개요
임상에서 사용할 수 있는 항진균제는 그 항균범위와 부작용면에서 많은 제한점들을 가지고 있습니다.
진균에 대한 이해
- 진균은 포유류처럼 eukaryote(진핵세포): 세포에 막으로 싸인 핵을 가진 생물
- DNA replicaion과 protein synthesis 등에서 포유류와 매우 높은 동종성을 지님 → 진균에 선택적 독성을 발휘하는 항진균제를 개발하기 어려움
항진균제의 분류
- 크게 4개의 계열로 분류
Fungal cell membrane | Fungal cell wall | DNA/RNA Synthesis | |
▼ | ▼ | ▼ | ▼ |
(1) Polyene antifungals
| (2) Azole antifungals | (3) Glucan synthesis inhibitors : Echinocandins | (4) Antimetabolites |
= 별다른 약제의 발전없이 오랫동안 AmB가 표준약제로 사용되다가, 1980년대 imidazole계 항진균제를 시작으로 1990년대 triazole계 항진균제가 임상에 사용되면서 다양한 약제의 선택이 가능해졌습니다.
Amphotericin B (AmB)
개요
- 1956년에 개발된 Polyene antifungals
- Streptomyces nodosus 등 여러 방선균에 의해 생성
= 처음에는 경구용 약제로 개발되었으나, 임상효과가 좋지 않아 정주용 약제를 개발하게 되었습니다.
- Amphotericin B deoxycholate: 부작용이 흔함 - 신독성(nephrotoxicity), 전신독성 등
- Amphotericin B lipid formulation: 부작용을 줄이고, 중추신경계, 비강, 복막등 치료부위에 투과력이 좋은 제제
- 새로운 항진균제와의 비교
- 광범위한 항균범위
- Azole계 약제에 비해 약물상호작용이 적음
= 중증의 전신 진균 감염증의 표준 치료제로서 여전히 유용합니다.
종류
- AmB deoxycholate
- 대부분의 진균 감염증의 치료에 일차적으로 사용되고 있으나, nephrotoxicity 등 부작용이 흔해 임상적 사용에 어려움이 있음
- Amphotericin B lipid formulation
- 부작용을 줄이고 치료 부위 투과력을 개선하기 위해 개발된 약제
- 3가지 제형: Liposomal amphotericin B, Amphotericin B lipid complex, Amphotericin B colloidal dispersion
작용기전
- AmB가 세포막 내로 삽입 → 세포막의 ergosterol에 결합, membrane depolarization 야기 → pores 형성 → membrane permeability↑
cf. 포유류 세포막의 cholesterol에도 결합할 수 있어 인체의 여러 장기, 특히 nephrotoxicity 발현
치료용도
- 중증의 전신성 진균 감염증의 표준 치료제
- Amphotericin B lipid formulation: ① Nephrotoxiciy으로 인해 AmB deoxycholate를 지속적으로 투여하지 못하는 경우 ② AmB deoxycholate 제제의 투여에도 불구하고 치료에 실패한 경우
Amphotericin B 제형별 특성
특성 | AmB Deoxycholate (Conventional) | Liposomal AmB | AmB Lipid complex | AmB Colloidal dispersion |
Brand Names | FungizoneⓇ | AmBisomeⓇ | AbelcetⓇ | AmphotecⓇ, AmphocilⓇ |
Index Terms | ABD | L-AmB | ABLC | ABCD |
Structures | Micelles | Unilamellar Vesicles | Ribbons | Disks |
Infusion related toxicity | +++ | + | ++ | ++ |
Renal toxicity | ++++ | +/- | +/- | +/- |
Anemia | ++++ | +/- | +/- | +/- |
약제별 리뷰
| AmB deoxycholate | Amphotericin B lipid formulation | ||
Liposomal AmB | AmB lipid Complex | AmB Colloidal dispersion | ||
개요 |
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특징 |
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부작용 |
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비고 |
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성분 | 제형/용량 | 제품 예시 | 치료용도 | 용법 |
Amphotericin deoxycholate | (주사제) 50 mg/A | Fungizone Injection |
이 약은 아메리카 점막피부 리슈마니아증의 치료에 사용될 수 있으나 1차 치료제는 아님 |
※ 주의: 어떤 경우에서도 1일 총용량이 1.5 mg/kg(역가)을 초과해서는 안 됨. 암포테리신 비 과량투여 시 심폐정지 유발 가능
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Liposomal Amphotericin | (주사제) 50 mg/A | Ambisome Injection |
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Nystatin
개요
- amphotericin B와 유사한 구조를 갖는 polyene 계열의 항진균제
- 주사제로는 사용할 수 없고, 경구투여 시 흡수가 안 되어 구인두, 식도, 소화관 등의 점막 칸디다증 치료에 국소도포제로 사용
작용기전
- 진균 세포막에 있는 ergosterol에 결합 → 세포막 합성 방해 → 세포막 투과성 변화 → 세포 안 주요 전해질(예. K+) 손실 유발 → 항진균 효과
= Amphotericin B와 동일한 기전입니다.
