용혈빈혈
원인 및 분류
- 용혈빈혈은 3-4가지 다른 방식으로 분류할 수 있음
- 원인에 의한 분류: 적혈구 자체 이상, 적혈구 외 요인
- 해부학적인 분류: ① 적혈구 내의 분자적인 결함(혈색소병증, 효소 이상) ② 세포막 구조 및 기능 이상 ③ 기계적 손상 또는 자가항체 같은 환경요인
- 용혈장소에 의한 분류
- 유전성 혹은 후천성
원인에 의한 분류
- 적혈구 내부 원인: 주로 선천적인 원인
- 적혈구 외부 원인: 주로 후천적인 원인
| 적혈구 내부 원인 | 적혈구 외부 원인 |
유전성 | - Hemoglobinopathies
- Enzymopathies
- Membrane- cytoskeletal defects
| - Familial (atypical) hemolytic uremic syndrome
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후천성 | - Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
| - Microangiopathic destruction
- 독성물질, 약물
- 감염
- 자가면역
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용혈 장소에 의한 분류
| 참고 "[보충설명] 혈관 내 용혈 vs 혈관 외 용혈" 참고할 것 |
- 대부분의 용혈빈혈은 혈관 외 용혈 양상을 보임
| 혈관 내 용혈(혈관 내부에서 파괴) | 혈관 외 용혈(혈관 외부에서 파괴) |
RBC 외부인자에 의한 용혈빈혈 | - 면역 용혈: cold antibody
- 미세혈관용혈(microangiopathic hemolysis, MAHA): DIC, HUS, TTP
- 감염성 원인: 말라리아
- 열손상
- 화학제제/약물
- (뱀 등의) 독
- 인공심장판막
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RBC 막 이상 | - 중증 간질환에서의 spur cell anemia
- 발작야간혈색뇨증(PNH)
| - 선천성 막결합(예. spherocytosis)
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RBC 내부의 이상 | - 효소 결합(예. G6PD 결핍)
- globin 이상(예. sickle cell anemia, thalassemia)
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임상양상(공통적인 양상)
P/E 소견
검사소견
Hb | 정상~ 심한 감소 |
MCV | 대개 증가 |
망상적혈구수/RPI | 증가 |
혈청 unconjugated bilirubin | 증가 |
혈청 LDH1: LDH2 | 증가 |
혈청 haptoglobin | 감소 |
소변 hemoglobin | 존재 |
소변 hemosiderin | 존재 |
소변 urobilinogen | 증가 |
용혈 질환의 진단 흐름도
DHTR: Delayed haemolytic transfusion reactions
용혈빈혈: 유전 용혈빈혈(내인성 적혈구결함에 의한 용혈빈혈)
유전용혈빈혈(Hereditary hemolytic anemia, HHA)이란?
