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용혈 빈혈(Hemolytic anemia)


목차

용혈빈혈

원인 및 분류

  • 용혈빈혈은 3-4가지 다른 방식으로 분류할 수 있음
    1. 원인에 의한 분류: 적혈구 자체 이상, 적혈구 외 요인
    2. 해부학적인 분류: ① 적혈구 내의 분자적인 결함(혈색소병증, 효소 이상) ② 세포막 구조 및 기능 이상 ③ 기계적 손상 또는 자가항체 같은 환경요인
    3. 용혈장소에 의한 분류
    4. 유전성 혹은 후천성

 

원인에 의한 분류

  • 적혈구 내부 원인: 주로 선천적인 원인
  • 적혈구 외부 원인: 주로 후천적인 원인 

 

적혈구 내부 원인

적혈구 외부 원인

유전성

  • Hemoglobinopathies
  • Enzymopathies
  • Membrane- cytoskeletal defects
  • Familial (atypical) hemolytic uremic syndrome

후천성

  • Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
  • Microangiopathic destruction 
  • 독성물질, 약물
  • 감염
  • 자가면역

 

용혈 장소에 의한 분류

참고 "[보충설명] 혈관 내 용혈 vs 혈관 외 용혈" 참고할 것


  • 대부분의 용혈빈혈은 혈관 외 용혈 양상을 보임

 

혈관 내 용혈(혈관 내부에서 파괴)

혈관 외 용혈(혈관 외부에서 파괴)

RBC 외부인자에 의한 용혈빈혈

  • 면역 용혈: cold antibody
  • 미세혈관용혈(microangiopathic hemolysis, MAHA): DIC, HUS, TTP
  • 감염성 원인: 말라리아
  • 열손상
  • 화학제제/약물
  • (뱀 등의) 독
  • 인공심장판막
  • 면역 용혈: warm antibody
  • 약물

RBC 막 이상

  • 중증 간질환에서의 spur cell anemia
  • 발작야간혈색뇨증(PNH)
  • 선천성 막결합(예. spherocytosis)

RBC 내부의 이상

  • 효소 결합(예. G6PD 결핍)
  • globin 이상(예. sickle cell anemia, thalassemia)

 

 이미지


임상양상(공통적인 양상)

P/E 소견

  • 황달, 창백, 비장비대(혈관 외 용혈 시사)

 

검사소견

Hb

정상~ 심한 감소

MCV

대개 증가

망상적혈구수/RPI

증가

혈청 unconjugated bilirubin

증가

혈청 LDH1: LDH2

증가

혈청 haptoglobin

감소

소변 hemoglobin

존재

소변 hemosiderin

존재

소변 urobilinogen

증가


용혈 질환의 진단 흐름도

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DHTR: Delayed haemolytic transfusion reactions




용혈빈혈: 유전 용혈빈혈(내인성 적혈구결함에 의한 용혈빈혈)

유전용혈빈혈(Hereditary hemolytic anemia, HHA)이란?

  • 적혈구의 내재적 결함으로 미성숙 적혈구의 파괴에 의한 빈혈을 특징으로 함
  • 우리나라의 경우: 발생 빈도가 서구에 비해서 현저하게 낮음[∵ 유전구상적혈구증(Hereditary spherocytosis, HS)이 5,000명의 출생아에서 한 명꼴로 발생하는 코카시안보다 아시아인에서 훨씬 드물고, 지중해빈혈이 빈발하는 지중해 벨트(thalassemia belt)에서 벗어나 있기 때문]

 

주요 원인

  • 적혈구막 결함(RBC membranopathy), 혈색소 결함(hemoglobinopathy), 적혈구 효소 결함(enzymopathy)

적혈구막 결함(RBC membranopathy)

혈색소 결함(hemoglobinopathy)

적혈구 효소 결함(enzymopathy)

  • 유전성 구형적혈구증(HS; Hereditary spherocytosis)
  • 지중해빈혈증후군(thalassemia)
  • 겸상적혈구병(sickle cell disease)

 

