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알레르기에 대한 이해


목차

알레르기 일반

용어정리

알레르기(allergy)

  • 알레르기항원(allergen)과 면역체계 사이에서 일어나는 면역반응(immune response)으로서 과민반응(hypersensitivity reaction)이 일어난 것
  • 일반적으로 설명하자면 무해한 것으로 여겨지는 항원에 대하여 과도한 면역반응으로 말미암아 원하지 않는 임상적 증상이 나타나는 것. 이러한 반응들이 흔히 알려진 과민반응이며 여러가지 다른 종류의 과민반응이 존재

 

과민반응(hypersensitivity reaction) 

  • 면역체계가 항원(antigen)에 노출되었을 때 일어나는 면역반응이 host, 즉 보호되어야 할 자기자신에게 피해를 줄 정도로 부적절하고 과도하게 일어나는 반응. 알레르기와 자가면역(autoimmunity)등을 포함하는 개념

 

아토피성 알레르기 (atopic allergy)

  • 천식, 비염, 두드러기 및 습진성 피부염(아토피 피부염)등이 단독으로 혹은 둘 이상 동시에 발생하는 성향을 의미하며 특정 항원에 반응하는 면역글로불린E (allergen-specific IgE)와 관련되어 있음
  • 아토피 성향이 없는 사람에게도 특정한 IgE와 연관된 두드러기나 아나필락시스 같은 과민반응은 일어날 수 있음

 

 

알레르기 반응의 과정

  • 전형적인 알레르기 반응은 IgE, mast cell 등과 같이 알레르기 반응에 관여하는 세포와 매개체가 표적 기관이나 조직에 작용하는 일련의 면역 반응
  • 비만세포(mast cell): 알레르기비염, 두드러기, 아나필락시스 및 전신 비만세포증에서 작동하는 세포
  • 감작(sensitization): 비만세포나 호염기구에 IgE가 결합하는 것을 감작이라고 하며, 이는 특정항원에 의해서 세포활성화가 준비되는 과정
  • 알레르기 질환의 발생은 먼저 특이 항원에 대한 개개인의 감작이 선행됨

 

※ 일반적인 알레르기 증상의 발생 과정

  1. 알레르겐과의 접촉(과감작, hypersensitization)
    • 특이 항체의 형성
    • 비만세포의 감작, 세포 표면에 특이 항체의 부착
  2. 표적 기관의 반응(과반응, hyperresponsiveness)
    • 비만 세포 또는 호산구의 화학 매체의 분비 생산
    • 표적기관의 과민반응
  3. 알레르기 염증(allergic inflammation)


알레르기 염증의 과정

  • 알레르기 반응에서 wheezing, urticarial, rhinorrhea 등의 실제 증상을 일으키는 effector cell들은 mast cell, basophil, eosinophil 등이 있으며 이러한 세포들을 activation시키는 세포들은 TH2 cell, B cell, APC (antigen presenting cell) 등이 있음
  • 피부, 눈, 코, 호흡기 점막, 위장관 등의 체표면에 존재하는 APC에 의해 항원이 process되어 TH2에 의해 present 되는데, 이로 인해 특정 B cell이 activation 되고 IgE를 생산하게 되어 mast cell을 감작(sensitization)시켜 알레르기 반응이 진행됨
  • 국소적 알레르겐 유발에 의해 발생하는 알레르기 염증은 조기와 후기세포반응이 있음

조기반응: 국소유발에 의해 발생

  • 코: 가려움, 맑은 콧물; 폐: 기관지수축 및 분비물 증가; 피부: 가려움이 동반된 팽진, 발적반응

 

후기 반응: 6-8시간 후 발생

  • 코: 코내강이 좁아짐; 폐: 폐기능 감소; 피부: 홍반 부종
  • 조직검사상 활성화된 TH2 형태의 T세포, 호산구, 호염기구와 일부 중성구의 침착소견이 보임

 

비만세포(Mast cell): 알레르기의 주요인이 되는 면역 세포

  • 비만세포는 피부표면, 점막표면 및 심부조직에 분포
  • 빠른 반응능력 때문에 이물질의 출입을 조절

 

비만세포(Mast cell)의 활성화: 면역학적 활성화 vs 비면역학적 활성화
  1. 면역학적 활성화(allergen에 의한 것): allergen (Ag)이 mast cell membrane의 IgE receptor에 결합된 IgE들 사이에 cross-linking이 형성되면 degranulation이 일어나 chemical mediator들이 분비

    ※ IgE에 붙는 물질(즉, 알레르겐 allergen)이 인체 내로 들어와서 IgE와 결합 → IgE와 결합하고 있는 비만세포를 활성화 → 활성화된 비만세포가 히스타민을 분비 → 알레르기 반응 유발

