항레트로바이러스제(Anti-retroviral agent)


목차

개요

HIV에 대한 이해

HIV 생활사

  • 1983년 HIV 발견 이후 HIV의 생활사가 밝혀졌다. 

Fusion(결합 및 융합, 침투)

HIV는 CD4+ 세포의 수용체 CD4와 보조수용체(CCR5, CXCR4)와 결합 → 숙주세포 안으로 침투

 

Reverse transcription

침투한 후 바이러스 RNA 게놈은 역전사효소에 의해 DNA 합성

 

Integration

바이러스 DNA는 핵으로 이동하여 통합효소(integrase) 에 의해 숙주세포의 염색체에 삽입

 

Gene expression

삽입된 바이러스 DNA(provirus)는 바이러스 전사인자 Tat(Trans-activator of Transcription)와 숙주의 여러 인자들의 도움을 받아 바이러스의 mRNA 발현

 

Virus assembly

발현된 바이러스 mRNA의 일부는 자손 바이러스의 게놈이 되고, 일부 mRNA는 바이러스의 외막단백질(gp120, gp41)과 비리온 형성에 필요한 여러 단백질로 번역 

 

Budding

숙주세포 막을 싸고 세포 밖으로 유출

 

Maturation

비리온 내에서 바이러스 단백분해효소(protease)에 의해 감염력이 있는 바이러스로 성숙(maturation) 

 

Attachment

인접한 다른 세포에 재감염되어 새로운 바이러스 생활사 개시

 

 HIV 치료제의 개발

바이러스의 생활사에서 꼭 필요한 단계를 타겟으로 항HIV 약제가 개발되었습니다. 

 

  • HIV 생활사 중 항 HIV 약제의 주요 타겟은 5가지 
    1. 보조수용체 CCR5와의 결합단계
    2. 바이러스막과 숙주 세포막의 융합단계
    3. 바이러스 DNA 합성(역전사) 단계
    4. 바이러스 DNA의 숙주세포 염색체로의 통합단계 
    5. 바이러스 성숙단계(maturation)

 

Stages of the HIV-1 life cycle that are targeted by antiretroviral drugs

이미지

Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), integrase strand transfer inhibitors (InSTIs), allosteric integrase inhibitors (ALLINIs)

 

작용기전 및 종류

HIV의 가장 큰 특징은 역전사과정(reverse transcription)입니다. 따라서 이 과정을 타겟으로 한 치료제 개발이 가장 먼저 시도되었고 1987년 뉴클레오시드 계열 역전사효소 저해제인 Zidovudine T)이 최초로 개발되었습니다.

 

항 HIV 약제

NRTI 

NNRTI

Protease inhibitors(PI)

Integrase strand transfer inhibitors

Fusion & entry inhibitor

Attachment inhibitor

  • Zidovudine
  • Didanosine
  • Abacavir
  • Tenofovir
  • Emtricitabin
  • Efavirenz
  • Rilpivirine
  • Etravirine
  • Saquinavir
  • Ritonavir
  • Indinavir
  • Nelfinavir
  • Fosamprenavir
  • Lopinavir+ritonavir
  • Atazanavir
  • Tipranavir
  • Darunavir
  • Raltegravir
  • Elvitegravir
  • Dolutegravir
  • Enfuvirtide
  • Maraviroc
  • Fostemsavir
  • Ibalizumab

NRTI : nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor

NNRTI: Non-nudeoside reverse transcriptase inhibitor

 

항 HIV 제제 개발 역사

2000

ddIEC(didanosineEC)

2001

TDF(tenofovir disoproxil fumarate)

2020

FTR(Fostemsavir)

1999

APV(amprenavir)

2002

 

2019

 

1998

EFV(efavirenz)

ABC(abacavir)

2003

T-20(enfuviritide)

ATV(atazanavir)

FTC(emtricitabine)

FPV(fosamprenavir)

2018

DOR(doravirine)

IBA(Ibalizumab)

BIC(bictegravir)/FTC/TAF⑤①①

3TC/TDF①①

EFV/3TC/TDF②①①

DRV/FTC/TAF/COBI③①①⑦

DOR/3TC/TDF②①①

DTG/3TC⑤①

1997

NFV(nelfinavir)

DEL(delavirdine)

SQV(saquinavir soft gel)

2004

ABC/3TC(Epzicom)①①

TDF/FTC(Truvada)①①

2017

 

1996

RTV(ritonavir)

IDV(indinavir)

NVP(nevirapine)

2005

TPV(tipranavir)

2016

 

1995

3TC(lamivudine)

SQV(saquinavir hard gel)

2006

DRV(darunavir)

TDF/FTC/EFV (Atripta)(STR)①①②

2015

DRV/COBI(Prezcobix)③⑦

TAF(tenofovir alafenamide)

