항궤양제(Anti-ulcer agents)

항궤양제: 개요

항궤양제를 이해하기 위한 기초

• 우선 궤양 및 위식도 역류 질환 치료제의 약리기전을 이해하기 위해 필요한 내용을 다루고자 함

위와 십이지장의 점막에 손상을 줄 수 있는 물질들(산, pepsin, bile acids, pancreatic enzymes, drugs, infection)에 지속적으로 손상을 받음에도 불구하고, 그와 동시에 점막을 유지하기 위한 여러가지 기전들이 존재하여 점막을 보호하고, 복구합니다. 이 균형에 문제가 생길 때, PUD(Peptic Ulcer Disease)가 발생합니다.

위의 구조(해부학)

위샘(Gastric glands) 분포

• 위의 상피세포는 현미경상의 gastric pits로 이루어진 rugae로 구성되고, 4-5개의 고도로 분화된 세포가 있음

위의 분비기능(Gastric secretion)(위의 산성 환경: 공격인자)

위산분비와 연관된 세포: 4가지 세포

Cf. 표면점액세포(surface mucous cell, Goblet cell): 점액(mucus), 중탄산(bicarbonate) → 점막방어(mucosal defense)의 1선 담당

위산분비의 조절

위산분비조절에 관여하는 인자

• 위산분비의 주된 자극인자: ① histamine ② Gastrin ③ Ach
• 위산분비의 주된 억제인자: Somatostain

위산분비 조절기전: 위산분비 자극의 조절

• H+ 이온의 발생은 3가지 경로(pathways)를 통해서 매개됨

① 가스트린은 주로 장크롬친화세포(Enterochromaffin-like cells, ECL cells)로부터의 히스타민 방출을 통하여 위산분비를 촉진하기 때문. 이런 이유로 장크롬친화세포는 종종 위산분비과정에서 조절세포('controller' cells)로 불린다.

위산분비 조절기전: 위산분비억제

1. 음성되먹임기전을 통해 가스트린방출과 위산분비가 정상수준으로 회복 → 이런 자동조절기전은 식후 위산과다분비를 방지
2. 음성되먹임 과정(Negative feedback loop)
   • 가스트린(식후 방출) → 위산분비 자극 → 내강 pH (Intraluminal pH) 감소 → 전정부 D세포(antral D cells)로부터 소마토스타틴(somatostatin)의 분비 자극
   • 소마토스타틴은 다음과 같은 기전을 통해 산분비를 억제
     1. 주변분비(Paracrine) 기전을 통하여 전정부 G세포로부터 가스트린 방출 억제
     2. 벽세포의 산분비의 직접적인 억제
     3. 장크롬친화세포로부터 히스타민 방출 억제

위/십이지장점막의 방어기전

위산이 분비되는 세가지 경로

소화성 궤양의 병태생리

• 소화성 궤양의 가장 흔한 원인은 Helicobacter pylori 감염과 비스테로이드소염제(non-steroidal anti-inflammatory drugs) 의 복용이라고 알려져 있음
• 원인개념의 변화

항궤양제의 기전별 분류

• 현재 사용 가능한 약물은 크게 4가지 기전으로 나누어 볼 수 있음

임상에서 흔히 사용되는 항궤양제

• 임상에서 흔히 사용되는 항궤양제를 정리해보면 다음과 같음

양성자 펌프 억제제(Proton pump inhibitor, PPI)

약물의 종류

기전 

• 작용시간이 느림. 위산분비억제를 빠른 시간에 이루지 못하고, 최대효과를 기대하려면 5일 정도가 필요
• 비가역적으로 작용하지만 새로이 생성되는 양성자펌프를 막을 수는 없음
• 아침 식전 복용

약리 및 특성 

흡수/분포

• PPI는 전구약물(prodrug)로 투여
• 위산에 불안정적
• PPI는 모든 제제가 유사한 구조를 가짐
• pKa: 약염기 - 오메프라졸/에소메프라졸/란소프라졸 약 4.0, 판토프라졸 3.9, 라베프라졸 5.0

대사

• 소장에서 흡수 후에 빠르게 대사
• 반감기: 1-1.5시간 정도

PPI의 pharmacokinetic properties

Cf. ilaprazole은 pKa가 5.1로 알려져 있다.

