개요
HIV에 대한 이해
HIV 생활사
- 1983년 HIV 발견 이후 HIV의 생활사가 밝혀졌다.
Fusion(결합 및 융합, 침투) | HIV는 CD4+ 세포의 수용체 CD4와 보조수용체(CCR5, CXCR4)와 결합 → 숙주세포 안으로 침투 |
▼ |
|
Reverse transcription | 침투한 후 바이러스 RNA 게놈은 역전사효소에 의해 DNA 합성 |
▼ |
|
Integration | 바이러스 DNA는 핵으로 이동하여 통합효소(integrase) 에 의해 숙주세포의 염색체에 삽입 |
▼ |
|
Gene expression | 삽입된 바이러스 DNA(provirus)는 바이러스 전사인자 Tat(Trans-activator of Transcription)와 숙주의 여러 인자들의 도움을 받아 바이러스의 mRNA 발현 |
▼ |
|
Virus assembly | 발현된 바이러스 mRNA의 일부는 자손 바이러스의 게놈이 되고, 일부 mRNA는 바이러스의 외막단백질(gp120, gp41)과 비리온 형성에 필요한 여러 단백질로 번역 |
▼ |
|
Budding | 숙주세포 막을 싸고 세포 밖으로 유출 |
▼ |
|
Maturation | 비리온 내에서 바이러스 단백분해효소(protease)에 의해 감염력이 있는 바이러스로 성숙(maturation) |
▼ |
|
Attachment | 인접한 다른 세포에 재감염되어 새로운 바이러스 생활사 개시 |
HIV 치료제의 개발
바이러스의 생활사에서 꼭 필요한 단계를 타겟으로 항HIV 약제가 개발되었습니다.
- HIV 생활사 중 항 HIV 약제의 주요 타겟은 5가지
- 보조수용체 CCR5와의 결합단계
- 바이러스막과 숙주 세포막의 융합단계
- 바이러스 DNA 합성(역전사) 단계
- 바이러스 DNA의 숙주세포 염색체로의 통합단계
- 바이러스 성숙단계(maturation)
Stages of the HIV-1 life cycle that are targeted by antiretroviral drugs
Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), integrase strand transfer inhibitors (InSTIs), allosteric integrase inhibitors (ALLINIs)
작용기전 및 종류
HIV의 가장 큰 특징은 역전사과정(reverse transcription)입니다. 따라서 이 과정을 타겟으로 한 치료제 개발이 가장 먼저 시도되었고 1987년 뉴클레오시드 계열 역전사효소 저해제인 Zidovudine T)이 최초로 개발되었습니다.
항 HIV 약제
NRTI | NNRTI | Protease inhibitors(PI) | Integrase strand transfer inhibitors | Fusion & entry inhibitor | Attachment inhibitor |
|
|
|
|
|
|
NRTI : nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor
NNRTI: Non-nudeoside reverse transcriptase inhibitor
항 HIV 제제 개발 역사
2000 | ddIEC(didanosineEC)① | 2001 | TDF(tenofovir disoproxil fumarate)① | 2020 | FTR(Fostemsavir)⑥ |
1999 | APV(amprenavir)③ | 2002 |
| 2019 |
|
1998 | EFV(efavirenz)② ABC(abacavir)① | 2003 | T-20(enfuviritide)④ ATV(atazanavir)③ FTC(emtricitabine)① FPV(fosamprenavir)③ | 2018 | DOR(doravirine)② IBA(Ibalizumab)⑥ BIC(bictegravir)/FTC/TAF⑤①① 3TC/TDF①① EFV/3TC/TDF②①① DRV/FTC/TAF/COBI③①①⑦ DOR/3TC/TDF②①① DTG/3TC⑤① |
1997 | NFV(nelfinavir)③ DEL(delavirdine)② SQV(saquinavir soft gel)③ | 2004 | ABC/3TC(Epzicom)①① TDF/FTC(Truvada)①① | 2017 |
|
1996 | RTV(ritonavir)③※ IDV(indinavir)③ NVP(nevirapine)② | 2005 | TPV(tipranavir)③ | 2016 |
|
1995 | 3TC(lamivudine)① SQV(saquinavir hard gel)③ | 2006 | DRV(darunavir)③ TDF/FTC/EFV (Atripta)(STR)①①② | 2015 | DRV/COBI(Prezcobix)③⑦ TAF(tenofovir alafenamide) /FTC/EVG/COBI(Genvoya)(STR)①①⑤⑦ |
1994 | d4T(stavudine)① | 2007 | MVC(maraviroc)④ RAL(raltegravir)⑤ ETR(etravirine)② | 2014 | ABC/3TC/DTG(Triumeq)(STR)①①⑤ EVG(elvitegravir)⑤ COBI(cobicistat)⑦ ATV/COBI(Evotaz)③⑦ |
1993 |
| 2008 |
