개요
HIV에 대한 이해
HIV 생활사
- 1983년 HIV 발견 이후 HIV의 생활사가 밝혀졌다.
Fusion(결합 및 융합, 침투) | HIV는 CD4+ 세포의 수용체 CD4와 보조수용체(CCR5, CXCR4)와 결합 → 숙주세포 안으로 침투 |
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Reverse transcription | 침투한 후 바이러스 RNA 게놈은 역전사효소에 의해 DNA 합성 |
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Integration | 바이러스 DNA는 핵으로 이동하여 통합효소(integrase) 에 의해 숙주세포의 염색체에 삽입 |
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Gene expression | 삽입된 바이러스 DNA(provirus)는 바이러스 전사인자 Tat(Trans-activator of Transcription)와 숙주의 여러 인자들의 도움을 받아 바이러스의 mRNA 발현 |
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Virus assembly | 발현된 바이러스 mRNA의 일부는 자손 바이러스의 게놈이 되고, 일부 mRNA는 바이러스의 외막단백질(gp120, gp41)과 비리온 형성에 필요한 여러 단백질로 번역 |
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Budding | 숙주세포 막을 싸고 세포 밖으로 유출 |
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Maturation | 비리온 내에서 바이러스 단백분해효소(protease)에 의해 감염력이 있는 바이러스로 성숙(maturation) |
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Attachment | 인접한 다른 세포에 재감염되어 새로운 바이러스 생활사 개시 |
HIV 치료제의 개발
- HIV 생활사 중 항 HIV 약제의 주요 타겟은 5가지
- 보조수용체 CCR5와의 결합단계
- 바이러스막과 숙주 세포막의 융합단계
- 바이러스 DNA 합성(역전사) 단계
- 바이러스 DNA의 숙주세포 염색체로의 통합단계
- 바이러스 성숙단계(maturation)
Stages of the HIV-1 life cycle that are targeted by antiretroviral drugs
Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), integrase strand transfer inhibitors (InSTIs), allosteric integrase inhibitors (ALLINIs)
작용기전 및 종류
항 HIV 약제
NRTI | NNRTI | Protease inhibitors(PI) | Integrase strand transfer inhibitors | Fusion & entry inhibitor | Attachment inhibitor |
- Zidovudine
- Didanosine
- Abacavir
- Tenofovir
- Emtricitabin
| - Efavirenz
- Rilpivirine
- Etravirine
| - Saquinavir
- Ritonavir
- Indinavir
- Nelfinavir
- Fosamprenavir
- Lopinavir+ritonavir
- Atazanavir
- Tipranavir
- Darunavir
| - Raltegravir
- Elvitegravir
- Dolutegravir
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NRTI : nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor
NNRTI: Non-nudeoside reverse transcriptase inhibitor
항 HIV 제제 개발 역사
2000 | ddIEC(didanosineEC) | 2001 | TDF(tenofovir disoproxil fumarate) | 2020 | FTR(Fostemsavir) |
1999 | APV(amprenavir) | 2002 | | 2019 | |
1998 | EFV(efavirenz) ABC(abacavir) | 2003 | T-20(enfuviritide) ATV(atazanavir) FTC(emtricitabine) FPV(fosamprenavir) | 2018 | DOR(doravirine) IBA(Ibalizumab) BIC(bictegravir)/FTC/TAF 3TC/TDF EFV/3TC/TDF DRV/FTC/TAF/COBI DOR/3TC/TDF DTG/3TC |
1997 | NFV(nelfinavir) DEL(delavirdine) SQV(saquinavir soft gel) | 2004 | ABC/3TC(Epzicom) TDF/FTC(Truvada) | 2017 | |
1996 | RTV(ritonavir) IDV(indinavir) NVP(nevirapine) | 2005 | TPV(tipranavir) | 2016 | |