부작용
- 구역, 구토, 설사: 복용량 500만 단위 초과 시 발생 가능
성분 | 제형/용량 | 제품 예시 | 치료용도 | 용법 |
Nystatin | (시럽) 10,000,000 IU/100 mL | Taro Nystatin Syrup, PMS-Nystatin Syrup | (시럽제)
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(질정) 1,000,000 IU | Nystatin Vaginal Tab. Cho-dang |
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복합제 | (질연질캡슐) neomycin + polymyxin B + nystatin
| Poly G Vaginal Soft Cap. |
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(연고) clobetasol + neomycin + nystatin | Clotasin Ointment |
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Azoles계
분류
- 1세대 triazole계: ketoconazole, fluconazole, itraconazole, miconazole, clotrimazole, econazole
- 2세대 triazole계: voriconazole, posaconazole
특징
- triazole계 약제는 일반적으로 AmB에 비해 안전하고 내약성 우수
작용기전
- 진균의 C-14 α-demethylase (cytochrome P-450) 효소와 상호작용
→ lanosterol의 14-α-demethylation 억제 → 14-α-methylsterols의 축적과 진균세포막의 구성에 필수적인 ergosterol의 생합성 방해 → 진균세포막 합성 억제 → 세포막투과성 변화
- azole계 약제는 lanosterol로부터 cholesterol로 전환시키는 인체효소도 약하게 억제하므로 인체에 여러 가지 부작용 유발 가능
부작용
- 구역/구토/설사(5%): 가장 흔한 유해반응
- increased liver enzymes, HA, SJS, anaphylaxis (rare) 등
- 약물 상호작용: cytochrome P450 enzyme system을 통해 대사되는 약제와의 빈번한 약물 상호작용
= 드물지만 serious hepatotoxicity가 보고되어 있어 간수치에 대한 주의 깊은 모니터링이 권장됩니다.
= 다른 약제와의 병용투여에 있어 주의가 필요합니다.
