항진균제(Antifungal agents)


목차

개요

임상에서 사용할 수 있는 항진균제는 그 항균범위와 부작용면에서 많은 제한점들을 가지고 있습니다.

 


진균에 대한 이해

  • 진균은 포유류처럼 eukaryote(진핵세포): 세포에 막으로 싸인 핵을 가진 생물
  • DNA replicaion과 protein synthesis 등에서 포유류와 매우 높은 동종성을 지님 → 진균에 선택적 독성을 발휘하는 항진균제를 개발하기 어려움

 

 

항진균제의 분류

  • 크게 4개의 계열로 분류

Fungal cell membrane

Fungal cell wall

DNA/RNA Synthesis

(1) Polyene antifungals
  1. Amphotericin B: AmB deoxycholate, Amphotericin B lipid formulation
  2. Nystatin

(2) Azole antifungals

(3) Glucan synthesis inhibitors : Echinocandins

(4) Antimetabolites

 

이미지

= 별다른 약제의 발전없이 오랫동안 AmB가 표준약제로 사용되다가, 1980년대 imidazole계 항진균제를 시작으로 1990년대 triazole계 항진균제가 임상에 사용되면서 다양한 약제의 선택이 가능해졌습니다.

 

 


Amphotericin B (AmB)

개요

  • 1956년에 개발된 Polyene antifungals 
  • Streptomyces nodosus 등 여러 방선균에 의해 생성

 

= 처음에는 경구용 약제로 개발되었으나, 임상효과가 좋지 않아 정주용 약제를 개발하게 되었습니다.

 

  • Amphotericin B deoxycholate: 부작용이 흔함 - 신독성(nephrotoxicity), 전신독성 등
  • Amphotericin B lipid formulation: 부작용을 줄이고, 중추신경계, 비강, 복막등 치료부위에 투과력이 좋은 제제
  • 새로운 항진균제와의 비교
    1. 광범위한 항균범위
    2. Azole계 약제에 비해 약물상호작용이 적음

 

= 중증의 전신 진균 감염증의 표준 치료제로서 여전히 유용합니다.

 


종류

  1. AmB deoxycholate
    • 대부분의 진균 감염증의 치료에 일차적으로 사용되고 있으나, nephrotoxicity 등 부작용이 흔해 임상적 사용에 어려움이 있음
  2. Amphotericin B lipid formulation
    • 부작용을 줄이고 치료 부위 투과력을 개선하기 위해 개발된 약제
    • 3가지 제형: Liposomal amphotericin B, Amphotericin B lipid complex, Amphotericin B colloidal dispersion


 

작용기전

  • AmB가 세포막 내로 삽입 → 세포막의 ergosterol에 결합, membrane depolarization 야기 → pores 형성 → membrane permeability↑

cf. 포유류 세포막의 cholesterol에도 결합할 수 있어 인체의 여러 장기, 특히 nephrotoxicity 발현

 


치료용도

  • 중증의 전신성 진균 감염증의 표준 치료제
  • Amphotericin B lipid formulation: ① Nephrotoxiciy으로 인해 AmB deoxycholate를 지속적으로 투여하지 못하는 경우 ② AmB deoxycholate 제제의 투여에도 불구하고 치료에 실패한 경우

 

Amphotericin B 제형별 특성

특성

AmB Deoxycholate (Conventional)

Liposomal AmB

AmB Lipid complex

AmB Colloidal dispersion

Brand Names

FungizoneⓇ

AmBisomeⓇ

AbelcetⓇ

AmphotecⓇ, AmphocilⓇ

Index Terms

ABD

L-AmB

ABLC

ABCD

Structures

Micelles

Unilamellar Vesicles

Ribbons

Disks

Infusion related toxicity

+++

+

++

++

Renal toxicity

++++

+/-

+/-

+/-

Anemia

++++

+/-

+/-

+/-

 

 


약제별 리뷰

 

AmB deoxycholate 

Amphotericin B lipid formulation

Liposomal AmB

AmB lipid Complex 

AmB Colloidal dispersion 

개요

  • AmB: 막대모양으로 생긴 지용성 물질
  • 분산물질로 deoxycholate를 첨가하고 완충제로 sodium phosphate를 첨가한 약제

 

  • liposome 내에 AmB를 삽입시킨 제형
    cf. liposome: lecithin, cholesterol, distearoyl-phosphatidylglycerol으로 구성
  • lipid formulation 중 가장 많이 사용되는 제제
  • AmB에 비해 Vd가 적어서 혈중농도가 높고, 특히 간, 비장의 농도가 높으며, AmB deoxycholate에 비해 배설 반감기가 상대적으로 짧음
  • AmB와 phospholopid이 같은 분자 비율로 리본 모양의 구조를 형성한 제형

 

  • AmB를 같은 분자비율의 cholesterol이 디스크 모양으로 싸고 있는 콜로이드 형태의 제형

 

특징

  • 임상에서 흔히 분리되는 대부분의 효모균과 사상균에 대한 항균력 매우 우수

 

  • 다른 lipid formulation과 유사한 특징
  • 다른 lipid formulation과 유사한 특징

부작용

  • nephrotoxicity (80%)
  • complication of infusion, chills, fever, hypotension, anaphylaxis, thrombophlebitis, anemia, N/V/D, hypokalemia 등
  • infusion-related reaction을 감소시키기 위해 2-6시간 동안 서서히 주입
  • 필요시 예방적 premedication으로 AmB 투여 30분 전에 diphenhydramine and/or acetaminophen 경구 투여 고려
  • AmB deoxycholate의 독성 등을 감소시킨 제제(특히 nephrotoxicity가 적음)
  • 다른 lipid formulation에 비해서도 complication of infusion이 적은 편

 

  • infusion-related toxic reactions이 다른 lipid formulaton에 비해 높음

비고

 

 

  • KFDA 허가를 받지 않은 약제로 국내에서는 사용되고 있지 않음
  • KFDA 허가를 받아 과거에는 사용했었지만, 사용량이 없어 현재는 수입하고 있지 않은 약제

 