1995 | 3TC(lamivudine) SQV(saquinavir hard gel) | 2006 | DRV(darunavir) TDF/FTC/EFV (Atripta)(STR) | 2015 | DRV/COBI(Prezcobix) TAF(tenofovir alafenamide) /FTC/EVG/COBI(Genvoya)(STR) |
1994 | d4T(stavudine) | 2007 | MVC(maraviroc) RAL(raltegravir) ETR(etravirine) | 2014 | ABC/3TC/DTG(Triumeq)(STR) EVG(elvitegravir) COBI(cobicistat) ATV/COBI(Evotaz) |
1993 | | 2008 | | 2013 | DTG(dolutegravir) |
1992 | ddc(zalcitabine) | 2009 | | 2012 | TDF/FTC/EVG/COBI(Stribild)(STR) |
1991 | ddi(didanosine) | 2010 | | 2011 | NPVXR(nevirapine) RPV(rilpivirine) TDF/FTC/RPV (Complera)(STR) |
1990 | | | | | |
1989 | | | | | |
1988 | | | | | |
1987 | AZT(zidobudine) | | | | |
주요 제제
NRTI
- NRTI backbone은 tenofovir/emtricitabine 또는 abacavir/lamivudine을 우선적으로 고려하며(A-I), 앞의 NRTI backbone 사용이 곤란한 경우 zidovudine/lamivudine 고려 가능(B-I)
| tenofovir/emtricitabine | abacavir/lamivudine | zidovudine/lamivudine |
개요 | - 식사와 상관 없이 하루 1번 복용 가능
- HBV도 효과적으 로 억제 → HIV와 HBV 동시 감염 환자에서 특히 유용
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특징 | - 장기간 투여했을 때 신기능 저하, 골밀도 감소 등의 부작용 발생 가능
- unboosted atazanavir와 동시 투여 어려움(atazanavir의 혈중 농도를 떨어드리기 때문)
| - HIV RNA ≥100,000copies/mL일 경우 tenofovir/emtricitabine에 비해 치료효과↓
- 심혈관 질환 위험인자가 있는 경우 신중하게 투여
| - zidovudine 성분에 의해 구토, 빈혈 같은 부작용 발생 가능
- 최근에 개발된 약제에 비해 효과↓
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부작용 | - Tenofovir
- nephrotoxicity(근위 세뇨관 손상, 급성 세뇨관 괴사, 단백뇨, 당뇨(glycosuria))
- 골밀도 감소 / 골절위험↑
| - 드물지만 abacavir에 의해 치명적인 과민반응 발생 가능
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NNRTI
- 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제는 efavirenz를 우선적으로 고려하며(A-I), efavirenz 투여가 곤란할 경우 rilpivirine 고려 가능(B-I)
| efavirenz | rilpivirine |
장점 | - 풍부한 임상 연구에서 그 효과가 인정된 약
- 하루에 1번만 복용 가능
| - 기존의 1세대 NNRTI에 비해 부작용이 적고, 하루 1번만 복용 가능
- 가장 흔히 발견되는 NNRTI 내성 돌연변이인 K103N이 있어도 항바이러스 효과 존재
- tenofovir/emtricitabine/rilpivirine 복합제 → 하루 1번 1알로 항바이러스 치료 가능
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단점 | - 낮은 내성 장벽
- 약물투여 초기에 중추신경계 부작용, 피부 발진 등 종종 발생
| - 치료 전 HIV RNA 정량치가 높은 경우 치료 효과↓
- 충분한 양의 식사와 함께 복용해야 함
- 약물 상호작용: rifabutin/rifampin/rifapentine과 같은 항결핵제 및 proton pump inhibitors와 같이 사용이 곤란
- HIV RNA >100,000 copies/mL인 환자에서 효과 감소
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비고 | - 태아 신경관 이상 유발 가능 → 향후 임신 가능성이 있는 여성에게는 피할 것
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Protease inhibitors(PI)
- 단백분해효소 억제제는 ritonavir-boosted darunavir, ritonavir-boosted atazanavir, ritonavir-boosted lopinavir를 우선적으로 고려(A-I)
- 앞의 약물 사용이 곤란한 경우 unboosted atazanavir 투여 고려 가능(B-I). 단, unboosted atazanavir는 tenofovir와 함께 사용 불가
pharmacokinetic boosting - PI계열의 약물을 사용할 때에는 boosting agent를 함께 투여하는 것을 추천 → PI의 대사를 막아서 이들 약물의 혈중 농도와 효과를 높이기 때문
- boosting agent: ritonavir, cobicistat
- ritonavir: 소화기 부작용, 고지혈증 등의 부작용이 흔히 발생