• cytochrome P450 (CYP) 대사
  • CYP 중에서 PPI 대사와 관련이 있는 것은 CYP2C19과 CYP3A4
  • CYP2C19의 다형성으로 인해 약물의 효과나 상호작용에 영향을 미치는데 인종 또는 개인에 따라 대사에 차이를 보임

• CYP2C19에 의해 주로 분해되는 약물: omeprazole, lansoprazole → EM에서 안정적인 효과를 보이지 못함
  • CYP2C19의 영향을 적게 받는 약물: rabeprazole → PM 및 EM에서 모두 안정적인 위산 억제 효과를 나타냄
  • omeprazole이나 lansoprazole에 반응하지 않는 환자의 경우 rabeprazole로 변경하는 것이 권장

작용

PPI의 활성화

• PPI는 벽세포 내부 환경의 산성환경에 의해 활성화됨
• 벽세포가 활성화되지 않은 공복 시 또는 다른 위산 억제제를 투여하는 경우 PPI의 활성도는 감소
• 벽세포가 활성화되는 식사 시점의 직전에 하는 것이 최대 효과 → 일반적으로 아침 첫 식사 전 또는 식사와 함께 하는 것이 원칙
• 1회 투여 시 억제되는 양성자 펌프는 충분치 않으며 5일간의 투여 후 약 80%의 양성자 펌프를 억제할 수 있음
• 적절한 수준의 위산억제에 도달하기 위하여 투약 시작 시점 2-3일간 하루 2회 투여를 하거나 또는 H2 수용체 억제제를 사용하는 것이 도움이 됨
• PPI는 초회 투여 후 약효가 나타나기까지 비교적 오랜 시간이 소요
• PPI는 산성 조건에서 활성화돼 이황화결합(disulfide bond)으로 양성자 펌프에 결합해 이를 억제

❶ 위샘의 바깥쪽, 상부에 위치한 벽세포는 낮은 pH의 위액을 분비하고 위샘의 안쪽에 위치한 벽세포는 상대적으로 높은 pH의 위액을 분비한다.

약물 상호 작용

• 흔하지 않음
• Digoxin, ketoconazole: 위산이 억제된 상태에서 경구 투여 후 흡수율이 저하하므로 digoxin level의 강하 및 ketoconazole의 혈중 농도 불충분에 대한 주의가 필요
• PPI의 약물의 대사 간의 cytochrome p450에 의해 이루어지기 때문에 공통된 대사과정을 가지는 warfarin, diazepam, phenytoin의 투여 시 약물의 대사 감소로 인한 혈중 농도 상승에 유의하여야 함
• 최근의 연구에서 항혈소판 제제인 clopidogrel과 PPI 간의 cytochrome p450에 의해 서로 경쟁적으로 대사됨에 따라 clopidogrel의 효과가 PPI의 투여에 의해 저하되는 것에 대한 주의가 필요 

내성과 반동

• 약물 투여 후 발생하는 내성에 대한 보고는 없음
• 약물의 투여 중단 후 고가스트린 혈증과 유도된 위산 분비 샘의 증가에 따른 위산 분비의 증가는 약 2주간 지속되고 이후 정상화
• PPI에 대한 내성은 관찰되지 않으며 약제를 중단한 후 2일까지 위산 억제 효과가 지속된 후 중단 후 14일에 기저 위산 분비와 최대 위산 분비는 모두 증가하여 약 2개월간 지속

이상반응

• PPI에 의한 이상반응은 매우 드물지만 설사와 두통은 비교적 흔히 발생됨

고가스트린혈증

• PPI에 의한 고가스트린 혈증은 동물 실험과는 달리 사람에서 유암종의 발생이 증명된 바는 없음
• 다만 위저샘의 증식 용종증이 드물게 발생하지만 투약을 중단한 뒤 소실
• 고가스트린 혈증은 약물의 중단 후 4주 이내에 정상으로 돌아옴