- 적혈구의 내재적 결함으로 미성숙 적혈구의 파괴에 의한 빈혈을 특징으로 함
- 우리나라의 경우: 발생 빈도가 서구에 비해서 현저하게 낮음[∵ 유전구상적혈구증(Hereditary spherocytosis, HS)이 5,000명의 출생아에서 한 명꼴로 발생하는 코카시안보다 아시아인에서 훨씬 드물고, 지중해빈혈이 빈발하는 지중해 벨트(thalassemia belt)에서 벗어나 있기 때문]
주요 원인
- 적혈구막 결함(RBC membranopathy), 혈색소 결함(hemoglobinopathy), 적혈구 효소 결함(enzymopathy)
적혈구막 결함(RBC membranopathy) | 혈색소 결함(hemoglobinopathy) | 적혈구 효소 결함(enzymopathy) |
- 유전성 구형적혈구증(HS; Hereditary spherocytosis)
| - 지중해빈혈증후군(thalassemia)
- 겸상적혈구병(sickle cell disease)
| - Embden-Meyerhof pathway 관련 효소
- phosphofructokinase, Triose phosphate isomerase, Phosphoglycerate kinase, Pyruvate kinase, Glucose phosphate isomerase, Hexokinase
- hexose monophosphate shunt 관련 효소: Glucose-6-phosphate dehydrogenase
- purine-pyrimidine pathway 관련 효소: Adenylate kinase, Pyrimidine 5'-nucleotidase, Adenosine deaminase
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- 대한혈액학회내 유전 용혈빈혈 학술연구 모임(HHA WP)에서 두 차례 전국적인 조사 시행
- 첫 번째: 1997-2006년까지 10년간의 조사이고, 두 번째: 표준지침(standard operating procedure, SOP)을 마련한 후 시행한 2006-2011년까지 5년간의 조사자료
- 두 번째 조사결과: 진단 - 198명(남 122, 여 74), 평균 나이 32개월
진단적 접근
유전성 용혈 진단 흐름도(standard operating procedure)
유전성 구형적혈구증(HS, Hereditary spherocytosis)
- 적혈구 형태 이상을 가져오는 용혈 빈혈 중에서 가장 흔함
- 유전 양식: 상염색체 유전(m/c), 돌연변이/상염색체 열성(25%)
병태생리
- 적혈구막골격단백의 분자적 결함으로 인해 발병
- 스펙트린, ankyrin, 단백 4.2, band 3 등의 결함으로 인하여 적혈구는 원형의 모양을 보이며 탄력성이 적어 비장 등에서 쉽게 파괴되어 용혈 발생
임상양상
- 용혈빈혈(혈관외 용혈)
- 황달, 비장비대, 담석(젊은 나이), 젊은 나이에 담석이 발생한 경우 의심가능
- 용혈 정도에 따라 다양한 증상(유발요인에 의해 급작스런 증상발생 가능)
진단
- 임상양상, 검사실 소견으로 혈관외부에서 생기는 용혈성 빈혈이 의심되는 경우, PB smear와 Osmotic fragility test를 통해 진단
- 가족력이 주로 동반되므로, 이도 주요한 소견
- Spherocytosis를 일으키는 경우: HS 외에도 AIHA, 감염, 조작미숙 등 여러가지 존재
- 적혈구항체와 연관된 면역용혈빈혈과 반드시 감별할 것: direct antiglobulin test (DAT)
PB smear - HS에 특징적인 RBC모양 (Spherocyte)
삼투압취약성검사(Osmotic fragility test) - 적혈구가 저삼투압성용액에 노출 시 수분의 총 유입을 일으키는 원리를 이용
- 정상적혈구는 충분한 세포막 표면적을 가지고 있으므로 생리학적 식염수의 거의 절반 농도인 0.4% NaCI 에서도 생존하지만 구형적혈구는 그 이상의 농도에서도 최대로 팽창되어 용혈 발생
자가용혈검사(autohemolysis test) - 삼투압취약성 검사의 단점(경한 유전구형적혈구증에서 정상소견 가능) 보완
- 혈액의 일부를 무균의 포도당을 첨가 및 미첨가 상태로 37℃ 에서 48시간 동안 항온한 후 자발적 용혈의 정도를 비색법으로 측정
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- 기타 검사: 글리세롤용해시간검사(glycerol lysis test), 산성화글리세롤용해시간검사(acidified glycerol lysis test), pink test
- 최근 진단 가이드라인에서는 비교적 신뢰도가 높은 HS 선별검사로 EMA (eosin 5-maleimide) 결합검사, 고장성 한랭용혈(hypertonic cryohemolysis, HCH) 검사 등을 제시하고 있음
EMA 결합검사 - EMA는 적혈구막에 있는 band 3 단백의 Lys-430 ε-NH2 기와 작용하는데, 이 화합물에서 발생하여 나오는 형광량을 유세포분석기로 측정하는 방식
HCH 검사 - 10분 동안 적혈구를 37℃부터 0℃까지 온도를 낮추면서 분광광도계 540 nm 파장에서 용혈(% cryohemolysis) 정도를 측정
SDS-PAGE - 적혈구막 단백의 겔전기영동검사(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophores is, SDS-PAGE)
- 적혈구막의 특정 단백이상 규명 → 적혈구막병증의 확진 방법