1세대 azole 계열
Imidazole
| 경구제제 | 국소제제 |
개요 |
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작용기전 |
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작용범위 |
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특징 |
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부작용 |
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비고 |
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ketoconazole
케토코나졸 함유 경구제(식약처 의약품 안전성 속보)
2013-09-10
'케토코나졸' 함유 경구제 판매중지 및 회수조치 실시
2013-07-29
- 케토코나졸 경구제에 의한 간손상 위험성이 진균감염증에 대한 치료효과보다 높게 나타남에 따라 유럽 의약품청(EMA)은 판매중지 권고, 미국 식품의약품청(FDA)은 적응증 제한 등 허가사항 변경
성분 | 제형/용량 | 제품 예시 | 치료용도 |
경구제제 | |||
ketoconazole | (정제) 200 mg/T | Spike Tab. |
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국소제제 | |||
clotrimazole | (산제) 10 mg/g | Canesten Powder |
산제는 크림제 또는 액제의 보조로 사용하고 특히 무좀과 같은 감염의 재감염 방지를 위해 사용 |
(크림) 10 mg/g | Canesten Cream |
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(질정) 100 mg, 500 mg | Canesten Vagianl Tab. |
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econazole | (연고) 10 mg/g | Aekora Ointment |
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ketoconazole | (크림) 15 g, 20 g | comozol cream 15g ketoconazole cream 20g
| (크림제)(겔제)
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(샴푸) | Nizoral Solution 1% |
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(샴푸) 20 mg/mL | Nizoral Solution |
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sulconazole | (크림) 10 mg | Exelderm Cream |
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sertaconazole | (크림) 20 mg/g | Dermofix Cream |
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(샴푸) 20 mg/mL | Dermofix Gel |
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(좌제) 500 mg | Dermofix Vaginal Tab. |
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Triazole: Fluconazole, Itraconazole
| Fluconazole | Itraconazole | |||||||
작용범위 |
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치료용도 | (캡슐제/건조시럽)
(주사제)
| (캡슐제)
(액제)
(주사제)
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특징 |
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부작용 |
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제형/제품 | (캡슐) 50 mg/C (Diflucan Cap.) | (캡슐) 100 mg/C (Sporanox Cap.) | |||||||
(건조시럽) 10 mg/1 mL (Diflucan Dry Syrup) | (액제) 100 mg/mL (Sporanox Solution) | ||||||||
(주사제) 100 mg/50 mL (Diflucan Intravenous Inj.) | (주사제) 250 mg/25 mL (Sporanox Inj.) | ||||||||
비고 |
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Itraconazole (캡슐) 100 mg/C (Sporanox Cap.)
- 단기투여
- 칸디다 질염: 200 mg bid 1일간 투여 또는 200 mg qd 3일간 투여
- 어루러기: 200 mg qd 7일간 투여
- 체부백선, 고부백선(완선): 100 mg qd 15일간
- 수부백선(지간형), 족부백선(지간형): 100 mg qd 15일간
- 수부백선(손바닥), 족부백선(발바닥): 100 mg qd 30일간 또는 200 mg bid 7일간
- 구강칸디다증: 100 mg qd 15일간
- 진균성각막염 : 200 mg qd 21일간
- 손ㆍ발톱진균증
- 주기요법: 200 mg bid 1주간 투여한 후 3주간을 휴약하는 방법을 1주기로 하여, 손톱에만 감염된 경우에는 2주기까지, 발톱에 감염된 경우에는 3주기까지 투여
또는손ㆍ발톱진균증 부위
1주
2주
3주
4주
5주
6주
7주
8주
9주
발톱(손톱감염이 동반되거나동반되지 않은 경우)
투약
휴약
투약
휴약
투약
손톱
투약
휴약
투약
- 연속요법: 200 mg qd 3개월간 투여. 투여종료 후에도 손톱은 3개월 동안, 발톱은 6개월 동안 치료 효과가 지속됨
- 주기요법: 200 mg bid 1주간 투여한 후 3주간을 휴약하는 방법을 1주기로 하여, 손톱에만 감염된 경우에는 2주기까지, 발톱에 감염된 경우에는 3주기까지 투여
- 전신진균감염증: 호중구감소증, AIDS, 장기이식 환자와 같이 면역기능이 저하된 환자의 경우에는 이 약의 경구 생체 이용률이 저하될 수 있으므로 임상 반응에 따라 용량 조절
적응증 | 용량 | 평균치료기간① | 비고 |
아스페르길루스증 | 200 mg 1일 1회 | 2-5개월 | 침습성 또는 파종성 질환의 경우에는 1회 200 mg 1일 2회로 증량 |
칸디다증 | 100-200 mg 1일 1회 | 3주-7개월 |
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크립토콕쿠스수막염 | 200 mg 1일 2회 | 2개월-1년 | 유지요법(AIDS 환자에 한함) : 200 mg 1일 1회② |
파라콕시디오이드미시스증 | 100 mg 1일 1회 | 6개월 | AIDS 환자의 파라콕시디오이드미시스증 치료에 관한 이 용법용량의 유효성 자료는 없음 |
① 치료 기간은 임상 반응에 따라 조정하여야 한다.