성분

제형/용량

제품 예시

치료용도

용법

Amphotericin deoxycholate 

(주사제) 50 mg/A

Fungizone Injection 

  • 효모균증
  • 북아메리카 분아군증
  • 모닐리아증, 콕시디오이데스증 및 히스토플라즈마증의 전신 확산 상태
  • 모균, 리조푸스, 압시디아, Entomophthora 및 Basidiobolus에 의한 모(조)균증
  • 스포로트리코시스(Sporothrix schenckii)
  • 아스페르길루스증(Aspergillus fumigatus)

이 약은 아메리카 점막피부 리슈마니아증의 치료에 사용될 수 있으나 1차 치료제는 아님

  • 점적 정맥주사의 농도는 0.1 mg(역가)/mL (1 mg/10 mL)이며 용량은 개인의 암포테리신 B 내성에 따라 적절히 조절
  • 보통 초기 투여량은 0.25 mg/kg/일(역가)으로 하고 환자의 내성에 따라 점차 증량
  • 조진균증과 같은 진균증의 치료에 필요한 최적용량 및 치료기간은 아직 확립되지 않았지만 1.0 mg/kg/일(역가) 또는 격일 투여 시 1.5 mg/kg/일(역가) 투여 가능

※ 주의: 어떤 경우에서도 1일 총용량이 1.5 mg/kg(역가)을 초과해서는 안 됨. 암포테리신 비 과량투여 시 심폐정지 유발 가능

  • Sporotrichosis: 1회 20 mg(역가)을 정맥투여하며 치료기간은 9개월 정도
  • Aspergillosis: 치료기간은 11개월 정도. 총 투여량은 3.6 g(역가)

Liposomal Amphotericin

(주사제) 50 mg/A

Ambisome Injection

  • 감수성이 있는 다음의 전신 진균 감염 : 크립토콕쿠스증, 북아메리카 분아균증, 산재성 칸디다증, 콕시디오이데스진균증, 아스페르길루스증, 모균증 및 일부 아메리카 점막피부 리슈마니아증
  • 호중구 감소 환자의 불명열(Fever of unknown origin: 항생물질을 투여한 지 96시간 후에도 호전되지 않는 원인불명의 지속성 열병) 
  • 면역기능이 있는 성인 및 소아의 내장 리슈마니아증의 1차 치료
  • 면역결핍환자(HIV양성환자 등)에서 내장 리슈마니아증의 1차 치료
  1. 전신 진균 감염
    1.0 mg/kg/일(역가). 필요한 경우 점차적으로 증량하여 5.0 mg/kg/일(역가)까지 증량 가능
  2. 호중구 감소 환자의 불명열
    초기용량으로 1 mg/kg/일(역가) 투여하고 증상에 따라 3 mg/kg/일(역가)까지 증량 가능
  3. 내장리슈마니아증
    21일간 1.0 mg-1.5 mg/kg/일(역가) 또는 10일간 3.0 mg/kg/일(역가) 투여. 면역결핍환자(HIV양성자 등)에 대해서는 21일간 1.0-1.5 mg/kg/일(역가) 투여 가능. 재발의 위험성이 있기 때문에 필요에 따라 유지요법이나 감응치료 실시

 

 

 

Nystatin

개요

  • amphotericin B와 유사한 구조를 갖는 polyene 계열의 항진균제
  • 주사제로는 사용할 수 없고, 경구투여 시 흡수가 안 되어 구인두, 식도, 소화관 등의 점막 칸디다증 치료에 국소도포제로 사용

 


작용기전

  • 진균 세포막에 있는 ergosterol에 결합 → 세포막 합성 방해 → 세포막 투과성 변화 → 세포 안 주요 전해질(예. K+) 손실 유발 → 항진균 효과

이미지

= Amphotericin B와 동일한 기전입니다.

 


부작용

  • 구역, 구토, 설사: 복용량 500만 단위 초과 시 발생 가능

성분

제형/용량

제품 예시

치료용도

용법

Nystatin

(시럽) 10,000,000 IU/100 mL

Taro Nystatin Syrup, PMS-Nystatin Syrup

(시럽제)

  1. 유효균종
    니스타틴에 감수성인 칸디다
  2. 적응증
    소화관칸디다증, 구강칸디다증
  • 성인/소아(24개월 이상): nystatin으로서 1회 40-60만 단위(4-6 mL)를 1일 3-4회 경구 투여
  • 영아(28일 이상-24개월 미만) 
    • 구강 칸디다증: 1회 10-20만 단위(1-2 mL)를 하루에 1-4회 입에 떨어트림
    • 소화관 칸디다증: 1회 10만 단위(1 mL)를 하루에 1-4회 입에 떨어트림
  • 삼키기 전에 가능한 한 오래 입안에 머물게 함
  • 소화관 칸디다증의 경우 식간 복용
  • 증상에 재발방지를 위하여 증상이 사라진 후에도 48시간 더 치료 계속

(질정) 1,000,000 IU

Nystatin Vaginal Tab. Cho-dang

  1. 유효균종
    칸디다
  2. 적응증
    외음질칸디다증
  • Nystatin으로서 1회 10만 단위(역가)를 1일 1-2회, 10-14일간 질 내에 깊숙이 삽입
  • 월경 중에도 치료 계속

복합제

(질연질캡슐) neomycin + polymyxin B + nystatin

 

Poly G Vaginal Soft Cap.

  • 질칸디다증 및 비특이 세균질염에 대한 국소 치료
  • 1일 1캡슐을 12일간 저녁에 사용

(연고) clobetasol + neomycin + nystatin

Clotasin Ointment

  • 난치성 습진, 만성단순태선, 다른 glucocorticoid로 잘 낫지 않는 피부질환의 단기요법 
  • 건선(광범위한 딱지가 생성되는 건선 제외) 등의 밀봉붕대법(ODT) 치료 시 올 수 있는 2차 감염 및 칸디다 감염 방지
  • 1일 1-2회 적당량을 환부에 바름. 증상이 호전되면 중단하고 필요한 경우 활성이 약한 glucocorticoid로 바꿈. 의사의 소견없이 7일 이상 사용하지 않음

 

 


Azoles계

분류

  • 1세대 triazole계: ketoconazole, fluconazole, itraconazole, miconazole, clotrimazole, econazole
  • 2세대 triazole계: voriconazole, posaconazole

 


특징

  • triazole계 약제는 일반적으로 AmB에 비해 안전하고 내약성 우수

 

 

작용기전

  • 진균의 C-14 α-demethylase (cytochrome P-450) 효소와 상호작용
    → lanosterol의 14-α-demethylation 억제 → 14-α-methylsterols의 축적과 진균세포막의 구성에 필수적인 ergosterol의 생합성 방해 → 진균세포막 합성 억제 → 세포막투과성 변화
  • azole계 약제는 lanosterol로부터 cholesterol로 전환시키는 인체효소도 약하게 억제하므로 인체에 여러 가지 부작용 유발 가능

이미지



부작용

  • 구역/구토/설사(5%): 가장 흔한 유해반응
  • increased liver enzymes, HA, SJS, anaphylaxis (rare) 등
  • 약물 상호작용: cytochrome P450 enzyme system을 통해 대사되는 약제와의 빈번한 약물 상호작용

 

= 드물지만 serious hepatotoxicity가 보고되어 있어 간수치에 대한 주의 깊은 모니터링이 권장됩니다.