  2. 비면역학적 활성화: 물리적/기계적 자극(heat, pressure, UV 등), 방사선 조영제, 아스피린, NSAIDs, 아편계 약물(morphine, codeine 등), C3a, C5a, MBP, substance P와 같은 것들에 의해 mast cell 이 직접 활성화 되는 기전으로 IgE매개반응이 아님

 

Mast cell에서 분비되는 chemical mediators 
  • 비만세포가 분비하는 물질로는 이미 만들어진 물질과 새로 만들어 분비하는 물질들이 있음

Preformed mediators

Newly-synthesized mediators

  • Histamine
  • Proteoglycan: Heparin
  • Tryptase, Chymase, Carboxypeptidase, Serotinin
  • ECF (eosinophil chemotactic factor)
  • NCF (neutrophil chemotactic factor) 
  • LT (leukotriene): LTB4, LTC4, LTD4, LTE4
  • PG (prostaglandin): PGD2, PGE2, PGF2α
  • Thromboxane A2 (TXA2)
  • Bradykinin, Adenosine
  • PAF (platelet activating factor)
  • Cytokines (TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, GM-CSF)

 

비만세포의 기능
  • 혈관 투과성 증가(histamine, PGD2, LTC4/D4/E4, PAF)
  • 기도 평활근 수축
  • cytokine들을 분비하여 염증세포들의 chemotaxis를 유도(LTB4, ECF, NCF)
  • eosinophil activation

이미지

 

 

호산구와 T cell

호산구(eosinophil)
  • MBP (major basic protein), ECP (eosinophil cationic protein), IL-3, IL-5, LTC4, LTD4, PAF 등을 분비
  • IL-5가 eosinophil activation에 가장 중요한 cytokine

 

T cell 
  • CD4+ helper T cell: MHCclass II uptake allergen
  • TH1 cell: IL-2, IFN-γ 분비
  • TH2 cell: IL-4, IL-5, IL-13분비
  • IL-4, IL-13: IgE 분비를 촉진시키고 T cell phenotype을 TH2 subtype으로 전화시키는 주요 cytokine
  • IFN-γ: IgE분비를 억제시킴

 

 

알레르기 증상 발현의 형태

  • 특정 환경에서 증상이 유발
  • 유전적 소인을 가짐
  • 비슷한 증상이 반복 
  • 알레르겐(Allergen)의 종류는 달라도 증상은 비슷할 수 있음
  • 비특이적 자극에 의해서 증상이 유발될 수 있음
  • 만성화의 경향

 


알레르기 반응의 종류

조기 반응(Early phase response, EPR)

  • 알레르겐에 노출된 뒤 10분 이내에 증상이 나타나서 1-3시간 뒤에 사라짐
  • 비만 세포의 탈과립으로 기존 화학 매체가 분비되어 나타나는 반응
  • 혈관 투과성의 증가에 의한 부종, 평활근의 수축과 분비샘의 항진에 의한 증상들이 나타남

 

지연 반응(Late phase response, LPR)

  • 알레르겐에 노출된 뒤 6-12시간 뒤에 증상이 나타나서 24시간 이내에 사라짐
  • 주로 호산구가 조직 내로 유입되면서 생기는 현상

 

만성 알레르기 반응

  • 조직 염증이 수일-수년간 지속
  • 알레르겐 또는 감염에 반복 노출, 세포자멸사의 지연과 조직의 개형에 의함

 

 

 

알레르기 반응: 과민반응(Hypersensitivity)

과민반응의 기전

알레르기성 과민반응(Allergic hypersensitivity)

비알레르기성 과민반응(Non-allergic hypersensitivity) 

  • 면역세포가 특정 알레르기항원(allergen)에 처음으로 노출되면 IgE가 비만세포와 결합하여 acquired sensitivity가 생김. IgE가 비만세포에 결합하는 것을 감작(sensitization)이라고 함
  • 이전에 감작되었던 알레르기항원에 또 다시 노출되면 알레르기 반응이 더욱 과장되어 나타나는데 이를 hypersensitization이라고 함 

 

  • 면역기전이 작용하지 않는 과민반응

 


과민반응의 종류

  • 1963년에 제안된 Gell과 Coomb의 과민반응 분류체계를 일반적으로 이용하고 있음. 하지만, 이러한 분류체계로 과민반응을 설명하기에는 한계가 있는 부분이 있음

 