  1. Embden-Meyerhof pathway 관련 효소 
    • phosphofructokinase, Triose phosphate isomerase, Phosphoglycerate kinase, Pyruvate kinase, Glucose phosphate isomerase, Hexokinase 
  2. hexose monophosphate shunt 관련 효소: Glucose-6-phosphate dehydrogenase 
  3. purine-pyrimidine pathway 관련 효소: Adenylate kinase, Pyrimidine 5'-nucleotidase, Adenosine deaminase
  • 127명(64.8%)
  • 39명(26%)
  • 26명(13.3%)
  • 대한혈액학회내 유전 용혈빈혈 학술연구 모임(HHA WP)에서 두 차례 전국적인 조사 시행
  • 첫 번째: 1997-2006년까지 10년간의 조사이고, 두 번째: 표준지침(standard operating procedure, SOP)을 마련한 후 시행한 2006-2011년까지 5년간의 조사자료
  • 두 번째 조사결과: 진단 - 198명(남 122, 여 74), 평균 나이 32개월

 

진단적 접근

유전성 용혈 진단 흐름도(standard operating procedure)

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유전성 구형적혈구증(HS, Hereditary spherocytosis)

  • 적혈구 형태 이상을 가져오는 용혈 빈혈 중에서 가장 흔함
  • 유전 양식: 상염색체 유전(m/c), 돌연변이/상염색체 열성(25%)

 

병태생리

  • 적혈구막골격단백의 분자적 결함으로 인해 발병
  • 스펙트린, ankyrin, 단백 4.2, band 3 등의 결함으로 인하여 적혈구는 원형의 모양을 보이며 탄력성이 적어 비장 등에서 쉽게 파괴되어 용혈 발생

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임상양상

  • 용혈빈혈(혈관외 용혈)
  • 황달, 비장비대, 담석(젊은 나이), 젊은 나이에 담석이 발생한 경우 의심가능
  • 용혈 정도에 따라 다양한 증상(유발요인에 의해 급작스런 증상발생 가능)

 

진단

  • 임상양상, 검사실 소견으로 혈관외부에서 생기는 용혈성 빈혈이 의심되는 경우, PB smear와 Osmotic fragility test를 통해 진단
  • 가족력이 주로 동반되므로, 이도 주요한 소견
  • Spherocytosis를 일으키는 경우: HS 외에도 AIHA, 감염, 조작미숙 등 여러가지 존재
  • 적혈구항체와 연관된 면역용혈빈혈과 반드시 감별할 것: direct antiglobulin test (DAT)

PB smear

  • HS에 특징적인 RBC모양 (Spherocyte)


삼투압취약성검사(Osmotic fragility test)

  • 적혈구가 저삼투압성용액에 노출 시 수분의 총 유입을 일으키는 원리를 이용
  • 정상적혈구는 충분한 세포막 표면적을 가지고 있으므로 생리학적 식염수의 거의 절반 농도인 0.4% NaCI 에서도 생존하지만 구형적혈구는 그 이상의 농도에서도 최대로 팽창되어 용혈 발생


자가용혈검사(autohemolysis test)

  • 삼투압취약성 검사의 단점(경한 유전구형적혈구증에서 정상소견 가능) 보완
  • 혈액의 일부를 무균의 포도당을 첨가 및 미첨가 상태로 37℃ 에서 48시간 동안 항온한 후 자발적 용혈의 정도를 비색법으로 측정

 

  • 기타 검사: 글리세롤용해시간검사(glycerol lysis test), 산성화글리세롤용해시간검사(acidified glycerol lysis test), pink test
  • 최근 진단 가이드라인에서는 비교적 신뢰도가 높은 HS 선별검사로 EMA (eosin 5-maleimide) 결합검사, 고장성 한랭용혈(hypertonic cryohemolysis, HCH) 검사 등을 제시하고 있음

EMA 결합검사

  • EMA는 적혈구막에 있는 band 3 단백의 Lys-430 ε-NH2 기와 작용하는데, 이 화합물에서 발생하여 나오는 형광량을 유세포분석기로 측정하는 방식


