적으로 작용하는 약물이므로 부작용이나 중대한 이상반응이 거의 없음(흡수되지 않고 위·장의 점막부위에 직접 작용)
  • 드물게 알루미늄과 관련된 독성 발생 가능

참조 "제산제(antacid)"

  • 동반 투약되는 약물과 결합하나 약효에 미치는 영향은 임상적으로 유의한 정도는 아님

Bismuth 제제

  • Colloidal bismuth subcitrate (CBS, De-Nol), Bismuth subsalicylate (BSS, Pepto-Bistol)

 

<기전>

  • 점액과 복합체(complex) 형성 → 궤양저에 덮여 위산 소화 손상으로부터 보호기능 발휘(비스무트가 위산 분비를 억제하거나 산도를 중화하지는 않음)
  • 궤양의 변연에서 대식세포 유도, 프로스타글란딘/점액/중탄산의 점막 생산 촉진 → 궤양 치유 촉진
  • 비스무트의 궤양 치유는 헬리코박터 감염이 있는 궤양에서 효과적
  • 헬리코박터에 대한 antimicrobial activity(→ 헬리코박터의 제균에 사용)
  • 비스무트제제의 흡수율은 제형에 따라 달라 De-Nol이 Pepto-Bistol에 비해 흡수가 많으며 H2 수용체 길항제와 함께 투여하는 경우 흡수율이 증가

신부전이 있는 경우 주의를 요합니다.

 

<부작용>

  • 임상적으로 의미있는 독성(toxicity)이 CBS 혹은 BSS를 대상으로 한 임상연구에서 아직까지 보고되지 않음
  • 검은변: 대장에서 황화수소(hydrogen sulfide)와 반응하여 황화비스무트(bismuth sulfide) 형성 → 검은 변
  • 전신 이상반응은 매우 드묾

프로스타글란딘 E 유사체: Misoprostol

  • PGE2 유사체
  • 점막 혈관 확장 → 점액, 중탄산 생산↑
  • 위산분비영역에서 벽세포(parietal cell)의 프로스타글란딘수용체에 부착 → 히스타민에 의해 유발 → cyclic adenosine monophosphate (cAMP) 억제 → 위산 분비 억제
  • 경구 투여 후 30분에 혈중 peak 농도에 도달. 반감기 1.5시간
  • 경구 투여에 의한 국소 작용이 주된 약물 작용. 정맥 투여보다 위장관 부작용을 줄일 수 있음
  • 궤양의 치유보다는 NSAIDs 등에 의한 점막 손상에 대하여 예방적으로 사용
  • Misoprostol (200 mg q.i.d)은 NSAIDs에 의한 위궤양과 십이지장 궤양의 예방에 효과가 있음
  • misoprostol의 사용에도 불구하고 NSAIDs에 의한 소화장애 등의 증세는 개선되지 않음: NSAIDs에 의하여 발생되는 위장장애 등의 증상을 조절하기 위해서는 사용되지 않음

 

<부작용>

  • 장에서 수분/전해질 분비 촉진 → 설사, 복통이 흔히 발생(약 30%에서 발생). 용량 비례적으로 발생. 음식과 함께 투약 시 설사 감소 가능
  • 임신한 여성에서 태반 및 자궁의 수축을 유발하여 유산 유발 가능

Sulglycotid

  • 돼지 십이지장에서 추출한 glycopeptide 반합성 물질 
  • 인체 점액과 구성 유사

<기전>

  • 위장관으로 흡수되지 않고 위벽에 흡착하여 작용
    • 위점막 보호작용: 점액 보충 및 분비 증가, PGE2 분비 증가, bicarbonate 분비, 펩신 활성 저해
    • Helicobacter 위 점막 부착 저해: Helicobacter 가 생산하는 urease, protease, phospolipase, glucosulfase의 점막손상 작용 억제 
    • 손상 세포 안정화 
  • 위벽의 점액 보충, 위벽의 점액 및 bicarbonate 분비 증가, 펩신 활성 감소, 프로스타글란딘 E2 합성 촉진, 위 점막 혈류량 증가, 리소좀 막 안정화를 통한 세포보호, 위 점막 세포주기 조절을 통한 염증치료
  • H. pylori의 위 손상 억제
    • H. pylori 지질다당질(lipopolysaccharide)에 결합 → H. pylori의 위점막 라미닌 부착 억제, 위 상피세포 사멸에 관계하는 NOS-2, caspase-3 발현 감소, 염증에 관여하는 전사인자(transcriptionalfactor)인 NF-kB의 핵 내 유입 억제, 염증성 cytokine 생성 억제
    • H. pylori에서 분비되는 단백분해효소, 지질분해효소, 요소분해효소 억제