- cobicistat: ritonavir의 문제를 개선한 약제
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Ritonavir-boosted
| Ritonavir-boosted darunavir | Ritonavir-boosted atazanavir | Ritonavir-boosted lopinavir | Unboosted atazanavir |
장점 | - 현재 유통되고 있는 약물 중에 내성에 대한 저항성이 가장 높은 약제
| - 치료 효과 면에서 우수
- Protease inhibitors에 비해 위장관 부작용/대사 합병증↓
| - 풍부한 임상적 경험이 축적된 약제
- lopinavir와 저용량의 ritonavir가 복합된 형태로 유통되고 있기 때문에 따로 ritonavir를 복용하지 않아도 됨
| - 다른 Protease inhibitors에 비해 위장관 부작용/대사 합병증↓
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단점 | | - 식사와 함께 복용해야 하는 번거로움
- 위의 산도(acidity)를 떨어뜨리는 약물과 같이 사용할 경우 흡수 저하
| | - 식사와 함께 복용해야 하는 번거로움
- 위의 산도(acidity)를 떨어뜨리는 약물과 같이 사용할 경우 흡수 저하
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부작용 | | - 간접 고빌리루빈혈증 유발
- 간혹 요로결석이나 담도결석을 유발 가능
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Cobicistat boosted
- cobicistat은 기존 ritonavir 대신 PI 계열 약제의 pharmacokinetic booster로 투여할 수 있으며, 비슷한 boosting 효과 기대 가능
- 부작용은 적거나 비슷
- cobicistat boosted darunavir, cobicistat boosted atazanavir 모두 복합제 형태로 출시되었기 때문에, 상대적으로 약물 개수가 적고 pharmacokinetic boosting을 위해 추가로 약을 복용하지 않아도 된다는 장점을 지님
Integrase strand transfer inhibitors
- 통합효소 억제제를 사용할 경우에는 raltegravir 또는 cobicistat-boosted elvitegravir를 우선적으로 고려(A-I)
| Raltegravir | Cobicistat-boosted elvitegravir |
장점 | - 혈중 지질 이상 등의 대사적 합병증을 거의 일으키지 않으며, 약물 상호작용이 비교적 적음
| - tenofovir/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat 복합제 형태로만 유통
- 하루 1번 1알로 항바이러스 치료 가능
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단점 | - 하루 2번 복용
- 내성에 대한 저항성은 1세대 비뉴 클레오시드 역전사효소 억제제(efavirenz, nevirapine)보다는 우수하지만 단백분해효소 억제제보다는 떨어짐
| - 식사와 함께 복용해야 하는 번거로움
- 약물 상호작용
- raltegravir와는 달리 CYP3A 효소에 의해 주로 대사되기 때문
- rifabutin/rifampin/rifapentine과 같은 항결핵제와 같이 투여 불가
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비고 | | - creatinine clearance <70 mL/min인 사람에게 투여하지 말 것. 투여 전에 비해 혈중 creatinine 이 0.4 mg/dL 이상 상승할 때에는 근위 신세뇨관 손상의 가능성을 염두에 두고 주의할 것
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참고자료
- Sarah B, et al . A mechanistic theory to explain the efficacy of antiretroviral therapy. Nature 2014;12:772-780.
- Tomas Cihlar and Marshall Fordyce Current status and prospects of HIV treatment. Current Opinion in Virology 2016;18:50-56.
- 질병관리본부. HIV-AIDS 치료제 개발 현황. 주간건강과질병 제11권 제33호(2018)
- Florida IV PharmD Candidate 2021 Florida A&M College of Pharmacy Crestview, Florida Glenn R Grantner, PharmD, BCPS Clinical Pharmacist Sacred Heart Hospital Pensacola. Newly Approved HIV Medications [Internet]. ttps://www.uspharmacist.com/article/newly-approved-hiv-medications
- Bang JW. Recent Advances of Antiretroviral Agents. Korean J Med 2016;90:481-486
- 국내 HIV 감염인의 HIV/AIDS 진단 및 치료에 관한 임상진료지침 권고안: 2015년 개정판