HCH 검사

  • 10분 동안 적혈구를 37℃부터 0℃까지 온도를 낮추면서 분광광도계 540 nm 파장에서 용혈(% cryohemolysis) 정도를 측정 


SDS-PAGE

  • 적혈구막 단백의 겔전기영동검사(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophores is, SDS-PAGE)
  • 적혈구막의 특정 단백이상 규명 → 적혈구막병증의 확진 방법
  • 여러 단계의 반응이 필요한데 1주일 가량의 장시간에다 까다로운 수작업도 거쳐야 함. 이러한 복잡성 때문에 오차를 초래할 위험도가 높고 band 3 결핍을 검사하는데는 부정확

 

HS의 진단 흐름도

주요 논문에서 제시하고 있는 진단흐름도에서는 EMA 검사(EMA-binding test), SDS-PAGE 검사 등을 언급하고 있지만 고전적인 검사인 삼투압취약성검사(Osmotic fragility test) 등은 언급되지 않고 있음. HS 선별검사로 가장 널리 사용되었던 삼투압취약성검사는 민감도와 특이도가 낮아 더 이상 선별검사로 권고되지 않음. 그렇지만 국내 교과서에서는 삼투압취약성검사를 아직 중요하게 언급하고 있음

흐름도 1

이미지

AGLT: Acidified Glycerol Lysis Test; HS: hereditary spherocytosis; CDAII: Congenital dyserythropoietic anemia type II 

흐름도 2이미지

SAO: South-East Asian ovalocytosis; CDAII: Congenital dyserythropoietic anemia type II

 

치료

  • 근본적인 치료방법x
  • Splenectomy: 주된 치료방법
    • 근거: HS에서는 비장이 주된 용혈장소로 알려져 있고, splenic circulation 후 RBC가 더 spherocytic 해짐
    • Splenectomy는 HS의 근본원인을 교정하는 것이 아니라서, 수술 후에도 혈중에 spherocyte는 존재

Cf: Steroid: 면역기전이 아니므로, 효과가 없음

 

G6PD (Glucose 6-phosphate dehydrogenase) 결핍

임상양상

  • 적혈구 효소결핍증 중에서는 m/c
  • 신생아 황달, Reticulocytosis가 있으면 의심가능
  • 대부분 무증상, 유발요인(감염, 산혈증, 약물 등)
  • G6PD 결핍 시 말라리아에 대한 저항성(+)

 

치료

  • 유발인자 회피
  • 농축적혈구수혈: 급격히 심한 용혈빈혈이 있는 경우

 

HS의 PBS소견

G6PD 결핍의 PBS소견

이미지

  • Anisocytosis(적혈구 간 크기가 다름)
  • Spherocyte (central pallor 없는 둥근 적혈구)
  • Howel Jolly body(적혈구 내에 파란 점들)

이미지

  • Heinz body
  • Bite cell

① Heinz body는 변성된 헤모글로빈으로 구성된 적혈구내의 봉입체이다. Heinz body는 적혈구막을 뻣뻣하게 만들므로 세포가 비장(Splenic sinus의 Interepithelial slits)을 통과할 때 적혈구에서 제거된다. 이와같이 Heinz body는 ‘pitting'이라는 과정을 통해 비장에서 제거되므로 정상인에서는 없으며, 비장적출술(Splenectomy)을 시행한 환자의 혈액에서 적은 수로 보일 수 있고, G6PD 결핍 환자나 비장 적출 환자, 비장을 적출한 불안정 헤모글로빈을 가진 환자가 산화 약물에 노출되면 많은 수의 Heinz body가 관찰된다. 

② 비장의 대식세포에 의해 Heinz body가 제거되면서 발생하는 증상으로, 적혈구가 흡사 "물린듯" 뜯겨져 나간것 처럼 보인다고 해서 이런 이름이 붙었다고 한다.