 

<부작용>

  • 전신 부작용이 거의 없고 오랜 기간 투여해도 안전

Troxipide

<기전>

  • 위점막 보호작용
    • 위점막 내 glucosamine, mucopolysaccharides, collagen 함량 증가 → 위점막 방어능력 증가
    • 점막 대사작용(mucosal metabolism) 강화
    • 점액 생성촉진작용 
    • 점막 혈류량 증가작용
    • Prostaglandin 생합성 촉진작용 → 점액, bicarbonate, phospholipid 분비↑, 점막혈류량↑
  • 위염증 억제
  • H. pylori의 위 손상 억제
  • 산분비 억제제로 조절이 되지 않는 Acid Peptic disease (dyspepsia, gastritis, GERD and/or gastric ulcer)의 치료에서 troxipide (100 mg t.i.d. for 28 days)는 모두 주요 증상(nausea, vomiting, belching, heartburn, epigastric pain, acid regurgitation, abdominal bloating, loss of appetite)에서 의미있는 증상개선효과를 보임

 

<부작용>

  • A favorable tolerability profile: ranitidine과 비교 시 내약성(tolerability) 우수

 

Teprenone

<기전>

  • 위점막 재생, 방어의 주요인자인 고분자 당단백질/인지질 합성 촉진 → 위점막 세포 보호 
  • 위점막 증식 세포 증식능(위점막의 병변시 저하됨) 정상화 → 손상된 위점막 재생 촉진 
  • 위의 기본적인 생리기능(위액분비, 위장운동 등)에는 영향을 주지 않으면서 위점막의 병변 개선
  • Low dose aspirin (LDA)을 투여받는 환자에서 famotidine과 teprenon의 gastroduodenal mucosal injuries에 대한 영향을 평가한 prospective, controlled study 
    • famotidine이 LDA을 투여받는 환자에서 erosion의 수를 감소시키는데 teprenone보다 더 우수
    • famotidine이 LDA 복용자에서 소화성궤양을 예방하는 효과가 teprenone 더 우수하다는 의미는 아님

Rebamipide

  • 2 (1H)-quinolinone 유도체
  • 위점막 내의 프로스타글란딘 함량을 증가시키고, 궤양면을 균일한 점막으로 재생하여 재발·재연을 억제함으로써 위궤양에 대해 우수한 치료효과를 나타내는 약제
  • 일본에서 개발된 약물

 

<기전>

  • 점막 prostaglandin 증가작용, 위점액 분비 증가작용, 위점막 혈류 증가작용 → 점막의 방어인자 증강
  • 활성산소 free radical 억제 작용 
  • 항염증작용: IL-8(염증성 사이토카인) 분비↓ → 호중구 활성↓, ROS 소거 → 식도점막 손상 예방
  • NSAIDs와 H. pylori에 의한 위점막 손상억제
    cf. ecabet sodium과는 달리 H. pylori 살균작용과 요소분해효소 저해 효과는 없음
  • H. pylori가 위세포에 부착하는 것을 억제시켜 PPI 및 항생제의 효과를 증가시킨다는 연구결과 존재
  • NSAID-induced gastric damage에 대한 예방효과가 확인된 연구 존재(indomethacin 복용자)
  • aspirin 투여자에서 위손상을 감소시키는 데도 효과적이라는 연구 존재
  • NSAIDs The main aim of this study was to compare the incidence of erosive and ulcerative lesions of the gastroduodenal zone as a result of patients receiving diclofenac on the background of concomitant prophylactic use of proton pump inhibitor (PPI) omeprazole or rebamipide

Ecabet sodium

  • 일본에서 개발된 약물. 송진에서 추출된 물질

 

