용혈 빈혈(Hemolytic anemia)

용혈빈혈

원인 및 분류

• 용혈빈혈은 3-4가지 다른 방식으로 분류할 수 있음
  1. 원인에 의한 분류: 적혈구 자체 이상, 적혈구 외 요인
  2. 해부학적인 분류: ① 적혈구 내의 분자적인 결함(혈색소병증, 효소 이상) ② 세포막 구조 및 기능 이상 ③ 기계적 손상 또는 자가항체 같은 환경요인
  3. 용혈장소에 의한 분류
  4. 유전성 혹은 후천성

원인에 의한 분류

• 적혈구 내부 원인: 주로 선천적인 원인
• 적혈구 외부 원인: 주로 후천적인 원인 

용혈 장소에 의한 분류

• 대부분의 용혈빈혈은 혈관 외 용혈 양상을 보임

임상양상(공통적인 양상)

P/E 소견

• 황달, 창백, 비장비대(혈관 외 용혈 시사)

검사소견

용혈 질환의 진단 흐름도

DHTR: Delayed haemolytic transfusion reactions

용혈빈혈: 유전 용혈빈혈(내인성 적혈구결함에 의한 용혈빈혈)

유전용혈빈혈(Hereditary hemolytic anemia, HHA)이란?

• 적혈구의 내재적 결함으로 미성숙 적혈구의 파괴에 의한 빈혈을 특징으로 함
• 우리나라의 경우: 발생 빈도가 서구에 비해서 현저하게 낮음[∵ 유전구상적혈구증(Hereditary spherocytosis, HS)이 5,000명의 출생아에서 한 명꼴로 발생하는 코카시안보다 아시아인에서 훨씬 드물고, 지중해빈혈이 빈발하는 지중해 벨트(thalassemia belt)에서 벗어나 있기 때문]

주요 원인

• 적혈구막 결함(RBC membranopathy), 혈색소 결함(hemoglobinopathy), 적혈구 효소 결함(enzymopathy)

• 대한혈액학회내 유전 용혈빈혈 학술연구 모임(HHA WP)에서 두 차례 전국적인 조사 시행
• 첫 번째: 1997-2006년까지 10년간의 조사이고, 두 번째: 표준지침(standard operating procedure, SOP)을 마련한 후 시행한 2006-2011년까지 5년간의 조사자료
• 두 번째 조사결과: 진단 - 198명(남 122, 여 74), 평균 나이 32개월

진단적 접근

유전성 용혈 진단 흐름도(standard operating procedure)

유전성 구형적혈구증(HS, Hereditary spherocytosis)

• 적혈구 형태 이상을 가져오는 용혈 빈혈 중에서 가장 흔함
• 유전 양식: 상염색체 유전(m/c), 돌연변이/상염색체 열성(25%)

병태생리

• 적혈구막골격단백의 분자적 결함으로 인해 발병
• 스펙트린, ankyrin, 단백 4.2, band 3 등의 결함으로 인하여 적혈구는 원형의 모양을 보이며 탄력성이 적어 비장 등에서 쉽게 파괴되어 용혈 발생

임상양상

• 용혈빈혈(혈관외 용혈)
• 황달, 비장비대, 담석(젊은 나이), 젊은 나이에 담석이 발생한 경우 의심가능
• 용혈 정도에 따라 다양한 증상(유발요인에 의해 급작스런 증상발생 가능)

진단

• 임상양상, 검사실 소견으로 혈관외부에서 생기는 용혈성 빈혈이 의심되는 경우, PB smear와 Osmotic fragility test를 통해 진단
• 가족력이 주로 동반되므로, 이도 주요한 소견
• Spherocytosis를 일으키는 경우: HS 외에도 AIHA, 감염, 조작미숙 등 여러가지 존재
• 적혈구항체와 연관된 면역용혈빈혈과 반드시 감별할 것: direct antiglobulin test (DAT)

• 기타 검사: 글리세롤용해시간검사(glycerol lysis test), 산성화글리세롤용해시간검사(acidified glycerol lysis test), pink test
• 최근 진단 가이드라인에서는 비교적 신뢰도가 높은 HS 선별검사로 EMA (eosin 5-maleimide) 결합검사, 고장성 한랭용혈(hypertonic cryohemolysis, HCH) 검사 등을 제시하고 있음

HS의 진단 흐름도

치료

• 근본적인 치료방법x
• Splenectomy: 주된 치료방법
  • 근거: HS에서는 비장이 주된 용혈장소로 알려져 있고, splenic circulation 후 RBC가 더 spherocytic 해짐
  • Splenectomy는 HS의 근본원인을 교정하는 것이 아니라서, 수술 후에도 혈중에 spherocyte는 존재

Cf: Steroid: 면역기전이 아니므로, 효과가 없음

G6PD (Glucose 6-phosphate dehydrogenase) 결핍

임상양상

• 적혈구 효소결핍증 중에서는 m/c
• 신생아 황달, Reticulocytosis가 있으면 의심가능
• 대부분 무증상, 유발요인(감염, 산혈증, 약물 등)
• G6PD 결핍 시 말라리아에 대한 저항성(+)

치료

• 유발인자 회피
• 농축적혈구수혈: 급격히 심한 용혈빈혈이 있는 경우

① Heinz body는 변성된 헤모글로빈으로 구성된 적혈구내의 봉입체이다. Heinz body는 적혈구막을 뻣뻣하게 만들므로 세포가 비장(Splenic sinus의 Interepithelial slits)을 통과할 때 적혈구에서 제거된다. 이와같이 Heinz body는 ‘pitting'이라는 과정을 통해 비장에서 제거되므로 정상인에서는 없으며, 비장적출술(Splenectomy)을 시행한 환자의 혈액에서 적은 수로 보일 수 있고, G6PD 결핍 환자나 비장 적출 환자, 비장을 적출한 불안정 헤모글로빈을 가진 환자가 산화 약물에 노출되면 많은 수의 Heinz body가 관찰된다. 