② 치료 기간은 면역 회복 상황에 따라야 한다.
2세대 azole 계열
| Voriconazole | Posaconazole | ||
개요 |
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특징 |
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치료용도 |
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부작용 |
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Glucan synthesis inhibitors : Echinocandins
개요
- 2000년대 invasive aspergillous, candidiasis에 대한 치료 효과가 우수하면서 부작용이 적은 항진균제로 개발된 약제
- 현재 3가지 성분의 약제가 FDA 허가를 받아 사용되고 있음: Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin
- 경구 흡수율이 떨어져 주사제제만 존재
- 3가지 약제 모두 protein binding(>97-99%)이 높음
작용기전
- 진균 세포벽의 주성분인 β-(1,3)-D-glucan을 만드는 효소인 β-(1,3)-D-glucan synthase를 비경쟁적으로 억제 → osmotic stress를 지탱할 수 없는 비이상적으로 약한 세포벽 초래
- 세포벽은 포유류에는 존재하지 않고 진균에만 존재하므로 다른 항진균제에 비해 사람에게의 영향을 최소한으로 할 수 있음
치료용도
- 대부분의 Candida종에 대하여 살균효과 발현
- 포유류에는 존재하지 않고 진균에만 존재하는 세포벽을 target으로함으로써 이전의 항진균제와는 다른 작용기전으로 효과발현
- 다른 항진균제와의 병용치료(combination therapy)에 유리
부작용
- 일반적으로 안전하고 내약성이 좋은 약제. AmB나 triazole계 약제보다 경미한 유해반응
- infusion과 관련된 부작용
- histamine release에 의한 facial edema, rash 등
- 대부분 infusion 시작 후 수 분 이내에 발생하여 중단 시 수분 이내에 소실, antihistamine의 투여나 주입속도 감소 등에 의해 호전
- 드물지만 간 효소치의 상승 등도 보고되어 있으므로 모니터링 권장
주요 약제 리뷰
| Caspofungin | Micafungin | Anidulafungin |
개요 |
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특징 |
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치료용도 |
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부작용 |
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제형/제품 | (주사제) 50 mg, 70 mg (Cancidas Inj.) | (주사제) 50 mg (Mycamin Inj.) | (주사제) 100 mg (Eraxis Inj.) |
Allylamines / Thiocarbamates
개요
- Allylamines 제제: Naftifine, Terbinafine
- Thiocarbamate 제제: Tolnaftate
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작용기전
- Squalene epoxidase를 가역적으로 억제 → 세포 내 squalene축적 → 진균세포막의 주성분인 ergosterol↓
부작용
- 소양증, 접촉 피부염, 건조감, 타는 듯한 느낌 등
- Allylamines 제제에 과민증의 기왕력이 있거나 임산부는 금기
- Terbinafine 경구복용 시에는 위장관 증상이 흔함
약제별 리뷰
| Naftifine | Terbinafine | Tolnaftate |
개요 |
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치료용도 | (액제, 크림)