= 다른 약제와의 병용투여에 있어 주의가 필요합니다.

 

 

1세대 azole 계열

Imidazole

 

경구제제

국소제제

개요

  • 1970년 초부터 사용되기 시작해 가장 흔하게 사용되는 항진균제
  • 경구제제: Ketoconazole
  • 국소용 항진균제: clotrimazole, econazole, ketoconazole, miconazole, oxiconazole, sulconazole, sertaconazole 등

작용기전

  • 세포막을 구성하는 ergosterol 형성에 필요한 cytochrome P450 의존 효소인 lanosterol 14α-demethylase 억제 → 항진균 효과
  • 국소 제제: 중성구의 chemostaxis, calcimodulin 작용, leukotrienes과 prostaglandin 합성 억제 → 항염증 효과

작용범위

  • 광범위한 항진균 효과
  • 대부분의 진균에 대해 정균 효과(고농도에서는 살균 효과를 나타내기도 함)
  • non-albicans Candida spp.에는 효과가 약한 편
  • 피부 사상균과 효모균에 광범위한 항진균 작용 → 피부진균증, 체부백선, 어루러기, 피부 및 점막 칸디다증, 지루피부염에 국소 도포용 치료제로 많이 사용

특징

  • 주로 microsomal cytochrome P450 enzyme CYP3A4에 의해 간에서 대사
  • 크림, 로션, 샴푸로 사용 가능

부작용

  • 심각한 간독성 유발 가능
  • 피부 건조감, 작열감, 가려움, 홍반 등
  • 피부 박리, 부종, 두드러기, 수포 등 과민증 및 알레르기반응

비고

  • 유럽, 미국에서는 중증 전신 진균감염에서 대체제가 마땅치 않은 경우에만 한정해서 사용할 것을 권고

 

ketoconazole

케토코나졸 함유 경구제(식약처 의약품 안전성 속보)

2013-09-10

'케토코나졸' 함유 경구제 판매중지 및 회수조치 실시

2013-07-29

- 케토코나졸 경구제에 의한 간손상 위험성이 진균감염증에 대한 치료효과보다 높게 나타남에 따라 유럽 의약품청(EMA)은 판매중지 권고, 미국 식품의약품청(FDA)은 적응증 제한 등 허가사항 변경

 

성분

제형/용량

제품 예시

치료용도

경구제제

ketoconazole

(정제) 200 mg/T

Spike Tab.

  1. 피부표면이나 내부의 진균증
    1. 피부진균에 의한 피부, 모발, 손발톱의 감염(피부진균증, 조진균증, 만성점막 피부 칸디다증 등), 특히 넓은 부위나 피부 깊숙이 있는 병소나 모발, 손발톱 등 국소적 치료가 곤란하거나 효과가 없는 경우
    2. 구강 내와 위장관의 진균에 의한 감염
    3. 질칸디다증, 특히 만성이거나 국소적 치료로 효과가 없는 경우
    4. 전신 진균 감염증: 전신 칸디다증, 남아메리카 효모균증(paracoccidioidomycosis), 히스토플라스마증, 콕시디오이테스증 등
  2. 전신 진균 감염증과 만성점막피부칸디다증의 재발방지
  3. 감염에 대한 저항력이 감소된 환자(암, 기관이식, 화상환자 등)에 있어서 진균감염의 예방

국소제제

clotrimazole

(산제) 10 mg/g

Canesten Powder

  1. 피부사상균, 효모 곰팡이, 기타 진균에 의한 피부진균증
    예. 백선, 어루러기, 피부칸디다증, 칸디다 외음염 및 칸디다 귀두염
  2. 상기 진균류에 중복감염된 피부질환
  3. 코리네박테륨에 의한 홍색음선

산제는 크림제 또는 액제의 보조로 사용하고 특히 무좀과 같은 감염의 재감염 방지를 위해 사용

(크림) 10 mg/g

Canesten Cream

 

(질정) 100 mg, 500 mg

Canesten Vagianl Tab.

  • 칸디다 질염

econazole

(연고) 10 mg/g

Aekora Ointment

  1. 다음의 피부진균증
    1. 피부사상균(백선균등)에 의한 피부질환 : 족부백선, 완선, 두부백선
    2. 피부칸디다증
    3. 어루러기
  2. 이 약 감수성균에 의한 피부감염

ketoconazole

(크림) 15 g, 20 g

comozol cream 15g

ketoconazole cream 20g

 

(크림제)(겔제)

  • 다음의 피부진균증
    1. 백선: 체부백선, 완선, 족부백선
    2. 피부칸디다증
    3. 어루러기
    4. 지루피부염

(샴푸) 

Nizoral Solution 1%

  • 비듬

(샴푸) 20 mg/mL

Nizoral Solution

  • 효모균[Malassezia furfur(이전명칭: Pityrosporum)]에 의한 비듬, 지루피부염 및 어루러기의 치료 및 재발방지

sulconazole

(크림) 10 mg

Exelderm Cream

  • 다음의 피부진균증
    1. 백선: 족부백선, 완선, 체부백선
    2. 피부칸디다증: 간찰진, 유아 기생균 홍반, 지간미란증(손가락사이짓무름증), 조갑주위염(손·발톱주위염)
    3. 어루러기

sertaconazole 

(크림) 20 mg/g

Dermofix Cream

  • 피부사상균증(족부백선, 완선, 체부백선) 칸다나증, 어루러기

(샴푸) 20 mg/mL

Dermofix Gel 

  • 효모균(pityrosporum)에 의한 비듬

(좌제) 500 mg

Dermofix Vaginal Tab.