② 비장의 대식세포에 의해 Heinz body가 제거되면서 발생하는 증상으로, 적혈구가 흡사 "물린듯" 뜯겨져 나간것 처럼 보인다고 해서 이런 이름이 붙었다고 한다.

PK (Pyruvate kinase) 결핍

임상양상 

• 대개 영유아기 혹은 어린 소아기에 진단
• 만성용혈빈혈, 황달, 경증/중등도 비장비대

치료

• 엽산보충(경구), 농축적혈구수혈+iron chelation
• 중증환자: Splenectomy, 5-6세 이후 시행

용혈빈혈: 후천 용혈빈혈

자가면역 용혈 빈혈(AIHA; Autoimmnune hemolytic anemia)

• 후천성으로 발생하는 용혈빈혈 중에서 가장 흔한 질환
• '발작한랭혈색소뇨증은 따로 설명'

기전에 의한 분류

• 병인(pathogenesis)에 관여하는 자가항체의 최적온도(thermal range, 항체와 적혈구가 가장 잘 결합하는 온도)에 따라 분류

AIHA의 분류

Drug-induced autoantibody type도 있음

임상양상

• 갑작스러운 발생
• Hb↓, (Hb <4), 황달, 비장비대
• 혈관 내 용혈 시 hemoglobinuria 소견 보임
• Coombs’test (Anti-globulin test)(+)

치료

• 내과적 응급: 수혈(IgG, IgM 공통)

Warm AIHA

Severe refractive case: 자가 또는 동종 골수이식

Warm AIHA의 치료흐름도

Cold AIHA

• 추위 노출 피하기
• 1st line therapy: Rituximab
• 기타: Azathioprine, Cyclophosphamide
• Splenectomy, Prednisone: 효과 없음

발작성 야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)

발생 기전

AIHA와는 다르게 자발적으로 보체가 활성화되어 intravascular hemolysis가 발생합니다.

• 대부분 소아환자에서 viral-like illness 후에 생김
• 혈구 세포 표면의 CD55, CD59가 없어서, 활성화된 보체(C; Complement)에 대한 반응성이 매우 커진 것이 핵심. RBC와 반응한 보체는 hemolysis를 일으키고, thrombosis의 기전은 아직 잘 알려져 있지는 않으나, CD59가 없는 혈소판의 부적절한 활성화 때문으로 알려져있음. 따라서 확진 검사 시, RBC, Granulocyte 에서 CD55, CD59에 대한 flow cytometry를 실시하는 것

진단

• 특징적인 임상소견들을 통해 의심할 수 있음. 용혈빈혈 소견이 있으면서 autoimmune, microangiopathic, mechanical cause가 배제가 되면 확진검사를 시행
• 확진 검사: Flow cytometry - CD55, CD59 음성(Gold standard)

임상양상 Triad: hemolytic anemia + pancytopenia (bone marrow failure) + thrombosis (thrombophilia)

• 간헐적으로 아침 첫 소변에서 ‘hemoglobinuria: 수면 중 발생하는 mild respiratory acidosis에 의한 complement 활성화 때문으로, 시간이 지나면 점점 사라짐

• Hemolysis: 빈혈 혹은 RBC lysis 혹은 free hemoglobin 증가로 인한 증상들로, smooth muscle dysregulation, pulmonary hypertension, renal insufficiency 등이 생길 수 있음
• Thrombosis: PNH에서의 m/c 사망원인. 재발하는 심한 복통: Venous thrombosis에 의해 나타나는 것으로, 위치에 따라 다른 소견을 보임. Thrombocytopenia 있어도, complement activation이 platelet aggregation을 촉진하기 때문에 발생
  • Mesenteric venous thrombosis: Abdominal pain
  • Hepatic venous thrombosis: Budd-Chiari syndrome
  • Portal vein thrombosis: Congestive splenomegaly
• Pancytopenia: Aplastic anemia나 AML (Acute myeloid leukemia)로 진행할 수 있음

검사 소견: Intravascular hemolysis 소견

• CBC: anemia, reticulocyte↑ 
• Serum: Unconjugated bilirubin↑, LDH↑↑, Haptoglobin↓ or (-), free serum hemoglobin ↑
• Urine: Hemoglobinuria (+)
• Coombs test (-)
• BM: 대개 시행하지 않고, pancytopenia+일 경우에 시행. Normocellular/ hypercellular BM with erythroid hyperplasia

예후: Aplastic anemia (AA)로 진행

• 골수에서 PNH를 일으키는 조혈세포가 증식될 때는, hemolysis가 심하게 일어나다가, 점점 골수가 aplastic 해지면 hemolysis가 경하게 되고 pancytopenia가 심해지는 경향을 보임

hematopoietic stem cell 단계에서 장애이므로 aplastic anemia, myelodysplastic syndrome과의 연관성이 높습니다.

치료

보존적/고식적 치료

• 적혈구 수혈
• 엽산보충: 만성용혈빈혈인 경우
• 철 보충: Eculizumab 투여 시 거의 필요없음
• 스테로이드
• 정맥혈전증: 항응고요법

Eculizumab 

• 최초의 PNH 치료제(2007년 승인)
• PNH 적혈구에 대해 만성용혈을 일으키는 말단보체인 C5의 활동을 효과적으로 차단하는 말단보체억제제
• 수막알균감염 가능성: 치료 최소 2주 전에 수막알균백신 접종 시행

동종 골수이식(Allogenic bone marrow transplantation)

• PNH 완치가 가능한 유일한 치료

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