| (정제)
(외용액, 크림, 겔제)
(액제) Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T.verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis 및 Epidermophyton floccosum과 같은 피부사상균에 의한 피부 감염증: 족부백선(발백선증,무좀)(15세 이상의 청소년 및 성인에 한함) |
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제형/제품 | (액제) 10 mg/mL (Exoderil Spray) (크림) 10 mg/g (Exoderil Cream) | (정제) 125 mg (Lamisil Tab.) (외용액) 10 mg (Lamisil Topical Solution) (크림) 10 mg/g (Lamisil Cream 1%) (액제) 10 mg (Lamisil once external soln) (겔제) 10 mg/g (Lamisilderm Gel) |
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Terbinafine(라미실®)
| 라미실 원스 | 라미실 덤겔 | 라미실 크림 | 라미실 외용액 |
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족부백선 | 단 1회 적용 | [1x4]] 1주(1일/1회) | 1주(1일 1회) 단, 지간형 족부백선은 1주 1일 2회 | 1주(1일 1회) |
체부백선 | (-) |
| 1-2주(1일 1-2회) | 1주(1일 1회) |
어루러기(전풍) | (-) |
| 2주(1일 1-2회) | 1주(1일 2회) |
고부백선(완선) | (-) |
| 1-2주(1일 1-2회) | 1주(1일 1회) |
피부칸디다증 | (-) | (-) | 1-2주(1일 1-2회) | (-) |
Antimetabolites: Flucytosine
개요
- 종류: Flucytosine (5-FC)
- 1950년대 백혈병 치료를 목적으로 개발 후 사장되었다가 다시 항진균제로 사용하게 된 약제
작용기전
- 진균 세포벽을 통과한 후 사람세포에는 없고 진균 세포질 내에만 존재하는 cytosine deaminase에 의해 5-fluorouracil (5-FU)로 변환 → 이후 몇 단계의 변환과정을 거쳐 DNA 합성을 억제하거나, RNA 전사과정에 작용
- 장관 내 세균에 의한 탈아미노작용(deamination)을 통해 5-FU로 전환 → 5-FU와 유사한 부작용 발현
특징
- Capsule로 투여 가능
- 현재 KFDA 허가 취소에 따라 희귀의약품센터를 통해서만 구입∙사용 가능
- 단독 사용 시 약제 내성이 흔하게 생김에 따라 치료 실패로 이어질 수 있으므로, 중증 감염 치료에서는 단독요법이 권장되지 않는다.
- 일반적으로 AmB와의 병합요법으로 투여: AmB의 세포막 투과성 증가 작용 + 5-FC의 항진균 상승작용에 따른 내성 획득 억제 + AmB 용량 감량에 따른 독성 감소의 효과
부작용
- 5-flurouracil (5-FU)와 유사한 부작용(강도는 낮음): N/V/D, abdominal pain, increased liver enzymes, leukopenia 등
도포제
표재성 피부 진균증의 치료에 전신성 항진균제뿐 아니라 바르는 항진균제를 사용할 수 있습니다. 적은 부작용, 적은 약물 상호작용, 치료의 국소화 등의 장점이 있습니다.
도포제로 사용되는 제제
계열 | 약제 |
Imidazoles | Clotrimazole, Econazole, Ketoconazole, Miconazole, Oxiconazole, Sulconazole, Sertaconazole |
Hydroxypyridone | Cidopirox olamine |
Morpholine | Amorolfine |
Allylamines | Naftifine, terbinafine |
Thicarbamates | Tolnaftate |
Benzylamine | Budenafine |
Imidazoles
앞서 "azole계"에서 살펴보았습니다.