- 여러 단계의 반응이 필요한데 1주일 가량의 장시간에다 까다로운 수작업도 거쳐야 함. 이러한 복잡성 때문에 오차를 초래할 위험도가 높고 band 3 결핍을 검사하는데는 부정확
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HS의 진단 흐름도
주요 논문에서 제시하고 있는 진단흐름도에서는 EMA 검사(EMA-binding test), SDS-PAGE 검사 등을 언급하고 있지만 고전적인 검사인 삼투압취약성검사(Osmotic fragility test) 등은 언급되지 않고 있음. HS 선별검사로 가장 널리 사용되었던 삼투압취약성검사는 민감도와 특이도가 낮아 더 이상 선별검사로 권고되지 않음. 그렇지만 국내 교과서에서는 삼투압취약성검사를 아직 중요하게 언급하고 있음 |
흐름도 1 
AGLT: Acidified Glycerol Lysis Test; HS: hereditary spherocytosis; CDAII: Congenital dyserythropoietic anemia type II |
흐름도 2 SAO: South-East Asian ovalocytosis; CDAII: Congenital dyserythropoietic anemia type II |
치료
- 근본적인 치료방법x
- Splenectomy: 주된 치료방법
- 근거: HS에서는 비장이 주된 용혈장소로 알려져 있고, splenic circulation 후 RBC가 더 spherocytic 해짐
- Splenectomy는 HS의 근본원인을 교정하는 것이 아니라서, 수술 후에도 혈중에 spherocyte는 존재
Cf: Steroid: 면역기전이 아니므로, 효과가 없음
G6PD (Glucose 6-phosphate dehydrogenase) 결핍
임상양상
- 적혈구 효소결핍증 중에서는 m/c
- 신생아 황달, Reticulocytosis가 있으면 의심가능
- 대부분 무증상, 유발요인(감염, 산혈증, 약물 등)
- G6PD 결핍 시 말라리아에 대한 저항성(+)
치료
- 유발인자 회피
- 농축적혈구수혈: 급격히 심한 용혈빈혈이 있는 경우
HS의 PBS소견 | G6PD 결핍의 PBS소견 |
- Anisocytosis(적혈구 간 크기가 다름)
- Spherocyte (central pallor 없는 둥근 적혈구)
- Howel Jolly body(적혈구 내에 파란 점들)
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PK (Pyruvate kinase) 결핍
임상양상
- 대개 영유아기 혹은 어린 소아기에 진단
- 만성용혈빈혈, 황달, 경증/중등도 비장비대
치료
- 엽산보충(경구), 농축적혈구수혈+iron chelation
- 중증환자: Splenectomy, 5-6세 이후 시행
용혈빈혈: 후천 용혈빈혈
자가면역 용혈 빈혈(AIHA; Autoimmnune hemolytic anemia)
- 후천성으로 발생하는 용혈빈혈 중에서 가장 흔한 질환
- '발작한랭혈색소뇨증은 따로 설명'
기전에 의한 분류
- 병인(pathogenesis)에 관여하는 자가항체의 최적온도(thermal range, 항체와 적혈구가 가장 잘 결합하는 온도)에 따라 분류
AIHA의 분류
I. Warm autoantibody type(75%) - Primary or idiopathic warm antibody AIHA
- Secondary warm AIHA
- Associated with lymphoproliferative disorders (예. Hodgkin’s lymphoma)
- Associated with the rheumatic disorders, (예. systemic lupus erythematosus (SLE)
- Associated with certain nonlymphoid neoplasms (예. ovarian tumors) or certain chronic inflammatory diseases (예. ulcerative colitis)
- Associated with ingestion of certain drugs (예. α-methyldopa)
II. Cold autoantibody type(15%) - Mediated by cold agglutinins
- Idiopathic (primary) chronic cold agglutinin disease (associated with clonal B-lymphocyte proliferation with or without symptomatic lymphoma)
- Secondary cold agglutinin hemolytic anemia Postinfectious (예. mycoplasma pneumonia, chickenpox or infectious mononucleosis)
- Mediated by cold hemolysins
- Idiopathic (primary) paroxysmal cold hemoglobinuria
- Secondary
- Donath-Landsteiner hemolytic anemia in children
- Congenital or tertiary syphilis in adults
III. Mixed cold and warm autoantibodies(5%) - Primary or idiopathic mixed AIHA
- Secondary mixed AIHA (예. associated with systemic lupus erythematosus)