골다공증/골절

• PPI를 장기간 사용할 때 골대사에 영향을 미치는 기전
  1. 소장에서의 칼슘 흡수율↓ → 골밀도↓
  2. PPI에 의해 파골세포(osteoclast)의 프로톤 펌프의 억제로 골대사에 영향
  3. 비타민 B12이 부족하여 조골세포(osteoblast)의 활성도에 영향
  4. PPI에 의한 고가스트린혈증 → 부갑상샘 과형성 → 부갑상샘호르몬↑ → 골밀도↓
• 미국FDA(2010년): PPI를 장기간 사용할 때 고관절의 골절 위험성이 증가할 수 있음을 경고하고 환자에게 설명할 것을 권고
• 현재까지는 장기간 PPI 투여 시, 고령이나, 스테로이드 투여, 만성 음주/흡연, 골다공증의 고위험군에서는 PPI의 장기간 사용에 주의를 기울이고, 증상을 조절할 최소량의 PPI를 사용하고 필요시 골밀도 검사 등을 시행하여 수용성 칼슘제제나 비타민 D 등을 같이 투여하는 것도 고려해봄
• 젊고 건강한 일반인에서는 장기간의 PPI 사용이 골절 위험성을 증가시키는 것은 아직 명확한 결론을 얻지 못하고 있음

비타민/미네랄 흡수장애

비타민 B12

• PPI에 의한 장기간 저산증 → 음식물에 포함된 비타민 B12가 단백질에서 분리되는 과정 저해; 소장 내 세균 과증식 등에 의한 비타민 B12 흡수 저하
• 비타민 B12의 부족으로 인해 빈혈이나 신경병증 등의 임상 증상이 나타나는 경우는 거의 없음

저마그네슘혈증

• 드물지만 심각한 증상(근육경련, 감각저하, 전신쇠약감, 정신혼란 등)
• PPI 중단 시 1-2주 내에 회복; 대개 경구 마그네슘염 보충으로 회복
• 미국 FDA (2011년): 안정성 경고 
• 다음과 같은 경우 장기간 PPI를 사용하는 경우 마그네슘 측정 고려
  • 임상적으로 고령, 이뇨제 복용자, digoxin 복용자, 당뇨병, 심혈관계 질환, 이전에 장절제술을 받은 경우 등

위장관계 감염 증가

• C. difficile 관련 위장관 감염: 지속적인 저산증에 의해 Clostridium difficile은 발육형태로 보다 쉽게 위장관 내에서 증식
• 세균성 장염: Salmonella, Campylobacter

투여방법

Acid-related disorders의 치료에 있어서 권장되는 PPI용량

Potassium competitive acid blockers

Potassium competitive acid blockers (PCAB)란?

• 동의어: acid pump antagonists (APA), reversible PPI
• H+/K+-ATPase에 작용하는 또다른 계열의 약물(PPI와는 다른 특징)
• 활성화된 벽세포에 존재하는 H+/K+- ATPase의 K+ 결합부위에 경쟁적으로 결합 → H+의 교환과정 방해 → 위산분비↓ 
• 약제가 가역적이고 경쟁적이므로, 위산분비를 빠르게 억제하고, 오랫동안 그 효과를 나타낼 수 있음

종류

• revaprazan: 국내에서 개발된 약제
• vonoprazan: 일본에서 개발된 약제
• tegoprazan: 국내에서 개발된 약제

Cf. linaprazan, Soraprazan: 개발 진행 중 간독성 등의 이유로 개발 중단

EE: Erosive Esophagitis, NERD: Non-Erosive Reflux Disease, GU: Gastric Ulcer, DU: Duodenal Ulcer, HP: eradication of Helicobacter pylori.

NDA: new drug application

PPI와의 비교

PPI 제제가 proton pump의 cysteine group부위에 공유결합해서 비가역적으로 proton pump의 활성을 억제하여 위산분비를 억제하던 것과는 달리, PCAB는 K+가 이동 시 결합하는 부위에 가역적인 결합을 함으로써 가역적인 위산분비 차단효과를 나타냅니다.

PPI와는 다르게 효과 지속시간은 반감기와 직접적인 관련이 있습니다.

PPI에 비해 효과적인 약동학, 약역학 성질을 가지고 있지만, 대부분의 임상연구에서 기존의 PPI보다 효과적인 결과를 보여주지는 못하고 있습니다.

PPI의 unmet needs, 그렇다면 PCAB는?