  • 칸디다 질염

 

Triazole: Fluconazole, Itraconazole

 

Fluconazole

Itraconazole

작용범위

  • 광범위한 항진균 효과
  • 대부분의 진균에 대해 정균 효과
  • non-albicans Candida spp., Aspergillus spp.에는 효과가 약하거나 없음
  • 대부분의 진균에 대해 정균 효과
  • fluconzole보다 넓은 항진균 범위. 특히 Aspergillus spp.에 대해 타 azole보다 항진균 효과 우수

치료용도

(캡슐제/건조시럽)

  1. 급성 또는 재발성 질칸디다증
  2. 면역기능이 정상인 환자 및 면역기능저하 환자의 구강 인두, 식도, 비침습 기관지 폐감염과 칸디다뇨증, 피부점막 및 만성위축성 구강칸디다증(의치로 인한 구강 내 통증)등을 포함한 점막 칸디다증
  3. 칸디다혈증, 파종 칸디다증 및 그 외의 다른 침습 칸디다감염증(복막, 심내막, 폐, 비뇨기계 등)을 포함한 전신 칸디다증
  4. 면역기능이 정상인 환자 및 면역기능저하 환자[에이즈(AIDS), 장기이식 환자 또는 그 밖의 다른 면역억제요법을 받는 환자 등]의 크립토콕쿠스 수막염 및 폐, 피부 등 신체 다른 부위의 크립토콕쿠스증
  5. AIDS 환자의 크립토콕쿠스증의 재발을 방지하기 위한 유지요법
  6. 세포독성화학요법이나 방사선요법, 골수이식으로 인한 호중구감소증으로 인해 진균감염의 위험이 있는 면역기능저하 환자의 진균 감염증 예방
  7. 손·발톱진균증, 무좀(족부백선), 체부백선, 완선(샅백선), 어루러기 및 피부칸디다증을 포함한 피부진균 감염증

 

(주사제)

  1. 면역기능이 정상인 환자 및 면역기능저하 환자의 구강 인두, 식도, 비침습 기관지 폐감염과 칸디다뇨증, 피부점막 및 만성위축성 구강칸디다증(의치로 인한 구강 내 통증)등을 포함한 점막 칸디다증
  2. 칸디다혈증, 파종 칸디다증 및 그 외의 다른 침습 칸디다감염증(복막, 심내막, 폐, 비뇨기계 등)을 포함한 전신 칸디다증
  3. 면역기능이 정상인 환자 및 면역기능저하 환자[에이즈(AIDS), 장기이식 환자 또는 그 밖의 다른 면역억제요법을 받는 환자 등]의 크립토콕쿠스 수막염 및 폐, 피부 등 신체 다른 부위의 크립토콕쿠스증
  4. AIDS 환자의 크립토콕쿠스증의 재발을 방지하기 위한 유지요법
  5. 세포독성화학요법이나 방사선요법, 골수이식으로 인한 호중구감소증으로 인해 진균감염의 위험이 있는 면역기능저하 환자의 진균 감염증 예방

(캡슐제)

  1. 칸디다 질염
  2. 어루러기
  3. 피부사상균에 의한 체부백선, 고부백선(완선), 수부백선, 족부백선
  4. 구강칸디다증
  5. 진균 각막염
  6. 손ㆍ발톱진균증
  7. 다음과 같은 전신진균감염증
    • 아스페르길루스증
    • 칸디다증
    • 파라콕시디오이드미시스증
    • 크립토콕쿠스증(크립토콕쿠스 수막염 포함): 면역기능이 저하된 환자와 중추신경계에 크립토콕쿠스 감염이 있는 환자의 치료. 1차 치료가 부적절하거나 효과적이지 않았던 것으로 확인된 경우에만 사용. AIDS 환자의 크립토콕쿠스 수막염 유지요법 시, 1차 치료가 부적절하거나 효과적이지 않았던 것으로 확인된 경우에만 사용

 

(액제)

  1. HIV-양성 또는 기타 면역억제 환자의 구강 그리고/또는 식도 칸디다증의 치료
  2. 호중구감소증(500/μL 미만)이 예상되는 혈액종양 환자 또는 골수이식을 진행중인 환자에 대하여 표준요법이 적합치 않을 경우 itraconazole에 감수성인 심재 진균 감염증의 예방

 

(주사제)

  • 전신진균감염증: 아스페르질루스증
  • 전신진균증이 의심되는 호중구감소증 환자의 발열

특징

  • 제형
  • 수용성(다른 azole계 약제들은 높은 지용성)
  • BA>90%: 경구 투여시 체내에 신속히 흡수되어, 정맥주입과 경구투여의 1:1 용량전환 가능
  • 위장관 흡수 시 음식이나 gastric pH에 영향을 받지 않음
  • 약 80%가 미변화체로 신장으로 배설되므로 CrCl <50mL/min인 경우 50% 용량 감량 권장
  • 제형: Capsule, oral solution, 주사제

capsule

vs.

oral solution

BA: 약 55%로 낮고 불규칙

BA: 좀 더 높고 규칙적

음식물이나 acidic gastric pH에서 흡수가 증가되므로 PPI 등 pH를 높이는 약제에 의한 흡수 감소에 주의. 식사와 함께 복용

gastric pH에 의해 변화되지 않고 공복 시 흡수 증가.

공복 시에 복용 

  • 중증 감염에서 경구투여 시 capsule보다 oral solution 제제가 많이 사용됨
  • BA의 차이로 인해 capsule과 oral solution 제형은 같은 경구제형임에도 불구하고 1:1로 용량 전환 불가

부작용

  • 두통, 소화기 증상
  • 고용량, 장기간 사용 시 alopecia 발생 가능. 사용 중지 후 가역적 회복
  • 위장관 증상, 두통
  • 간효소 수치 상승: 무증상의 간기능 이상은 연속요법(3%)에 비해 주기요법(1.9%)에서 적게 발생
  • 복용이전 간기능 이상의 병력이 있는 경우, 연속요법을 1개월 이상 시행하는 경우, 간독성의 가능성이 있는 약제와 같이 복용하는 경우에는 간기능검사의 모니터링 필요
  • QT 간격 연장
  • itraconazole과 약물 상호작용이 있는 약제와의 동시복용은 금기
  • 심부전과 같은 심실부전에서도 금기

제형/제품

(캡슐) 50 mg/C (Diflucan Cap.)