<기전>

  • 위 점액(mucus) 분비 증가작용, 점막 prostaglandin 증가 작용, 중탄산 이온(HCO3-)분비 촉진 작용 → 점막의 방어인자 증강
  • 펩신 활성 억제 → 항궤양 효과
  • H. pylori의 chemokine 유전자 발현 억제 → 염증세포 유입 방해(H. pylori는 interleukin-8, monocyte chemotactic activating factor-1 등의 chemokine 유전자 발현을 유도하여 염증세포를 점막 내로 유입시킴)
  • H. pylori 감염으로 자극된 호중구에서 생성되는 활성산소 억제
  • H. pylori의 성장을 직접적으로 억제하고 살균작용을 나타내는 것으로 보고되었음
  • in vitro 연구에서 H. pylori 요소분해효소(urease) 저해 효과 확인
  • H. pylori의 증식과 생장을 억제하여 제균 치료에도 이용될 수 있다는 보고가 있음

※ 참고: Prostaglandin analog (misoprostol)은 위산분비를 억제하는 기전도 있기에 위산분비억제제로 분류해도 무방하지만, 그에 못지않게 점막방어(mucosal barrier)를 보호하는 역할도 중요하므로 “방어인자를 증강시키는 약제”편에서 다루었다.

 

[참고] 복합제제

Albis

개요
  • 약물 구성: 150 mg ranitidine + 300 mg sucralfate + 100 mg bismuth subcitrate

 

기전
  • gastroprotective effect
    1. histamine-2 receptor antagonist (H2RA): inhibition of gastric acid secretion
    2. mucosa-coating 
    3. production of prostaglandin
  • H2RAs prevent peptic ulcer in patients taking low-dose ASA
  • concomitant administration of sucralfate and bismuth is well-tolerated and beneficial for the improvement of symptoms

 

효과
  • low-dose ASA 장기 복용자에서 궤양 예방에 대한 국내 RCT
    • The incidence of gastritis was lower in the group that received low-dose aspirin and Albis
    • The development of peptic ulcer due to long-term use of aspirin might be prevented with concomitant use of Albis

참고자료

[항궤양제: 개요]

  • 해리슨 20/e(2018). 317장
  • Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology-Orlando 2000;118(2):9. 
  • Malfertheiner P, Chan FKL, McColl KEL. Peptic ulcer disease. Lancet 2009;374(9699):1449–61. 
  • Schubert ML, Peura DA. Control of gastric acid secretion in health and disease. Gastroenterology 2008;134(7):1842–60. 
  • Kim JS, Kim B-W. Epidemiology of Peptic Ulcer Disease in Korea. The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research 2014;14(1):1.
  • Kim SK, Kim JG, Shin SK, et al. Guidelines of Diagnosis for Peptic Ulcer Disease. Korean J Gastroenterol 2009;54:279-284

 

[양성자 펌프 억제제(Proton pump inhibitor, PPI)]

  • Cheung DY, Jung H-Y, Song HJ, et al. Guidelines of Treatment for Non-bleeding Peptic Ulcer Disease. Korean J Gastroenterol 2009;54(5):285.
  • Oh JW. Pharmacological Therapy of Peptic Ulcer. Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2014;14:13-17
  • Ryu HS, Chei SC. Drug therapy of gastroesophageal reflux disease: Good treatment strategies in Korea and recently developed drugs. Korean J Med 78:155-162, 2010
  • Jo YJ. Proton Pump Inhibitor for Gastroesophageal Reflux Disease: Intelligent Prescription. Korean J Med 2013;84:186-195

 

[Potassium competitive acid blockers]

  • 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. http://endotoday.com/endotoday/pcab.html
  • Kim HK, Park SH, Cheung DY, et al. Clinical trial: Inhibitory effect of revaprazan on gastric acid secretion in healthy male subjects. Journal of Gastroenterology and Hepatology
  • Oh JW. Pharmacological Therapy of Peptic Ulcer. Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2014;14:13-17

 

[H2 receptor blocker (H2RA)]

  • Cheung DY, Jung H-Y, Song HJ, et al. Guidelines of Treatment for Non-bleeding Peptic Ulcer Disease. Korean J Gastroenterol 2009;54(5):285. 
  • Shim YK, Kim N. The Effect of H 2 Receptor Antagonist in Acid Inhibition and Its Clinical Efficacy. The Korean Journal of Gastroenterology 2017;70(1):4.
  • Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology-Orlando 2000;118(2):9. 
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[제산제]

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