 

 

PK (Pyruvate kinase) 결핍

임상양상 

  • 대개 영유아기 혹은 어린 소아기에 진단
  • 만성용혈빈혈, 황달, 경증/중등도 비장비대

 

치료

  • 엽산보충(경구), 농축적혈구수혈+iron chelation
  • 중증환자: Splenectomy, 5-6세 이후 시행

 

 

 

용혈빈혈: 후천 용혈빈혈

자가면역 용혈 빈혈(AIHA; Autoimmnune hemolytic anemia)

  • 후천성으로 발생하는 용혈빈혈 중에서 가장 흔한 질환
  • '발작한랭혈색소뇨증은 따로 설명'

 

기전에 의한 분류

  • 병인(pathogenesis)에 관여하는 자가항체의 최적온도(thermal range, 항체와 적혈구가 가장 잘 결합하는 온도)에 따라 분류

 

AIHA의 분류

I. Warm autoantibody type(75%)

  1. Primary or idiopathic warm antibody AIHA
  2. Secondary warm AIHA
    1. Associated with lymphoproliferative disorders (예. Hodgkin’s lymphoma)
    2. Associated with the rheumatic disorders, (예. systemic lupus erythematosus (SLE)
    3. Associated with certain nonlymphoid neoplasms (예. ovarian tumors) or certain chronic inflammatory diseases (예. ulcerative colitis)
    4. Associated with ingestion of certain drugs (예. α-methyldopa)


II. Cold autoantibody type(15%)

  1. Mediated by cold agglutinins
    1. Idiopathic (primary) chronic cold agglutinin disease (associated with clonal B-lymphocyte proliferation with or without symptomatic lymphoma)
    2. Secondary cold agglutinin hemolytic anemia Postinfectious (예. mycoplasma pneumonia, chickenpox or infectious mononucleosis)
  2. Mediated by cold hemolysins
    1. Idiopathic (primary) paroxysmal cold hemoglobinuria
    2. Secondary
      1. Donath-Landsteiner hemolytic anemia in children
      2. Congenital or tertiary syphilis in adults


III. Mixed cold and warm autoantibodies(5%)

  1. Primary or idiopathic mixed AIHA
  2. Secondary mixed AIHA (예. associated with systemic lupus erythematosus)


IV. Drug-induced autoantibody type

  • Warm AIHA와 Cold AIHA의 양상 혼재

 

 

Warm AIHA (75%)

Cold AIHA (15%)

자가항체

  • IgG
  • IgM

용혈 양상

  • 혈관 외 용혈(Extravascular hemolysis)
  • 혈관 내 용혈(Intravascular hemolysis)

용혈 기전

  • IgG가 적혈구에 붙고, 비장, 간 등에서 대식세포 탐식에 의해 용혈이 일어남
  • IgM이 적혈구에 붙고, 보체를 활성화시켜서 용혈이 일어남

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비고 

  • 특발성(원인불명)과 속발성으로 분류
  • 속발성의 원인으로서, SLE, 림프종이 유명
  • 특히 Evans 증후군(AIHA + ITP)은 SLE의 일부증상으로 발생하는 일이 많음을 기억해 두자

 

Drug-induced autoantibody type도 있음

 

임상양상

  • 갑작스러운 발생
  • Hb↓, (Hb <4), 황달, 비장비대
  • 혈관 내 용혈 시 hemoglobinuria 소견 보임
  • Coombs’test (Anti-globulin test)(+)

 

치료

  • 내과적 응급: 수혈(IgG, IgM 공통)

 

Warm AIHA

1st line therapy

2nd line therapy

3rd line therapy

  • Corticosteroids
  • Splenectomy
  • Rituximab
  • Azathioprine, Cyclophosphamide, Cyclosporine
  • IVIG

Severe refractive case: 자가 또는 동종 골수이식

 

Warm AIHA의 치료흐름도

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Cold AIHA
  • 추위 노출 피하기
  • 1st line therapy: Rituximab
  • 기타: Azathioprine, Cyclophosphamide
  • Splenectomy, Prednisone: 효과 없음

 

발작성 야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)

발생 기전

AIHA와는 다르게 자발적으로 보체가 활성화되어 intravascular hemolysis가 발생합니다.