(캡슐) 100 mg/C (Sporanox Cap.)

(건조시럽)  10 mg/1 mL (Diflucan Dry Syrup)

(액제) 100 mg/mL (Sporanox Solution)

(주사제) 100 mg/50 mL (Diflucan Intravenous Inj.)

(주사제) 250 mg/25 mL (Sporanox Inj.)

비고

 

  • 지용성이기 때문에 solution 제형 시 hydroxypropyl-beta-cyclodextrin이라는 용해보조제 첨가: 경구투여 시에는 흡수되지 않지만 정맥주입 시에는 신장에 축적 → 2008년 이후부터 미국에서는 더 이상 주사제형은 시판되지 않음

 

Itraconazole (캡슐) 100 mg/C (Sporanox Cap.)

  1. 단기투여
    1. 칸디다 질염: 200 mg bid 1일간 투여 또는 200 mg qd 3일간 투여
    2. 어루러기: 200 mg qd 7일간 투여
    3. 체부백선, 고부백선(완선): 100 mg qd 15일간
    4. 수부백선(지간형), 족부백선(지간형): 100 mg qd 15일간 
    5. 수부백선(손바닥), 족부백선(발바닥): 100 mg qd 30일간 또는 200 mg bid 7일간 
    6. 구강칸디다증: 100 mg qd 15일간 
    7. 진균성각막염 : 200 mg qd 21일간
  2. 손ㆍ발톱진균증
    1. 주기요법: 200 mg bid 1주간 투여한 후 3주간을 휴약하는 방법을 1주기로 하여, 손톱에만 감염된 경우에는 2주기까지, 발톱에 감염된 경우에는 3주기까지 투여

      손ㆍ발톱진균증 부위

      1주

      2주

      3주

      4주

      5주

      6주

      7주

      8주

      9주

      발톱(손톱감염이 동반되거나동반되지 않은 경우)

      투약

      휴약

      투약

      휴약

      투약

      손톱

      투약

      휴약

      투약

       

       

      또는
    2. 연속요법: 200 mg qd 3개월간 투여. 투여종료 후에도 손톱은 3개월 동안, 발톱은 6개월 동안 치료 효과가 지속됨
  3. 전신진균감염증: 호중구감소증, AIDS, 장기이식 환자와 같이 면역기능이 저하된 환자의 경우에는 이 약의 경구 생체 이용률이 저하될 수 있으므로 임상 반응에 따라 용량 조절

적응증

용량

평균치료기간

비고

아스페르길루스증

200 mg 1일 1회

2-5개월

침습성 또는 파종성 질환의 경우에는 1회 200 mg 1일 2회로 증량

칸디다증

100-200 mg 1일 1회

3주-7개월

 

크립토콕쿠스수막염

200 mg 1일 2회

2개월-1년

유지요법(AIDS 환자에 한함) : 200 mg 1일 1회

파라콕시디오이드미시스증

100 mg 1일 1회

6개월

AIDS 환자의 파라콕시디오이드미시스증 치료에 관한 이 용법용량의 유효성 자료는 없음

① 치료 기간은 임상 반응에 따라 조정하여야 한다.

② 치료 기간은 면역 회복 상황에 따라야 한다.

 

 

2세대 azole 계열 

 

Voriconazole

Posaconazole

개요

  • 기존 약제의 독성(AmB), 제한된 항균력(fluconazole), 예측할 수 없는 생체이용률(itraconazole) 등의 약제 자체의 단점 등을 개선하기 위한 2세대 azole계 약제 
  • 항진균범위가 좀 더 넓고, 현재 개발된 azole계 약제 중 유일하게 zygomycosis에 효과(+)

특징

  • 제형: Tablet, oral suspension, 주사제
  • 주사제: SBECD (sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium)라는 용해보조제가 첨가되어 있으므로, 주사제형 사용 시 CrCl<50 mL/min로 신기능이 저하된 환자의 경우엔 사용을 중단하고 경구제형으로 전환
  • 경구투여
    • Tablet과 oral suspension의 두 제형 모두 BA>96%로 안정하여 정맥주입과 경구투여의 1:1 용량전환 가능
    • high-fat meal과 함께 복용 시 BA가 약 30% 정도 감소하므로 공복에 복용
  • 간대사
    • CYP 동종효소(CYP 2C19 , 3A4, 2C9)에 의해 거의 대부분 대사 
    • CYP 2C19의 genetic polymorphism에 의한 영향: Poor metabolizer의 경우 AUC가 약 4배 정도 증가(아시아인 15-20%, 백인의 3-5%) → hepatotoxicity 등 독성이 매우 높게 발현되므로, 특히 아시아인은 이 부분을 염두에 둘 것
  • 제형: tablet, oral solution, 주사제
  • BA>90%로 일반식(nonfat meal)과 함께 복용 시 혈중 최고 농도의 3배, 지방식(high-fat meal)과 함께 복용 시엔 4배까지 증가: 식사 중이나 식후 20분 이내 복용

치료용도

  • invasive aspergillosis의 1st DOC

효능·효과

  • 침습 Aspergillus 감염에 대한 치료
  • 호중구감소증이 없는 환자에서의 칸디다혈증 및 다음의 칸디다 감염: 피부의 파종 감염 및 복부, 신장, 방광벽, 상처부위의 감염
  • 식도 칸디다증
  • Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii의 무성생식형)과 Fusarium 속(Fusarium solani 포함)에 의한 중증 진균 감염 중 다른 치료법에 대해 내약성이 나쁘거나 불응성인 환자에 대한 치료
  • 급성백혈병, 림프종 치료실패 또는 만성골수성백혈병으로 인한 조혈모세포이식환자에서의 침습 진균 감염증의 예방