H2 receptor blocker (H2RA)

도입

• 1970년대까지 H2 수용체 길항제는 위산 억제를 위한 가장 중요한 수단이었음
• H2RA는 다음의 치료에서 여전히 중요하게 사용
  1. 소화성 궤양의 치료 및 유지요법
  2. 위식도 역류 질환의 치료
  3. 소화불량(Dyspepsia)의 치료 
• 장점: 가격이 싸고, 부작용이 비교적 적음

기전

• 벽세포의 H2 수용체에 히스타민과 경쟁적으로 결합 → 위산 분비 억제
• 벽세포의 위산 분비에 영향을 미치는 인자
  1. 미주신경 말단에서 분비되어 무스카린 M3 수용체(muscarinic M3 receptor)에 작용하는 아세틸콜린
  2. 전정부 G 세포에서 분비된 가스트린
  3. 벽세포 근처의 장크롬친화세포에서 분비되어 벽세포의 기저측면에 존재하는 H2 수용체에 작용하는 히스타민
• 이 중 히스타민이 가스트린에 의한 위산 분비 기전에서 가장 중요한 역할을 함
• 최근에는 간접적인 G세포 억제와 H2 수용제 차단을 기전으로 하는 약제도 개발되어 사용이 가능 

참조 위산 분비에 대한 자세한 기전은 "항궤양제(anti-ulcer): 개요" 참조

약리 및 특성

흡수/분포(Absorption & distribution)

• 경구 투여 시 신속히 흡수되고 1-3시간에 혈중 농도는 최고치에 이름
• 음식에 의해 영향 받지 않음. 동시에 투여한 제산제에 의해 10-20% 흡수 저해 가능
• 뇌혈류장벽과 태반 통과. 수유 중 모유를 통해 분비

대사(metabolism)

• 생체이용률: ① cimetidine, famotidine, ranitidine: 간대사를 거치므로 35-60% 정도 ② nizatidine: 간대사를 거치지 않으므로 생체이용률 거의 100%. 90%가 소변으로 배출되어 청소율이 신부전에 영향을 받지만 간부전에 영향을 받지는 않음
• 약물 제거 경로: 간대사, 신배설

• 다음과 같은 경우 투여 용량을 50%로 감량
  1. cimetidine, famotidine: 사구체 여과율이 15-30 mL/min으로 감소한 경우
  2. nizatidine, ranitidine: 사구체 여과율이 50 mL/min 이하로 감소한 경우
• 복막 투석이나 혈액 투석이 H2 수용체 길항제의 청소율에 미치는 영향은 매우 작아 용량 조절은 하지 않음
• 영아와 75세 이상의 고령에서는 신청소율이 감소하므로 용량을 감량

이상반응

• H2 수용체 길항제는 임상적으로 매우 안전하며 이상반응의 빈도는 매우 드묾
• H2 수용체 길항제에서 공통적으로 나타나는 부작용들도 있고, 각 H2 수용체 길항제 대사과정 등에 따라 각각 다른 부작용들도 있음

여성형유방/발기부전

• cimetidine: 약한 항남성호르몬 작용 → 고용량 장기간 투여 시 여성형유방/발기부전 발생 가능
• 여성형유방: 26주 이상 시메티딘을 사용하는 경우 약 0.2% 약물의 중단이나 교체로 회복 가능
• 다른 H2 수용체 길항제에서는 아직 보고된 바가 없음

중추신경계 부작용

• ranitidine: 두통
• cimetidine: 혼동, 안절부절못함, 흥분, 기면, 어지러움 등

면역/혈액학적 부작용

• ranitidine: 골수억제(특이반응으로 발생)
• 기타: 다핵구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 범혈구감소증 등
• 장기간 위산의 억제에 따라 비타민 B12의 흡수 장애 및 결핍이 발생 가능

약물상호작용

• 간 cytochrome P450에 의해 매개
• cimetidine, ranitidine: theophylline, phenytoin, lidocaine, quinidine, warfarin의 악물 대사 저하 → 혈중 농도 상승 가능
• famotidine, nizatidine: cytochrome P450과의 낮은 친화도 → 다른 약물과의 상호작용은 없음

기타: 내성과 반동

• 2주 이상 장기간 투여 시 장크롬친화세포의 상향 조정에 따른 고가스트린 혈증 발생 → 약물 내성 발생(위산 억제 효과 상쇄)
• 약물의 중단 후 유도된 고가스트린 혈증에 의한 위산 분비 증가는 약 9일간 유지된 후 소실