IV. Drug-induced autoantibody type - Warm AIHA와 Cold AIHA의 양상 혼재
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| Warm AIHA (75%) | Cold AIHA (15%) |
자가항체 | | |
용혈 양상 | - 혈관 외 용혈(Extravascular hemolysis)
| - 혈관 내 용혈(Intravascular hemolysis)
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용혈 기전 | - IgG가 적혈구에 붙고, 비장, 간 등에서 대식세포 탐식에 의해 용혈이 일어남
| - IgM이 적혈구에 붙고, 보체를 활성화시켜서 용혈이 일어남
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비고 | - 특발성(원인불명)과 속발성으로 분류
- 속발성의 원인으로서, SLE, 림프종이 유명
- 특히 Evans 증후군(AIHA + ITP)은 SLE의 일부증상으로 발생하는 일이 많음을 기억해 두자
| |
Drug-induced autoantibody type도 있음
임상양상
- 갑작스러운 발생
- Hb↓, (Hb <4), 황달, 비장비대
- 혈관 내 용혈 시 hemoglobinuria 소견 보임
- Coombs’test (Anti-globulin test)(+)
치료
Warm AIHA
1st line therapy | 2nd line therapy | 3rd line therapy |
| | - Azathioprine, Cyclophosphamide, Cyclosporine
- IVIG
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Severe refractive case: 자가 또는 동종 골수이식
Warm AIHA의 치료흐름도
Cold AIHA
- 추위 노출 피하기
- 1st line therapy: Rituximab
- 기타: Azathioprine, Cyclophosphamide
- Splenectomy, Prednisone: 효과 없음
발작성 야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)
발생 기전
- 대부분 소아환자에서 viral-like illness 후에 생김
- 혈구 세포 표면의 CD55, CD59가 없어서, 활성화된 보체(C; Complement)에 대한 반응성이 매우 커진 것이 핵심. RBC와 반응한 보체는 hemolysis를 일으키고, thrombosis의 기전은 아직 잘 알려져 있지는 않으나, CD59가 없는 혈소판의 부적절한 활성화 때문으로 알려져있음. 따라서 확진 검사 시, RBC, Granulocyte 에서 CD55, CD59에 대한 flow cytometry를 실시하는 것
진단
- 특징적인 임상소견들을 통해 의심할 수 있음. 용혈빈혈 소견이 있으면서 autoimmune, microangiopathic, mechanical cause가 배제가 되면 확진검사를 시행
- 확진 검사: Flow cytometry - CD55, CD59 음성(Gold standard)
임상양상 Triad: hemolytic anemia + pancytopenia (bone marrow failure) + thrombosis (thrombophilia)
- 간헐적으로 아침 첫 소변에서 ‘hemoglobinuria: 수면 중 발생하는 mild respiratory acidosis에 의한 complement 활성화 때문으로, 시간이 지나면 점점 사라짐
- Hemolysis: 빈혈 혹은 RBC lysis 혹은 free hemoglobin 증가로 인한 증상들로, smooth muscle dysregulation, pulmonary hypertension, renal insufficiency 등이 생길 수 있음
- Thrombosis: PNH에서의 m/c 사망원인. 재발하는 심한 복통: Venous thrombosis에 의해 나타나는 것으로, 위치에 따라 다른 소견을 보임. Thrombocytopenia 있어도, complement activation이 platelet aggregation을 촉진하기 때문에 발생
- Mesenteric venous thrombosis: Abdominal pain
- Hepatic venous thrombosis: Budd-Chiari syndrome
- Portal vein thrombosis: Congestive splenomegaly
- Pancytopenia: Aplastic anemia나 AML (Acute myeloid leukemia)로 진행할 수 있음
검사 소견: Intravascular hemolysis 소견
- CBC: anemia, reticulocyte↑
- Serum: Unconjugated bilirubin↑, LDH↑↑, Haptoglobin↓ or (-), free serum hemoglobin ↑
- Urine: Hemoglobinuria (+)
- Coombs test (-)
- BM: 대개 시행하지 않고, pancytopenia+일 경우에 시행. Normocellular/ hypercellular BM with erythroid hyperplasia
예후: Aplastic anemia (AA)로 진행