효능·효과

  1. 다음 진균 감염증의 치료
    amphotericin B 또는 itraconazole에 불응성이거나 이들 치료제에 불내성인 침습 아스페르길루스증 환자의 치료
    • 불응성은 해당 항진균제를 치료 용량으로 투여한 후 최소 7일 경과 시 감염의 진행 또는 개선 실패로 정의
  2. 다음 침습 진균 감염증의 예방
    1. 장기간의 호중구감소증이 예측되거나 침습 진균 감염증에 걸릴 위험이 높은, 급성 골수성백혈병이나 골수이형성증후군으로 관해-유도 화학요법을 받고 있는 환자에서의 침습 진균 감염증 예방
    2. 이식편-숙주 질환(GVHD; Graft-versus-Host disease)으로 고용량 면역억제요법을 받고 있는 조혈모세포 이식 수여자로서 침습 진균 감염증에 걸릴 위험이 높은 환자에서의 침습 진균 감염증 예방

부작용

  • 일반적인 triazole에서 보고되지 않는 특이적인 2가지 유해반응 발현: (1) 시야독성 (2) 피부발진
  • 시야독성: Visual disturbance(21%). 대부분 투여초기 30분 이내 발생하여 수 분간 지속되나 약제를 지속적으로 투여하면 1시간 이내 소실
  • 피부발진: 대부분 경증에서 중등도
  • 다른 triazole계 약제와 유사한 유해반응

 



Glucan synthesis inhibitors : Echinocandins

개요

  • 2000년대 invasive aspergillous, candidiasis에 대한 치료 효과가 우수하면서 부작용이 적은 항진균제로 개발된 약제
  • 현재 3가지 성분의 약제가 FDA 허가를 받아 사용되고 있음: Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin
  • 경구 흡수율이 떨어져 주사제제만 존재
  • 3가지 약제 모두 protein binding(>97-99%)이 높음

 


작용기전

  • 진균 세포벽의 주성분인 β-(1,3)-D-glucan을 만드는 효소인 β-(1,3)-D-glucan synthase를 비경쟁적으로 억제 → osmotic stress를 지탱할 수 없는 비이상적으로 약한 세포벽 초래
  • 세포벽은 포유류에는 존재하지 않고 진균에만 존재하므로 다른 항진균제에 비해 사람에게의 영향을 최소한으로 할 수 있음

 


치료용도

  • 대부분의 Candida종에 대하여 살균효과 발현
  • 포유류에는 존재하지 않고 진균에만 존재하는 세포벽을 target으로함으로써 이전의 항진균제와는 다른 작용기전으로 효과발현
  • 다른 항진균제와의 병용치료(combination therapy)에 유리

 


부작용

  • 일반적으로 안전하고 내약성이 좋은 약제. AmB나 triazole계 약제보다 경미한 유해반응
  • infusion과 관련된 부작용
    • histamine release에 의한 facial edema, rash 등
    • 대부분 infusion 시작 후 수 분 이내에 발생하여 중단 시 수분 이내에 소실, antihistamine의 투여나 주입속도 감소 등에 의해 호전
    • 드물지만 간 효소치의 상승 등도 보고되어 있으므로 모니터링 권장

 


주요 약제 리뷰

 

Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin

개요

  • 대부분의 Canidida종에 대하여 살균 효과 발휘
  • Aspergillus종에 대해서는 정균 효과 
  • caspofungin과 유사한 특징

 

  • caspofungin이나 micafungin과 유사한 특징

특징

  • 간기능장애
    • 경증의 간기능부전(Child-Pugh score 5-6): 용량조절 불필요
    • 중등도의 간기능부전(Child-Pugh score 7-9): 부하용량은 70 mg(D1)으로 그대로 투여하되, 유지용량은 50 mg 대신 35 mg으로 감량
    • 중증의 간기능부전(Child-Pugh score >9): 연구자료 없음
  • 경증 및 중등도의 간기능 부전: 용량 조절 불필요
  • 중증의 간기능 부전: 연구자료 없음
  • 경증 및 중등도의 간기능 부전: 용량 조절 불필요
  • 중증의 간기능 부전: 연구자료 없음

치료용도 

  1. 진균 감염이 의심되는 발열 호중구감소증의 경험적 치료
  2. 칸디다혈증 및 다음의 칸디다 감염증의 치료 : 복부 내 농양, 복막염 및 흉막 내 감염. 이 약은 칸디다(Candida)에 의한 심내막염, 골수염 및 수막염에 대하여 연구된 바 없음
  3. 식도칸디다증의 치료
  4. 침습 아스페르질루스증의 치료: 다른 치료요법에 의해 치료되지 않거나 이상반응으로 인해 다른 치료요법을 계속할 수 없는 경우에 사용. 이 약은 침습 아스페르질루스증에 대한 초기요법으로서 사용경험이 없음
  • 성인 및 4개월 이상 소아를 대상으로 다음과 같은 경우에 사용
    1. 칸디다혈증 및 기타 칸디다 속에 의한 진균 감염의 치료
    2. 식도칸디다증의 치료
    3. 조혈모세포 이식 환자에서 칸디다 속에 의한 진균 감염의 예방
  • 성인 환자의 침습 칸디다증 치료(이 약은 심내막염, 골수염, 뇌수막염에 대해서는 연구된 바 없음)

 

부작용

  • 다른 echinocandin계 약제와 유사한 유해반응
  • 다른 echinocandin계 약제와 유사한 유해반응
  • 다른 echinocandin계 약제와 유사한 유해반응

제형/제품

(주사제) 50 mg, 70 mg (Cancidas Inj.)

(주사제) 50 mg (Mycamin Inj.)

(주사제) 100 mg (Eraxis Inj.)