각 약제별 특징 비교 

• 산분비억제 및 소화성궤양의 치유에 있어 비슷한 정도의 효과를 가짐 
• Potency
  • 비교: cimetidine < ranitidine ≈ lafutidine < famotidine
  • 이런 차이는 용량을 증가시킴으로써 어느 정도 상쇄시킬 수 있음

 제산제

종류

성분에 따른 분류

1. 알루미늄류: 인산알루미늄, 수산화알루미늄, 규산알루미늄 등
2. 마그네슘류: 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘 등 
   • 변비약으로도 사용됨
3. 칼슘류: 침강탄산칼슘 성분
   • 몸 안에 흡수되기 때문에 칼슘보급제로 사용됨
4. 탄산수소나트륨 등
   • 제산제로써 단독으로 쓰이지 않고 복합제에 혼합되어 사용됨

단일성분 제제 외에도 제산력이나 작용시간이 다른 여러 종류의 제산제를 혼합한 제제, 제산제와 다른 작용을 하는 약물을 혼합한 제제가 있습니다.

제형에 따른 분류

• 산제, 과립제, 현탁액제, 정제 등

약리와 특성

• 위산 중화, 화학 손상에 대한 점막의 보호 작용, 헬리코박터 억제 → 궤양 치유 촉진
• 점막 보호작용: 손상된 점막에서 성장인자를 촉진시키고 신생혈관의 생성을 촉진하며 담즙과 결합하여 담즙에 의한 소화작용을 억제

이상반응

• 이상반응의 발생은 제산제의 사용기간과 양에 따라 결정

제제에 따른 부작용

기타 중요 부작용

• 장기간의 NSAIDs 사용자에서 궤양 및 위장 장애 증상을 개선시키기 위하여 병용 투여하는 제산제는 상부위장관 증상을 차폐함으로써 NSAIDs를 단독 투여하는 경우에 비하여 궤양 합병증의 빈도를 2배 증가시킴
• 일괄적인 NSAIDs와 제산제의 병용투여는 지양되어야 함

Alginate-antacid

• Gaviscon Double Action (Gaviscon DA; Reckitt Benckiser, Slough, UK)
• 기전
  • 위산과 반응하여 젤과 같은 방어층을 생성한 후 acid pocket을 둘러쌈
  • 위식도 접합부에서부터 원위부로 acid pocket을 하강시키는 작용을 힘 → 식후 발생하는 역류를 감소시킴

점막보호제(coating agents)]/기타 방어인자 증강약제

• 궤양의 치료에서 위산 억제제와 더불어 투여되는 점막 보호제는 점막에서 프로스타글란딘의 생산을 촉진하고 성장인자 분비를 유도하여 항산화제로 작용하여 염증반응을 억제하는 것을 주된 기전으로 하고 있음
• 현재까지 점막 보호제의 역할과 효능에 대한 연구는 아직 충분치 않음
• 위산과 펩신(pepsin)의 분비를 저해하지 않음
• 종류: rebamipide, teprenone, ecabet sodium, misoprostol, eupatilin, cetraxace, tripotassium dicitrato bismuthate, sucralfate, troxipide, benexate betadex HCl 등

단일제제 

※ 참고: Prostaglandin analog (misoprostol)은 위산분비를 억제하는 기전도 있기에 위산분비억제제로 분류해도 무방하지만, 그에 못지않게 점막방어(mucosal barrier)를 보호하는 역할도 중요하므로 “방어인자를 증강시키는 약제”편에서 다루었다.

[참고] 복합제제

Albis

개요

• 약물 구성: 150 mg ranitidine + 300 mg sucralfate + 100 mg bismuth subcitrate

기전

• gastroprotective effect
  1. histamine-2 receptor antagonist (H2RA): inhibition of gastric acid secretion
  2. mucosa-coating 
  3. production of prostaglandin
• H2RAs prevent peptic ulcer in patients taking low-dose ASA
• concomitant administration of sucralfate and bismuth is well-tolerated and beneficial for the improvement of symptoms

효과

• low-dose ASA 장기 복용자에서 궤양 예방에 대한 국내 RCT
  • The incidence of gastritis was lower in the group that received low-dose aspirin and Albis
  • The development of peptic ulcer due to long-term use of aspirin might be prevented with concomitant use of Albis

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[항궤양제: 개요]

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