- 골수에서 PNH를 일으키는 조혈세포가 증식될 때는, hemolysis가 심하게 일어나다가, 점점 골수가 aplastic 해지면 hemolysis가 경하게 되고 pancytopenia가 심해지는 경향을 보임
치료
보존적/고식적 치료
- 적혈구 수혈
- 엽산보충: 만성용혈빈혈인 경우
- 철 보충: Eculizumab 투여 시 거의 필요없음
- 스테로이드
- 정맥혈전증: 항응고요법
Eculizumab
- 최초의 PNH 치료제(2007년 승인)
- PNH 적혈구에 대해 만성용혈을 일으키는 말단보체인 C5의 활동을 효과적으로 차단하는 말단보체억제제
- 수막알균감염 가능성: 치료 최소 2주 전에 수막알균백신 접종 시행
동종 골수이식(Allogenic bone marrow transplantation)
참고자료
[용혈빈혈]
- 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 8장, 9장
- Ucar K. Clinical presentation and management of hemolytic anemias. Oncology (Williston Park, NY) 2002;16(9 Suppl 10):163–70.
- Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the D
[용혈빈혈: 유전 용혈빈혈(내인성 적혈구결함에 의한 용혈빈혈)]
- 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 8장, 9장
- Hye Lim Jung. A new paradigm in the diagnosis of hereditary hemolytic anemia Blood Res. 2013 Dec; 48(4): 237–239.
- Park ES, Jung HL, Kim HJ, et al. Hereditary hemolytic anemia in Korea from 2007 to 2011: A study by the Korean Hereditary Hemolytic Anemia Working Party of the Korean Society of Hematology. Blood Res 2013;48:211-6.
- Gallagher PG. Red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005;13–8.
- Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet 2008;372(9647):1411–26.
- Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King M-J, General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis--2011 update. Br J Haematol 2012;156(1):37–49.
- Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, et al. Diagnostic power of laboratory tests for hereditary spherocytosis: a comparison study in 150 patients grouped according to molecular and clinical characteristics. Haematologica 2012;97(4):516–23.
[용혈빈혈: 후천 용혈빈혈]
- 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 9.1장
- Zanella A, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Haematologica 2014;99(10):1547–54.
- Park SH. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia: classic approach and recent advances. Blood Res 2016;51(2):69–71.
- Bass GF, Tuscano ET, Tuscano JM. Diagnosis and classification of autoimmune hemolytic anemia. Autoimmun Rev 2014;13:560-4.
- Packman CH. The Clinical Pictures of Autoimmune Hemolytic Anemia. Transfus Med Hemother 2015;42(5):317–24.
- Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné J-M, Chatelain C. The central role of extracellular vesicles in the mechanisms of thrombosis in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: a review. J Extracell Vesicles 2014;3.
- Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2014;124(18):2804–11.
- Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné J-M, Chatelain C. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. Eur J Haematol 2015;95(3):190–8.