/FTC/EVG/COBI(Genvoya)(STR)①①⑤⑦

1994

d4T(stavudine)

2007

MVC(maraviroc)

RAL(raltegravir)

ETR(etravirine)

2014

ABC/3TC/DTG(Triumeq)(STR)①①⑤

EVG(elvitegravir)

COBI(cobicistat)

ATV/COBI(Evotaz)③⑦

1993

 

2008

 

2013

DTG(dolutegravir)

1992

ddc(zalcitabine)

2009

 

2012

TDF/FTC/EVG/COBI(Stribild)(STR)①①⑤⑦

1991

ddi(didanosine)

2010

 

2011

NPVXR(nevirapine)

RPV(rilpivirine)

TDF/FTC/RPV (Complera)(STR)①①②

1990

 

 

 

 

 

1989

 

 

 

 

 

1988

 

 

 

 

 

1987

AZT(zidobudine)

 

 

 

 

① NRTI

② NNRTI

③ PI

④ Entry inhibitor

⑤ INSTI

⑥ Attachment inhibitor

⑦ Pharmacokinetic booster

※ ritonavir: protease inhibitor로 개발되었지만 현재는 자체만으로는 투여하지 않고 protease inhibitor의 booster로 사용됨

 

 

 

주요 제제

NRTI 

  • NRTI backbone은 tenofovir/emtricitabine 또는 abacavir/lamivudine을 우선적으로 고려하며(A-I), 앞의 NRTI backbone 사용이 곤란한 경우 zidovudine/lamivudine 고려 가능(B-I)

 

tenofovir/emtricitabine

abacavir/lamivudine

zidovudine/lamivudine

개요

  • 식사와 상관 없이 하루 1번 복용 가능
  • HBV도 효과적으 로 억제 → HIV와 HBV 동시 감염 환자에서 특히 유용
  • 식사와 상관없이 하루 1번 복용 가능

 

  • 식사와 상관없이 하루 2회 복용

 

특징

  • 장기간 투여했을 때 신기능 저하, 골밀도 감소 등의 부작용 발생 가능
  • unboosted atazanavir와 동시 투여 어려움(atazanavir의 혈중 농도를 떨어드리기 때문)
  • HIV RNA ≥100,000copies/mL일 경우 tenofovir/emtricitabine에 비해 치료효과↓
  • 심혈관 질환 위험인자가 있는 경우 신중하게 투여

 

  • 하루 2번 복용
  • zidovudine 성분에 의해 구토, 빈혈 같은 부작용 발생 가능
  • 최근에 개발된 약제에 비해 효과↓

부작용

  • Tenofovir
    1. nephrotoxicity(근위 세뇨관 손상, 급성 세뇨관 괴사, 단백뇨, 당뇨(glycosuria))
    2. 골밀도 감소 / 골절위험↑
  • 드물지만 abacavir에 의해 치명적인 과민반응 발생 가능

 

 

NNRTI

  • 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제는 efavirenz를 우선적으로 고려하며(A-I), efavirenz 투여가 곤란할 경우 rilpivirine 고려 가능(B-I)

 

efavirenz

rilpivirine

장점

  • 풍부한 임상 연구에서 그 효과가 인정된 약
  • 하루에 1번만 복용 가능
  • 기존의 1세대 NNRTI에 비해 부작용이 적고, 하루 1번만 복용 가능
  • 가장 흔히 발견되는 NNRTI 내성 돌연변이인 K103N이 있어도 항바이러스 효과 존재
  • tenofovir/emtricitabine/rilpivirine 복합제 → 하루 1번 1알로 항바이러스 치료 가능

단점

  • 낮은 내성 장벽
  • 약물투여 초기에 중추신경계 부작용, 피부 발진 등 종종 발생 

 

  • 치료 전 HIV RNA 정량치가 높은 경우 치료 효과↓
  • 충분한 양의 식사와 함께 복용해야 함
  • 약물 상호작용: rifabutin/rifampin/rifapentine과 같은 항결핵제 및 proton pump inhibitors와 같이 사용이 곤란
  • HIV RNA >100,000 copies/mL인 환자에서 효과 감소

비고

  • 태아 신경관 이상 유발 가능 → 향후 임신 가능성이 있는 여성에게는 피할 것

 

 

Protease inhibitors(PI)

  • 단백분해효소 억제제는 ritonavir-boosted darunavir, ritonavir-boosted atazanavir, ritonavir-boosted lopinavir를 우선적으로 고려(A-I)
  • 앞의 약물 사용이 곤란한 경우 unboosted atazanavir 투여 고려 가능(B-I). 단, unboosted atazanavir는 tenofovir와 함께 사용 불가