체액성 면역반응과 세포매개성 면역반응

  • Type I, II, III는 항체가 관여하는 체액성 면역반응(I,II type은 세포표면에서 반응이 일어나고 III은 세포외액에서 반응이 일어남)
  • Type IV는 세포매개 면역반응으로 항원에 노출 된 이후, 수일 경과한 뒤에 반응이 나타나는 지연형(T cell이 주로 관여)
  • 제I형은 IgE에 의해 매개, 제II형은 IgG 또는 IgM에 의해 매개되는 반응 
  • 제III형은 Immune complex의 형성 및 조직으로의 침착에 의해 유도되는 염증반응 
  • 전형적인 알레르기 질환은 이 중에서 IgE가 매개하는 제I형 즉시형 과민반응에 해당하는 경우가 많음

 

과민반응 총정리

 

Type I

Type II

Type III

Type IV

이름

  • Immediate type hypersensitivity 
  • Cytotoxic reaction Ab-mediated
  • Immune complex reaction
  • Delayed type Cell-mediated (T-cell)

기전

  • Allergen이 mast cell표면에 이미 감작되어 부착된 antibody(FcERI)와 반응하여 degranulation 및 chemical mediator들의 분비가 발생 
  • Cell membrane에 있는 antigen이 보체계의 활성화에 의해 complement-fixing antibody (IgG, IgM)와 결합하여 cell lysis 를 일으킴
  • Antigen과 antibody (IgG)사이에 immune complex를 형성하여 혈액 중에 떠다니다가 혈관벽이나 기타 조직에 침착되어 조직을 파괴함
  • Lymphokine에 의해 target cell 주변에 모인 TH1 cell, macrophage, NK cell 등이 target cell 표면에 있는 antigen을 인식한 후 파괴함

작용시간

  • 첫 노출 시: 약 48시간 후
  • 재노출: 15-30분
  • 수일 (7-21일 후)
  • 수일 (5-21일 후)
  • 발현시간은 다양, 보통 24-48시간

주요 항체, 세포

  • IgE
  • IgG, IgM
  • Immune Complex, (IgG, IgM)
  • Sensitized T cell

표적 

  • Mast cells, Basophils
  • Blood cells 
  • 피부, 결합조직, 신장, 간 등
  • 피부, 신장, 간, 폐 등

검사법

  • 피부반응검사
  • 눈, 코 점막검사
  • 기관지 흡입검사
  • RAST
  • 혈청응집반응(Coombs 검사)
  • 표적세포용해반응
  • Arthus 반응(면역복합체 과잉반응으로 피내주사 부위에 염증 형성)
  • 침강반응
  • 보체/면역복합체 측정
  • 감작혈구응집반응
  • 첩포검사
  • DNCB 검사
  • LST(림프구자극검사)

대표질환

  • Atopic disease (allergic rhinitis, atopic dermatitis, asthma)
  • Urticaria, angioedema
  • Anaphylaxis 
  • Food allergy
  • drug allergy (penicillin, ampicillin, cephalosporin, insulin 등)
  • PIE syndrome
  • insect bite
  • latex allergy
  • Nonhemolytic transfusion reaction
  • Autoimmune hemolytic anemia
  • Hemolytic transfusion reaction
  • ITP(혈소판감소증)
  • Goodpasture’s syndrome (anti-glomerular basement membrane antibody formation)
  • Myasthenia gravis
  • Grave’s disease
  • 수혈반응 - Rh인자 부적합
  • Serum sickness
  • Glomerulonephritis
  • SLE
  • Vasculitis
  • Infective endocarditis
  • Rheumatoid arthritis
  • 약물 유발 폐렴
  • 류마티스 폐렴
  • 과민성 폐렴
  • Contact dermatitis 
  • TB
  • leprosy
  • GVHD
  • Type 1 DM
  • Guillain-Barre 증후군

 

 

 

혈청병(Serum sickness)

혈청병의 이해

  • 대표적인 제3형 과민반응(알레르기 반응)으로 
  • 이종 항원 투여 시에 나타나는(보통 7-12일 뒤) 전신성 면역 장애
  • 고열, 불쾌감 및 피부 발진, 두드러기가 주요 증상인 질환

 

원인과 발생기전

원인: 대개 다양한 약제나 혈청 주사 후에 나타남

  • 원인물질은 약제나 동물에서 채취한 혈청 제제를 주사한 경우 흔히 나타날 수 있음
  • 항혈청: 파상풍, 티프테리아, 뱀독, 보톨리누스, 가스괴저 등의 예방/치료를 위한 항혈청
  • 이종 단백질: 벌독, streptokinase
  • 약물: 항생제(penicillin, TMP-SMX 등), 해열진통제, 혈압강하제
  • 방사선 촬영 시 사용되는 염료에 의해서도 생길 수 있음