Cidopirox olamine
개요 |
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작용기전 |
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작용범위 |
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임상 적응증 |
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부작용 |
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비고 |
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Amorolfine
개요 |
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작용기전 |
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작용범위 |
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치료용도 |
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부작용/금기 |
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성분 | 제형/용량 | 제품 예시 | 치료용도 |
Amorolfine | (크림) 2.788 mg/g | Loceryl Cream | 피부사상균증(백선): 족부백선(무좀, 한포상백선), 고부백선(완선), 서혜부백선, 체부백선(도장 부스럼, 소수포성 반상백선), 수부백선 |
(라카) 3 mL, 5 mL | Loceryl Nail Lacquer (3 mL, 5 mL) | 피부사상균, 효모균 및 곰팡이에 의한 조갑진균증(감염부위가 조갑 표면의 80% 이하인 경우) |
Loceryl Nail Lacquer 용법
주 1-2회 감염된 조갑(손톱 또는 발톱)에 다음과 같이 바름
- 이 약을 초회 바르기 전에, 감염된 조갑(특히 조갑 표면) 부위를 첨부된 줄을 사용하여 가능한 한 완전하게 갈아내야 함. 그런 다음 첨부된 패드로 조갑 표면을 닦고 기름기를 제거함. 이 약을 다시 바르기 전에도 감염된 조갑을 줄로 다시 갈아내야 하며, 반드시 남아있는 라카는 패드로 닦아내야 함
※ 주의: 감염된 조갑에 사용한 줄을 건강한 조갑에 사용해서는 안 됨 - 첨부된 재사용 가능한 스파툴라를 사용하여 감염된 조갑 표면 전체에 이 약을 바르고 건조시킴. 감염된 각 조갑에 바를 때마다 스파툴라를 병 안에 담궈 사용하고 남은 약을 병 입구에 닦아내지 않음. 바른 후 스파툴라는 조갑을 닦기 위해 사용되는 패드로 깨끗이 닦아냄
- 유기용매(신나, 휘발유 등)를 사용하는 작업 시에는 조갑 위에 바른 약을 보호하기 위해 유기용매 침투방지 장갑 착용
- 매니큐어는 이 약을 바른 후 적어도 10분 후에 사용하도록 함. 약을 다시 바르기 전에는 매니큐어를 충분히 지우고 난 후 동일한 순서에 따라 약을 바름
조갑이 재생되고 감염부위가 완전히 치유될 때까지 중단없이 치료를 계속함
치료기간은 감염의 정도 및 감염부위에 따라 상이함(일반적으로 손톱의 경우: 6개월, 발톱의 경우: 9-12개월)
Benzylamine
- 가장 최근의 국소 항진균제
- 구조가 allylamine과 유사
- 작용기전: squalene epoxidase 억제 → 살균 + 정균 작용
- 항염증 작용, UVB에 의한 홍반↓
- 치료용도: allylamine과 유사
- 종류: Budenafine hydrochloride
참고자료
- 대한감염학회. 항생제의 길잡이 4판(2016). p560-561
- 황서영. 항진균제. J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, No. 4, 451 ~ 459 (2010)
- Botero Aguirre JP, Restrepo Hamid AM. Amphotericin B deoxycholate versus liposomal amphotericin B: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev 2015;(11):CD010481.
- Hamill RJ. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs 2013;73(9):919–34.
- Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity. J Antimicrob Chemother 2002;49 Suppl 1:37–41.
- Fanos V, Cataldi L. Amphotericin B-induced nephrotoxicity: a review. J Chemother 2000;12(6):463–70.
- Groll AH, Rijnders BJA, Walsh TJ, Adler-Moore J, Lewis RE, Brüggemann RJM. Clinical Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety and Efficacy of Liposomal Amphotericin B. Clin Infect Dis 2019;68(Suppl 4):S260–74.
- Steimbach LM, Tonin FS, Virtuoso S, et al. Efficacy and safety of amphotericin B lipid-based formulations-A systematic review and meta-analysis. Mycoses 2017;60(3):146–54.
- Stone NRH, Bicanic T, Salim R, Hope W. Liposomal Amphotericin B (AmBisome(®)): A Review of the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Clinical Experience and Future Directions. Drugs 2016;76(4):485–500.
- Cavell G. The Problem with Amphotericin. Clin Drug Investig 2020;40(8):687–93.
- Cho JW et al. Hepatic Septal Fibrosis Induced by Long-term Use of Ketoconazole. Korean J Hepatol 2000;6:24 1- 245
- Gupta AK, Daigle D, Foley KA. Drug safety assessment of oral formulations of ketoconazole. Expert Opin Drug Saf 2015;14(2):325–34.
- Gupta AK, Lyons DCA. The Rise and Fall of Oral Ketoconazole. J Cutan Med Surg 2015;19(4):352–7.
- Kim HJ et al. Systemic Antifungal Drugs for Onychomycosis. Korean J Med Mycol 2016; 21(4): 105-110
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