 

pharmacokinetic boosting

  • PI계열의 약물을 사용할 때에는 boosting agent를 함께 투여하는 것을 추천 → PI의 대사를 막아서 이들 약물의 혈중 농도와 효과를 높이기 때문
  • boosting agent: ritonavir, cobicistat
    1. ritonavir: 소화기 부작용, 고지혈증 등의 부작용이 흔히 발생
    2. cobicistat: ritonavir의 문제를 개선한 약제

 

Ritonavir-boosted

 

Ritonavir-boosted darunavir

Ritonavir-boosted atazanavir

Ritonavir-boosted lopinavir

Unboosted atazanavir

장점

  • 현재 유통되고 있는 약물 중에 내성에 대한 저항성이 가장 높은 약제

 

 

 

  • 치료 효과 면에서 우수
  • Protease inhibitors에 비해 위장관 부작용/대사 합병증↓

 

 

 

  • 풍부한 임상적 경험이 축적된 약제
  • lopinavir와 저용량의 ritonavir가 복합된 형태로 유통되고 있기 때문에 따로 ritonavir를 복용하지 않아도 됨

 

  • 다른 Protease inhibitors에 비해 위장관 부작용/대사 합병증↓

단점

  • 식사와 함께 복용해야 하는 번거로움

 

  • 식사와 함께 복용해야 하는 번거로움
  • 위의 산도(acidity)를 떨어뜨리는 약물과 같이 사용할 경우 흡수 저하
  • 부작용
  • 많은 약제 수

 

  • 식사와 함께 복용해야 하는 번거로움
  • 위의 산도(acidity)를 떨어뜨리는 약물과 같이 사용할 경우 흡수 저하

부작용

 

  • 간접 고빌리루빈혈증 유발
  • 간혹 요로결석이나 담도결석을 유발 가능
  • 소화기 부작용
  • 이상지질혈증
  • 간접 고빌리루빈혈증 유발

 

Cobicistat boosted

  • cobicistat은 기존 ritonavir 대신 PI 계열 약제의 pharmacokinetic booster로 투여할 수 있으며, 비슷한 boosting 효과 기대 가능
  • 부작용은 적거나 비슷
  • cobicistat boosted darunavir, cobicistat boosted atazanavir 모두 복합제 형태로 출시되었기 때문에, 상대적으로 약물 개수가 적고 pharmacokinetic boosting을 위해 추가로 약을 복용하지 않아도 된다는 장점을 지님

 

Integrase strand transfer inhibitors

  • 통합효소 억제제를 사용할 경우에는 raltegravir 또는 cobicistat-boosted elvitegravir를 우선적으로 고려(A-I)

 

Raltegravir

Cobicistat-boosted elvitegravir 

장점

  • 혈중 지질 이상 등의 대사적 합병증을 거의 일으키지 않으며, 약물 상호작용이 비교적 적음

 

  • tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 복합제 형태로만 유통
  • 하루 1번 1알로 항바이러스 치료 가능

 

단점

  • 하루 2번 복용
  • 내성에 대한 저항성은 1세대 비뉴 클레오시드 역전사효소 억제제(efavirenz, nevirapine)보다는 우수하지만 단백분해효소 억제제보다는 떨어짐
  • 식사와 함께 복용해야 하는 번거로움
  • 약물 상호작용
    • raltegravir와는 달리 CYP3A 효소에 의해 주로 대사되기 때문
    • rifabutin/rifampin/rifapentine과 같은 항결핵제와 같이 투여 불가

비고

 

  • creatinine clearance <70 mL/min인 사람에게 투여하지 말 것. 투여 전에 비해 혈중 creatinine 이 0.4 mg/dL 이상 상승할 때에는 근위 신세뇨관 손상의 가능성을 염두에 두고 주의할 것


 

참고자료

  • Sarah B, et al . A mechanistic theory to explain the efficacy of antiretroviral therapy. Nature 2014;12:772-780.
  • Tomas Cihlar and Marshall Fordyce Current status and prospects of HIV treatment. Current Opinion in Virology 2016;18:50-56.
  • 질병관리본부. HIV-AIDS 치료제 개발 현황. 주간건강과질병 제11권 제33호(2018)
  • Florida IV PharmD Candidate 2021 Florida A&M College of Pharmacy Crestview, Florida Glenn R Grantner, PharmD, BCPS Clinical Pharmacist Sacred Heart Hospital Pensacola. Newly Approved HIV Medications [Internet]. ttps://www.uspharmacist.com/article/newly-approved-hiv-medications
  • Bang JW. Recent Advances of Antiretroviral Agents. Korean J Med 2016;90:481-486
  • 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단 및 치료에 관한 임상진료지침 권고안: 2015년 개정판
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