 



Allylamines / Thiocarbamates

개요

  • Allylamines 제제: Naftifine, Terbinafine
  • Thiocarbamate 제제: Tolnaftate
  1. Naftifine: allylamine 제제의 원조격 약제 
  2. Terbinafine: naftifine의 합성물. Terbinafine: 가장 약효가 강해 naftifine에 비해 10-100배의 효과
  3. Tolnaftate: Thicarbamates 유도체

 


작용기전

  • Squalene epoxidase를 가역적으로 억제 → 세포 내 squalene축적 → 진균세포막의 주성분인 ergosterol↓

이미지

 


부작용

  • 소양증, 접촉 피부염, 건조감, 타는 듯한 느낌 등
  • Allylamines 제제에 과민증의 기왕력이 있거나 임산부는 금기
  • Terbinafine 경구복용 시에는 위장관 증상이 흔함

 

 

약제별 리뷰

 

 Naftifine

Terbinafine

Tolnaftate

개요

  • 피부사상균(무좀, Dermatoohytes)에 대해 효과적
  • Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum 등을 1.0 ㎍/mL 이하의 농도에서 99% 살균

 

  • Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton 등 피부사상균에 아주 낮은 최소억제농도를 나타내며 동물실험상 생체 내 효과도 우수
  • Cryptococcus neoformans는 감수성을 보이나, Candida는 대부분 내성을 보임
  • 손발톱무좀(조갑진균증), 족부백선(무좀), 체부백선(버짐) 등
  • 가장 강력한 무좀약
  • 피부사상균을 낮은 최소억제농도에서 억제시킴

 

치료용도

(액제, 크림)

  • 다음의 피부진균증
    1. 백선 : 족부백선, 수부백선, 고부백선(완선), 체부백선
    2. 피부칸디다증
    3. 어루러기
    4. 조갑(손ㆍ발톱) 진균증

(정제)

  1. 성인
    1. 피부사상균에 의한 다음의 피부진균증 : 족부백선, 체부백선, 고부백선(완선)
    2. 손ㆍ발톱진균증
  2. 소아
    두부백선

 

(외용액, 크림, 겔제)

  1. Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis 및 Epidermophyton floccosum과 같은 피부사상균에 의한 피부 진균 감염증 : 족부백선, 고부백선(완선), 체부백선
  2. Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur)에 의한 어루러기
  3. 피부칸디다증(크림제에 한함)

 

(액제)

Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T.verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis 및 Epidermophyton floccosum과 같은 피부사상균에 의한 피부 감염증: 족부백선(발백선증,무좀)(15세 이상의 청소년 및 성인에 한함)

  • 다음의 피부진균증
    1. 백선: 족부백선, 체부백선, 고부백선(완선)
    2. 어루러기

제형/제품

(액제) 10 mg/mL (Exoderil Spray)

(크림) 10 mg/g (Exoderil Cream)

(정제) 125 mg (Lamisil Tab.)

(외용액) 10 mg (Lamisil Topical Solution)

(크림) 10 mg/g (Lamisil Cream 1%)

(액제) 10 mg (Lamisil once external soln)

(겔제) 10 mg/g (Lamisilderm Gel)

  • 단일제제 없음

 

 

Terbinafine(라미실®)

 

라미실 원스

라미실 덤겔

라미실 크림

라미실 외용액

 

이미지

 

이미지

이미지

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족부백선

단 1회 적용

[1x4]]

1주(1일/1회)

1주(1일 1회)

단, 지간형 족부백선은 1주 1일 2회

1주(1일 1회)

체부백선

(-)

 

1-2주(1일 1-2회)

1주(1일 1회)

어루러기(전풍)

(-)

 

2주(1일 1-2회)

1주(1일 2회)

고부백선(완선)

(-)

 

1-2주(1일 1-2회)

1주(1일 1회)

피부칸디다증

(-)

(-)

1-2주(1일 1-2회)

(-)

 


 

Antimetabolites: Flucytosine

개요

  • 종류: Flucytosine (5-FC)
  • 1950년대 백혈병 치료를 목적으로 개발 후 사장되었다가 다시 항진균제로 사용하게 된 약제

 


작용기전

  • 진균 세포벽을 통과한 후 사람세포에는 없고 진균 세포질 내에만 존재하는 cytosine deaminase에 의해 5-fluorouracil (5-FU)로 변환 → 이후 몇 단계의 변환과정을 거쳐 DNA 합성을 억제하거나, RNA 전사과정에 작용
  • 장관 내 세균에 의한 탈아미노작용(deamination)을 통해 5-FU로 전환 → 5-FU와 유사한 부작용 발현

 


특징

  • Capsule로 투여 가능
  • 현재 KFDA 허가 취소에 따라 희귀의약품센터를 통해서만 구입∙사용 가능
  • 단독 사용 시 약제 내성이 흔하게 생김에 따라 치료 실패로 이어질 수 있으므로, 중증 감염 치료에서는 단독요법이 권장되지 않는다. 
  • 일반적으로 AmB와의 병합요법으로 투여: AmB의 세포막 투과성 증가 작용 + 5-FC의 항진균 상승작용에 따른 내성 획득 억제 + AmB 용량 감량에 따른 독성 감소의 효과

 


부작용

  • 5-flurouracil (5-FU)와 유사한 부작용(강도는 낮음): N/V/D, abdominal pain, increased liver enzymes, leukopenia 등

 



도포제

표재성 피부 진균증의 치료에 전신성 항진균제뿐 아니라 바르는 항진균제를 사용할 수 있습니다. 적은 부작용, 적은 약물 상호작용, 치료의 국소화 등의 장점이 있습니다.

 

도포제로 사용되는 제제

계열

약제

Imidazoles

Clotrimazole, Econazole, Ketoconazole, Miconazole, Oxiconazole, Sulconazole, Sertaconazole

Hydroxypyridone

Cidopirox olamine

Morpholine

Amorolfine

Allylamines

Naftifine, terbinafine

Thicarbamates

Tolnaftate

Benzylamine

Budenafine 

 

 

Imidazoles

앞서 "azole계"에서 살펴보았습니다. 

 


Cidopirox olamine

개요

  • Hydroxypyridone계 항진균제
  • 치환체인 cidopirox의 ethanolamine 수용체가 cidopirox olamine
  • 살균과 정균 효과가 모두 있는 광범위 항진균제
  • 케라틴에 쉽게 흡수되어 진피층에서 10-15배 농축된 최소 억제 농도(MIC)를 나타냄

작용기전

  • 다른 항진균제와 다르게 진균의 세포막에 작용: Fe3+와 같은 3가 양이온에 결합해 독성 대사산물을 분해하는 데 필요한 금속 의존 효소 방해 → 세포막 형성, 투과성, 호흡 과정 변동 → 항진균 효과
  • prostaglandin, leukotrien 억제 → 항염증 작용
  • imidazole이나 allylamines보다 ultraviolet B에 대한 흥반을 효과적으로 억제

작용범위

  • 광범위한 항진균 작용: 피부사상균, 효모균, 사상균

임상 적응증

  1. 표재 피부진균증
  2. 피부칸디다증
  3. 조갑진균증
  4. 어루러기 
  5. 질칸디다증

부작용

  • 국소 반(1-4%): 소양증, 작열감, 홍반, 통증 등
  • 드물게 알레르기 접촉 피부염 발생

비고

  • 국내 유통제품 없음

 