| 2013 | DTG(dolutegravir)⑤ |
1992 | ddc(zalcitabine)① | 2009 |
| 2012 | TDF/FTC/EVG/COBI(Stribild)(STR)①①⑤⑦ |
1991 | ddi(didanosine)① | 2010 |
| 2011 | NPVXR(nevirapine)② RPV(rilpivirine)② TDF/FTC/RPV (Complera)(STR)①①② |
1990 |
|
|
|
|
|
1989 |
|
|
|
|
|
1988 |
|
|
|
|
|
1987 | AZT(zidobudine)① |
|
|
|
|
① NRTI
② NNRTI
③ PI
④ Entry inhibitor
⑤ INSTI
⑥ Attachment inhibitor
⑦ Pharmacokinetic booster
※ ritonavir: protease inhibitor로 개발되었지만 현재는 자체만으로는 투여하지 않고 protease inhibitor의 booster로 사용됨
주요 제제
NRTI
- NRTI backbone은 tenofovir/emtricitabine 또는 abacavir/lamivudine을 우선적으로 고려하며(A-I), 앞의 NRTI backbone 사용이 곤란한 경우 zidovudine/lamivudine 고려 가능(B-I)
| tenofovir/emtricitabine | abacavir/lamivudine | zidovudine/lamivudine |
개요 |
|
|
|
특징 |
|
|
|
부작용 |
|
|
|
NNRTI
- 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제는 efavirenz를 우선적으로 고려하며(A-I), efavirenz 투여가 곤란할 경우 rilpivirine 고려 가능(B-I)
| efavirenz | rilpivirine |
장점 |
|
|
단점 |
|
|
비고 |
|
|
Protease inhibitors(PI)
- 단백분해효소 억제제는 ritonavir-boosted darunavir, ritonavir-boosted atazanavir, ritonavir-boosted lopinavir를 우선적으로 고려(A-I)
- 앞의 약물 사용이 곤란한 경우 unboosted atazanavir 투여 고려 가능(B-I). 단, unboosted atazanavir는 tenofovir와 함께 사용 불가
pharmacokinetic boosting
|
Ritonavir-boosted
| Ritonavir-boosted darunavir | Ritonavir-boosted atazanavir | Ritonavir-boosted lopinavir | Unboosted atazanavir |
장점 |
|
|
|
|
단점 |
|
|
|
|
부작용 |
|
|
|
|
Cobicistat boosted
- cobicistat은 기존 ritonavir 대신 PI 계열 약제의 pharmacokinetic booster로 투여할 수 있으며, 비슷한 boosting 효과 기대 가능
- 부작용은 적거나 비슷
- cobicistat boosted darunavir, cobicistat boosted atazanavir 모두 복합제 형태로 출시되었기 때문에, 상대적으로 약물 개수가 적고 pharmacokinetic boosting을 위해 추가로 약을 복용하지 않아도 된다는 장점을 지님
Integrase strand transfer inhibitors
- 통합효소 억제제를 사용할 경우에는 raltegravir 또는 cobicistat-boosted elvitegravir를 우선적으로 고려(A-I)
| Raltegravir | Cobicistat-boosted elvitegravir |
장점 |
|
|
단점 |
|
|
비고 |
|
|
참고자료
- Sarah B, et al . A mechanistic theory to explain the efficacy of antiretroviral therapy. Nature 2014;12:772-780.
- Tomas Cihlar and Marshall Fordyce Current status and prospects of HIV treatment. Current Opinion in Virology 2016;18:50-56.
- 질병관리본부. HIV-AIDS 치료제 개발 현황. 주간건강과질병 제11권 제33호(2018)
- Florida IV PharmD Candidate 2021 Florida A&M College of Pharmacy Crestview, Florida Glenn R Grantner, PharmD, BCPS Clinical Pharmacist Sacred Heart Hospital Pensacola. Newly Approved HIV Medications [Internet]. ttps://www.uspharmacist.com/article/newly-approved-hiv-medications
- Bang JW. Recent Advances of Antiretroviral Agents. Korean J Med 2016;90:481-486
- 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단 및 치료에 관한 임상진료지침 권고안: 2015년 개정판