 

병태생리

  • 증상을 일으키는 기전: 외부의 항원에 대해서 항체가 형성되어 항원-항체 면역복합체를 형성하여 조직에 침범함(피부나 심장 등의 각종 장기 침범)으로써 다양한 증상이 발현함
    1. 제3형 과민 반응
    2. 항원을 체내에서 인지 → 항체형성 → 항원-항체 면역복합체 형성 → 면역복합체 혈관에 침착 → 보체계 활성화됨 → 호중구와 림프구에서 여러 가지 화학물질과 독성물질 분비 → 각종 장기(조직)들의 손상 → 증상발현

 


혈청병의 임상양상과 검사소견

증상(임상양상): skin rash, fever, malaise, polyarthralgia, polyarthritis, 

  • 대개 증상은 항원(원인 물질)이 투여된 후 6일 이후 나타나지만, 과거에 감작(이들 물질에 노출)된 경우에는 더 일찍 발현할 수 있음
  • 고열, 불쾌감 및 피부 발진이 거의 모든 환자에게서 나타남
  • 가려움증을 동반한 두드러기도 흔히 나타남
  • 특징적인 홍반성 발진이 손과 발에 나타나고 얼굴과 목 주위에 부종이 보이는 경우도 많음
  • 기타: 침범장기에 따라 위의 증상 이외에도 다양한 증상이 나타날 수 있음(고열, 관절통, 근육통, 위장관 증상, 림프절 비대, 기침, 천명, 두통, 전신쇠약, 신장증상, 신경증상 등)

 

검사소견

  1. 염증반응물질 상승: ESR, CRP 증가
  2. 면역 복합체(IC complex) 발견, 보체(대표적 C3, C4) 감소
  3. 신장(콩팥, kidney)을 침범한 경우: 크레아틴 청소율(Clearance of creatinin, Ccr) 감소, 혈청 크레아티닌(Serum creatinine) 수치 증가

 

 

혈청병양 반응(Serum sickness like reactions, SSLR)

  1. 공통점: 혈청병과 임상증상이 비슷
  2. 차이점: 보체는 정상(혈청병에서는 흔히 감소), 복합체 없음(혈청병에서는 흔히 관찰), 사구체신염 소견도 드묾(혈청병에서는 흔히 신장을 침범)
  3. 주로 항생제나 이종단백질인 Monoclonal 항체를 투약하였을 때 보고되며, 국소피부 부위에 항원을 주입하여 혈청병 증세인 혈관염이 국소적으로 발생하는 것을 Arthus reaction이라고함

 

 

치료 및 예방 

  1. 투여 중단: 원인물질(항혈청, 약물 등)의 투여 중단
  2. 증상이 경미한 경우: 원인물질 중단 → 대부분 즉시 회복됨
    • Antihistamine: pruritus, mild rash 에 효과적
    • NSAIDs and analgesics: low-grade fever and arthralgia에 효과적
  3. 증상이 심한 경우: 원인물질을 즉시 중단 하고 부신피질 스테로이드(steroid) 사용함
    •  Glucocorticoids: higher fever (>38.5℃), 심한 arthritis, 심한 arthralgia, 심한 rash에 효과적
  4. 예방 
    • 다시재발할 수 있으므로 원인물질을 피함
    • 어쩔 수 없이 사용해야 되는 경우엔 antihistamine, glucocorticoids 등으로 전처치를 함

 

 

경과/예후, 합병증

  1. 경과/예후
    • 일반적으로 일과성 경과
    • 증상이 발현된 후 7-10일 이내에 회복됨
  2. 합병증: 드물지만 Guillain-Barre 증후군, 말초 신경염 등이 나타날 수 있음

 

참고자료

[알레르기 일반]

  • C. B. Fanzese and N.W. Burkhalter, The Patient with Allergies, Med Clin N Am, 94, 2010, 891–902
  • 해리슨 20/e(2018). 345장
  • 홍창의, 소아과학 10판, 23장

 

[알레르기 반응: 과민반응(Hypersensitivity)]

  • P.G.H. Gell and R.R.A. Coombs, Clinical Aspects of Immunology, 5th ed., Blackwell Science Inc, 1993
  • C. Janeway and P. Travers, Immunology, 5th ed., Garlnad press, London, 2005
  • 홍창의, 소아과학 10판, 23장

 

[혈청병(Serum sickness)]

  • 해리슨 20/e(2018). 56장
  • C. Janeway and P. Travers, Immunology, 5th ed., Garlnad press, London, 2005
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