  • 대부분 소아환자에서 viral-like illness 후에 생김
  • 혈구 세포 표면의 CD55, CD59가 없어서, 활성화된 보체(C; Complement)에 대한 반응성이 매우 커진 것이 핵심. RBC와 반응한 보체는 hemolysis를 일으키고, thrombosis의 기전은 아직 잘 알려져 있지는 않으나, CD59가 없는 혈소판의 부적절한 활성화 때문으로 알려져있음. 따라서 확진 검사 시, RBC, Granulocyte 에서 CD55, CD59에 대한 flow cytometry를 실시하는 것

 

진단

  • 특징적인 임상소견들을 통해 의심할 수 있음. 용혈빈혈 소견이 있으면서 autoimmune, microangiopathic, mechanical cause가 배제가 되면 확진검사를 시행
  • 확진 검사: Flow cytometry - CD55, CD59 음성(Gold standard)

 

임상양상 Triad: hemolytic anemia + pancytopenia (bone marrow failure) + thrombosis (thrombophilia)
  • 간헐적으로 아침 첫 소변에서 ‘hemoglobinuria: 수면 중 발생하는 mild respiratory acidosis에 의한 complement 활성화 때문으로, 시간이 지나면 점점 사라짐

이미지

 

  • Hemolysis: 빈혈 혹은 RBC lysis 혹은 free hemoglobin 증가로 인한 증상들로, smooth muscle dysregulation, pulmonary hypertension, renal insufficiency 등이 생길 수 있음
  • Thrombosis: PNH에서의 m/c 사망원인. 재발하는 심한 복통: Venous thrombosis에 의해 나타나는 것으로, 위치에 따라 다른 소견을 보임. Thrombocytopenia 있어도, complement activation이 platelet aggregation을 촉진하기 때문에 발생
    • Mesenteric venous thrombosis: Abdominal pain
    • Hepatic venous thrombosis: Budd-Chiari syndrome
    • Portal vein thrombosis: Congestive splenomegaly
  • Pancytopenia: Aplastic anemia나 AML (Acute myeloid leukemia)로 진행할 수 있음

 

검사 소견: Intravascular hemolysis 소견
  • CBC: anemia, reticulocyte↑ 
  • Serum: Unconjugated bilirubin↑, LDH↑↑, Haptoglobin↓ or (-), free serum hemoglobin ↑
  • Urine: Hemoglobinuria (+)
  • Coombs test (-)
  • BM: 대개 시행하지 않고, pancytopenia+일 경우에 시행. Normocellular/ hypercellular BM with erythroid hyperplasia

 

예후: Aplastic anemia (AA)로 진행

  • 골수에서 PNH를 일으키는 조혈세포가 증식될 때는, hemolysis가 심하게 일어나다가, 점점 골수가 aplastic 해지면 hemolysis가 경하게 되고 pancytopenia가 심해지는 경향을 보임

hematopoietic stem cell 단계에서 장애이므로 aplastic anemia, myelodysplastic syndrome과의 연관성이 높습니다.

 

 

치료

보존적/고식적 치료
  • 적혈구 수혈
  • 엽산보충: 만성용혈빈혈인 경우
  • 철 보충: Eculizumab 투여 시 거의 필요없음
  • 스테로이드
  • 정맥혈전증: 항응고요법

 

Eculizumab 
  • 최초의 PNH 치료제(2007년 승인)
  • PNH 적혈구에 대해 만성용혈을 일으키는 말단보체인 C5의 활동을 효과적으로 차단하는 말단보체억제제
  • 수막알균감염 가능성: 치료 최소 2주 전에 수막알균백신 접종 시행

 

동종 골수이식(Allogenic bone marrow transplantation)
  • PNH 완치가 가능한 유일한 치료

참고자료

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[용혈빈혈: 유전 용혈빈혈(내인성 적혈구결함에 의한 용혈빈혈)]

  • 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 8장, 9장
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[용혈빈혈: 후천 용혈빈혈]

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  • Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné J-M, Chatelain C. The central role of extracellular vesicles in the mechanisms of thrombosis in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: a review. J Extracell Vesicles 2014;3.
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  • Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné J-M, Chatelain C. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. Eur J Haematol 2015;95(3):190–8.
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