Amorolfine

개요

  • ergosterol의 생합성을 억제하는 합성 morpholine

작용기전

  • ergosterol의 생성 과정 중 sterol Δ14-reductase와 sterol Δ7-Δ8-isomerase 억제 → 진균 세포막의 ergosterol 성분↓, 생체막의 24-methylene ignosterol 죽적

작용범위

  • 피부사상균과 몇 종의 사상 진균, 효모균에 작용해 살균 작용과 정균 작용 발휘
  • 병원성 효모균인 Cryptococcus neoformans, C. albicans, C. tropicalis에 대해 항균력을 보임

치료용도

  1. 표재 피부진균증
  2. 조갑진균증
  3. 질 외음부 칸디다증

부작용/금기

  • 국소 amorolfine 크림 투여 시에 5-7%에서 국소 부작용 발생 가능: 작열감, 소양증, 흥반, 통증, 각질화 등. 드물게는 부종, 수포 습진양 반응, 피부염 발생 가능
  • 손톱 락카는 부작용이 거의 없으며 도포 1-2주 후에 극히 소수의 환자에서 국소 자극 증상 발생 가능
  • 금기: Amorolfine 제제에 과민증을 보인 경우, 영유아/소아, 임산부

 

성분

제형/용량

제품 예시

치료용도

Amorolfine

(크림) 2.788 mg/g

Loceryl Cream

피부사상균증(백선): 족부백선(무좀, 한포상백선), 고부백선(완선), 서혜부백선, 체부백선(도장 부스럼, 소수포성 반상백선), 수부백선

(라카) 3 mL, 5 mL

Loceryl Nail Lacquer (3 mL, 5 mL)

이미지

피부사상균, 효모균 및 곰팡이에 의한 조갑진균증(감염부위가 조갑 표면의 80% 이하인 경우)

 

Loceryl Nail Lacquer 용법

주 1-2회 감염된 조갑(손톱 또는 발톱)에 다음과 같이 바름

  1. 이 약을 초회 바르기 전에, 감염된 조갑(특히 조갑 표면) 부위를 첨부된 줄을 사용하여 가능한 한 완전하게 갈아내야 함. 그런 다음 첨부된 패드로 조갑 표면을 닦고 기름기를 제거함. 이 약을 다시 바르기 전에도 감염된 조갑을 줄로 다시 갈아내야 하며, 반드시 남아있는 라카는 패드로 닦아내야 함
    ※ 주의: 감염된 조갑에 사용한 줄을 건강한 조갑에 사용해서는 안 됨
  2. 첨부된 재사용 가능한 스파툴라를 사용하여 감염된 조갑 표면 전체에 이 약을 바르고 건조시킴. 감염된 각 조갑에 바를 때마다 스파툴라를 병 안에 담궈 사용하고 남은 약을 병 입구에 닦아내지 않음. 바른 후 스파툴라는 조갑을 닦기 위해 사용되는 패드로 깨끗이 닦아냄
  3. 유기용매(신나, 휘발유 등)를 사용하는 작업 시에는 조갑 위에 바른 약을 보호하기 위해 유기용매 침투방지 장갑 착용
  4. 매니큐어는 이 약을 바른 후 적어도 10분 후에 사용하도록 함. 약을 다시 바르기 전에는 매니큐어를 충분히 지우고 난 후 동일한 순서에 따라 약을 바름
    조갑이 재생되고 감염부위가 완전히 치유될 때까지 중단없이 치료를 계속함
    치료기간은 감염의 정도 및 감염부위에 따라 상이함(일반적으로 손톱의 경우: 6개월, 발톱의 경우: 9-12개월)

 


Benzylamine

  • 가장 최근의 국소 항진균제
  • 구조가 allylamine과 유사
  • 작용기전: squalene epoxidase 억제 → 살균 + 정균 작용
  • 항염증 작용, UVB에 의한 홍반↓
  • 치료용도: allylamine과 유사
  • 종류: Budenafine hydrochloride

참고자료

  • 대한감염학회. 항생제의 길잡이 4판(2016). p560-561
  • 황서영. 항진균제. J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, No. 4, 451 ~ 459 (2010)
  • Botero Aguirre JP, Restrepo Hamid AM. Amphotericin B deoxycholate versus liposomal amphotericin B: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev 2015;(11):CD010481.
  • Hamill RJ. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs 2013;73(9):919–34.
  • Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity. J Antimicrob Chemother 2002;49 Suppl 1:37–41.
  • Fanos V, Cataldi L. Amphotericin B-induced nephrotoxicity: a review. J Chemother 2000;12(6):463–70.
  • Groll AH, Rijnders BJA, Walsh TJ, Adler-Moore J, Lewis RE, Brüggemann RJM. Clinical Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety and Efficacy of Liposomal Amphotericin B. Clin Infect Dis 2019;68(Suppl 4):S260–74.
  • Steimbach LM, Tonin FS, Virtuoso S, et al. Efficacy and safety of amphotericin B lipid-based formulations-A systematic review and meta-analysis. Mycoses 2017;60(3):146–54.
  • Stone NRH, Bicanic T, Salim R, Hope W. Liposomal Amphotericin B (AmBisome(®)): A Review of the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Clinical Experience and Future Directions. Drugs 2016;76(4):485–500.
  • Cavell G. The Problem with Amphotericin. Clin Drug Investig 2020;40(8):687–93.
  • Cho JW et al. Hepatic Septal Fibrosis Induced by Long-term Use of Ketoconazole. Korean J Hepatol 2000;6:24 1- 245
  • Gupta AK, Daigle D, Foley KA. Drug safety assessment of oral formulations of ketoconazole. Expert Opin Drug Saf 2015;14(2):325–34.
  • Gupta AK, Lyons DCA. The Rise and Fall of Oral Ketoconazole. J Cutan Med Surg 2015;19(4):352–7.
  • Kim HJ et al. Systemic Antifungal Drugs for Onychomycosis. Korean J Med Mycol 2016; 21(4): 105-110
  • 황서영. 항진균제. J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, No. 4, 451 ~ 459 (2010)
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